心房颤动抗凝治疗进展.ppt

1、大连医科大学附属第一医院 夏云龙,心房颤动抗凝治疗进展,房颤的流行病学与危害 华法令在房颤抗凝中的地位 房颤抗凝中的几个特殊问题 新抗凝药物新希望？！ 左心耳封堵新的选择 房颤根治：导管消融最佳“抗凝”方案？,心房颤动抗凝治疗进展,房颤的流行病学与危害 华法令在房颤抗凝中的地位 房颤抗凝中的几个特殊问题 新抗凝药物新希望？！ 左心耳封堵新的选择 房颤根治：导管消融最佳“抗凝”方案？,心房颤动抗凝治疗进展,Go AS, et al. JAMA. 2001;285:2370-2375,60岁后每10年增加1倍,房颤的流行病学与危害,中国相关的流行病学调查显示，我国目前有房颤患者约800万人。,中国

2、AF患病率 -年龄/性别分层,年龄，岁,Rate per 100,30-39,40-49,50-59,60-69,Overall,男性 (n=13358),女性 (n=15521),0.3,0.2,0.5,0.6,1.4,1.1,3.6,2.6,7.5,7.4,70-79,80,0.9,0.7,Hu D, et al. 2004 Chin J Intern Med;,P0.05,0.77,0,5,10,Ma C, et al. Chin J cardiol 2002; 30: 165-167,60,6069,7079,80,AF患者卒中发生率：每年5.3%,%,Without risk fac

3、tor,With risk factor,Age Range (years),1.0,1.6,3.1,5.1,4.0,8.8,7.7,7.9,520 consecutive nonvalvular AF patients without taking warfarin were followed 6.754.03 years. Hypertension, diabetes and ischemic stroke history has a positive correlation with incidence of AF related stroke.,心房颤动与脑卒中,患病率高 多发性梗死、

4、面积大 易发生出血性卒中 神经功能缺失症状重 死亡率高,与普通人群相比：栓塞率 非瓣膜病房颤：5倍 瓣膜病房颤：17倍,卒中致残率：有房颤者非房颤者,Lin et al. Stroke. 1996;27:1760-1764.,卒中患者严重致残率,无症状脑栓塞(潜在危害),无脑栓塞症状房颤患者26CT检查有梗死灶 年龄65岁且左房直径5cm者 50% 年龄65岁或左房直径5cm者 24 年龄65岁且左房直径5cm者 11 慢性房颤 34 阵发房颤 22% Arch Intern Med 1990;150:2340,中国房颤患者抗凝和抗血小板治疗现状,Qi W, et al. Chinese J

5、Cardiol, 2003；31：913-916,Hu D, et al. 2004 Chin J Intern Med; in press,Hospitalized patients Population investigation,房颤的流行病学与危害 华法令在房颤抗凝中的地位 房颤抗凝中的几个特殊问题 新抗凝药物新希望？！ 左心耳封堵新的选择？！ 房颤根治导管消融最佳抗凝方案？,心房颤动抗凝治疗进展,华法令抗凝作用 AF荟萃研究,Hart et al. Ann Intern Med 1999;131:492501,ASA VS.华发林预防房颤卒中荟萃分析,16个试验中的9874例患者平均

6、随访1.7年,华法令VS 阿司匹林 卒中减少: 36%,缺血性脑卒中发生率下降2/3 病死率下降1/3 复合终点事件下降1/2 （脑卒中、周围动脉栓塞、死亡）,由此确立了华法令抗凝治疗的重要性,临床试验的荟萃分析结果 （AFASAK、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA）,近期心衰史 CHF 高血压病史 HP 75岁 AGE 糖尿病 DM 脑卒中TIA Stroke,卒中危险分层 CHADS 2 计分,Gage et al. JAMA, 2001, 285: 28642870,1 1 1 1 2,危险因素 记分,CHADS 2 计分,年卒中率(%),CHADS2 1 华法令,AFI

7、: 卒中史、高龄、高血压和 糖尿病 SPAF : 卒中史、高血压、近期心衰、75岁以上女性,+,ACC/AHA/ESC房颤指南(2006) 抗血栓,高危因素 ： 卒中史、TIA、栓塞，二尖瓣狭窄，人工机械瓣 中危因素： 75岁、高血压、心衰、LVEF35%或FS25%、糖尿病 低危因素： 女性、6574岁、冠心病、甲亢,无危险因素： 不用华法林，ASA81325mg 每天 1个中危因素： ASA 81 325mg 每天 或 华法林（INR23） 1个高危或1个中危因素： 华法林（INR23，机械瓣2.5） 妊娠、肥厚心、未控制甲亢： 华法林（INR23）,长期抗凝治疗的获益,华法林仍是目前唯一

8、有充分循证证据的口服抗凝药物,安全有效=监测抗凝强度（INR),房颤的流行病学与危害 华法令在房颤抗凝中的地位 房颤抗凝中的几个特殊问题 新抗凝药物新希望？！ 左心耳封堵新的选择？！ 房颤根治：导管消融最佳“抗凝”方案？,心房颤动抗凝治疗进展,推荐 INR为 2.0-3.0 机械瓣换瓣后 2.5 年龄 75或有血栓栓塞中危因素， 考虑出血风险INR 1.6-2.5亦可 INR 2.0-3.0仍有血栓栓塞，INR 调整为3.0-3.5,抗凝治疗强度与血栓和出血事件,日本房颤卒中二级预防试验,Stroke 2000;31:817-21,严重出血指颅内出血、视网膜出血、需要输血或住院的大出血,ICH

9、 风险亚裔是白人的4.06倍,亚裔应用华法林颅内出血风险增加,Shen. JACC.2007:309,非瓣膜性房颤 持续1个月,5080岁,入选标准,至少有一项危险因素因素 年龄 60岁 轻中度高血压 TIA或缺血性卒中或外周动脉栓塞 NYHA IIIII级 糖尿病,中国人非瓣膜性心房颤动抗凝研究(CATAF),入选988例，平均随访15个月,华法令低强度 抗凝治疗组 （INR 1.62.0),华法令标准强度 抗凝治疗组 （INR 2.12.5 ),阿司匹林组 （200 mg）,随机分组,中国人非瓣膜性心房颤动抗凝研究(CATAF),主要为出血并发症,全因性死亡,血栓栓塞事件,缺血性脑卒中 T

10、IA 外周动脉血栓栓塞,终点事件,不良反应,严重出血：1000ml 或脑出血 轻度出血：出血量较少，无需输血,中国人非瓣膜性心房颤动抗凝研究(CATAF),血栓栓塞事件 华法令标抗组及低抗组血栓栓塞事件的发生率均明显低于阿司匹林组 华法令标抗组与低抗组之间血栓栓塞的发生率无统计学差异。,中国人非瓣膜性心房颤动抗凝研究(CATAF),血栓栓塞事件的Kaplan-Meier生存曲线分析(CATAF),华发林标抗：华发林低抗 P= 0.6908 华发林标抗：阿司匹林 P= 0.0187 华发林低抗：阿司匹林 P= 0.0475,出血事件 华法令标抗组和抵抗组之间严重出血、轻度出血及总出血事件的并发症

11、之间均无差异。 华法令标抗组和低抗组在轻度出血及总出血并发症上均显著高于阿司匹林组。,中国人非瓣膜性心房颤动抗凝研究(CATAF),对于中国非瓣膜性房颤患者，华法令抗凝治疗（INR 1.62.5）是安全，有效的，其预防非瓣膜性房颤患者发生血栓栓塞事件的作用优于阿司匹林。 本研究提示对于中国非瓣膜性房颤患者，未发现低抗凝强度（INR在1.62.0）的华法令治疗与标准抗凝强度（INR在2.12.5）差别，中国人可能通过低抗凝强度治疗达到预防血栓栓塞的目的，而且更容易调整INR在目标范围内，服药顺从性更好。,中国人非瓣膜性心房颤动抗凝研究(CATAF),抗血小板药物华法令- 增加出血并发症率,FFA

12、ACS(French Fluindione, Fibrillation Auriculaire, Aspirin et Contraste Spontane) 有卒中史、65岁的房颤患者157例 华法林（INR2.02.6）安慰剂 VS. 华法林（INR2.02.6）阿司匹林100mg/d 严重出血并发症的发生率 华法林阿司匹林组：13.1% 华法林组：1.2% 研究仅进行了0.84年提前结束,Thrapie 2000;55:681-9,入选 6706例至少有一项卒中危险因素的房颤患者 (=75岁高血压卒中史TIA外周栓塞LVEF45%外周动脉病55-74岁并有需要治疗的DM和CAD) 阿司匹

13、林(75mg-100mg)氯吡格雷 VS. 华法林(INR2-3) 主要终点事件（卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡） 双重抗血小板组：5.6%/年 (事件率增加47%) 华法林组： 3.9%/年 两组大出血发生率相同 2005年9月提前中止,Lancet 2006;367:1903,阿司匹林+氯吡格雷 vs. 华法令 (ACTIVE W),Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartanfor prevention of Vascular Events (ACTIVE) 氯吡格雷联合厄贝沙坦预防房颤患者血管事件的试验平行随机对照评价氯吡

14、格雷加阿司匹林预防房颤患者的血管事件，并析因评价厄贝沙坦,氯吡格雷加ASA与单用ASA相比，可显著减少血管事件，RRR为11%,在卒中方面的获益最大,408(3.3%/年）,296(2.4%/年）,氯吡格雷加ASA显著减少所有卒中达28%（RRR）,ACTIVE A的结论,对于高危发生卒中的AF患者，如果不能服用口服抗凝药（OAC)，就有风险发生卒中： 在ASA的基础上加用氯吡格雷可以显著减少大血管事件，与单用ASA相比RRR为11%（p=0.01） 氯吡格雷加ASA显著减少卒中，RRR为28%，不论严重程度如何，包括致命性卒中（p 0.001） 如预期的那样，氯吡格雷加ASA与单用ASA相比

15、，会显著增加大出血（2%/年比1.3%/年，p0.001）。出血性卒中（0.2%/年比0.2%/年）或致命性出血（0.3%/年比0.2%/年）没有显著增多（p=0.07）,The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360,需要抗凝的房颤+冠心病,稳定性冠心病房颤（需要抗凝）：单用华法林 血管重建术后 “ASA(100mg/d)氯吡格雷(75mg/d)华法林” “氯吡格雷(75mg/d)华法林” （华法林起作用后），“监测” 氯吡格雷(75mg/d)至少 1月（裸支架） 3月（cypher） 6月（紫杉醇） 9月（其它） “华法林” （长期）,出院高龄

16、患者即使是卒中高危患者 华发林应用率5154% 一半患者有禁忌或不愿应用,高龄房颤患者抗凝,J Am Coll Cardiol. 2005;46:1729 1736 Stroke. 2006;37:10751080,严重出血的定义,致死性 需要输注压缩RBC 2个单位 关键部位出血 颅内 intracranial 腹膜后 retroperitoneal 椎管内 intraspinal 眼内 intraocular 心包内 pericardial 关节囊内atraumatic intra-articular hemorrhage,Hylek EM, Circulation. 2007;115:2

17、689,13.1%,4.7%,Hylek EM, Circulation. 2007;115:2689,高龄患者应用华发林第1年严重出血率高,7.2%,CHADS 2 计分的两面性,Gage et al. JAMA 2001;285: 286470,Hylek EM. Circ 2007;115:268996.,不抗凝-1年卒中率（）,抗凝-1年大出血率（）,CHADS 2 计分,华发林出血率随年龄增加而增加,Am J Med 1989;87:144 52.,目的：确定门诊应用华发林严重出血率及危险因素 方法：565例门诊用华发林患者 结果： 严重出血 12%（65/562） 致死性 2%（1

18、0/562） 累计严重出血率：3%（1月）, 11%（12月）, 22%（48月） 月出血率逐渐降低：3%每月（应用第1月）， 0.3%每月（1年后） 独立危险因素：65岁、卒中史、胃肠道出血史、严重合并症（近期MI、肾衰、严重贫血）、房颤 48月累计严重出血率：2%（低危）、17%（中危）、 63%（高危）,房颤（48）复律的抗凝治疗,传统抗凝 至少需要前三后四，且INR 2.0-3.0 电复律前后 未抗凝者栓塞发生率为5.3；抗凝组降低至0.8 TEE 指导下复律 无血栓 复律开始前，静脉普通肝素 (APTT 1.5-2.0倍)，用至华 法林达标(INR 2.0-3.0) 停止肝素; 复律

19、后继续应用华法林至少4周 有血栓：抗凝周后TEE血栓溶解 TEE VS 前后抗凝卒中率0.81% VS. 0.50%,Klein AL, et al. Use of TEE to guide cardioversion in patients with atrial fibrillation. NEngl J Med 2001;344:141120.,房颤复律相关的抗凝,复律前应用华法林 有效抗凝,栓塞率,Gallagher.JACC.2002;926,复律时INR,房颤的流行病学与危害 华法令在房颤抗凝中的地位 房颤抗凝中的几个特殊问题 新抗凝药物新希望？！ 左心耳封堵新的选择？！ 房颤根治

20、：导管消融最佳“抗凝”方案？,心房颤动抗凝治疗进展,VKA华法林治疗的局限性,对出血的顾虑,常规的抗凝监测,起效慢/作用抵消,华法林耐药性,VKA治疗有众多难以客服的局限性，极大限制了其临床应用,大量药物之间相互作用,大量食物药物 相互作用,频繁剂量调整,狭窄的治疗窗 (INR range 2-3),抗凝治疗效果应不劣于华法林 出血并发症至少不多于华法林 具有良好的安全性 服用方法简单 不需频繁监测,“理论上”理想新抗凝药的特征,新型抗凝药物,TFPI (tifacogin),FondaparinuxIdraparinux,RivaroxabanLY517717YM150 DU-176b,Xi

21、melagatranDabigatran,ORAL,PARENTERAL,DX-9065a,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,AT,APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123),Adapted from Weitz 371: 31521,stop after randomisation of 4576 patients, mean follow-up period of 107,新型抗凝药物-利伐沙班,拭目以待研究结果,Connolly SJ., et al. NEJM published o

22、nline on Aug 30th 2009.,两年内随机入组18,113名患者 最少随访一年, 最长随访三年，平均随访两年 初级观察终点: 卒中 + 全身性栓塞,RE-LY 目前最大的房颤转归试验,R,RE-LY结果：卒中或体循环栓塞,0.50,0.75,1.00,1.25,1.50,达比加群 110 mg与华法林比较,达比加群 150mg 与华法林比较,非劣效比较,p-value,0.001,0.001,优效比较,p-value,0.34,0.001,界值 = 1.46,HR (95% CI),华法林好,达比加群好,主要有效性终点：卒中或全身栓塞性疾病发生,0.01,0.02,0.03,0

23、.05,0.04,累计风险率,RR 0.91 (95% CI: 0.741.11) p0.001 (NI) p=0.34 (Sup),RR 0.66 (95% CI: 0.530.82) p0.001 (NI) p0.001 (Sup),Years,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0.0,华法林 达比加群酯 110 mg 达比加群酯150 mg,RR, 相对风险; CI, 置信区间; NI, 非劣效; Sup, 优效,RRR 34%,RR 0.91 (95% CI: 0.860.97) p=0.002 (sup),所有出血事件（）,RR 0.78 (95% CI: 0.740.83) p0.001 (sup),1740 / 6,015,2142 / 6,022,1977 / 6,076,RRR 22%,RRR 9%,% 每年,RR 0.81 (95% CI: 0.660.99) p=0.037 (sup),危及生命大出血事件（）,RR 0.68 (95% CI: 0.550.83) p0.001 (sup),145 / 6,015,212 / 6,022,175 / 6,076,RRR 32%,RRR 19%,% 每年,RELY研究主要结论,达比加