吗替麦考酚酯产品培训.ppt

1、免疫治疗的领航员,吗替麦考酚酯分散片,背景,罗氏公司生产的吗替麦考酚酯于1998年10月在美国批准上市，商品名为Cellcept，主要用于肾脏，心脏移植后的器官排斥的预防。 我国目前已经进口了原料，片剂，胶囊及冻干粉针,中文商品名：骁悉。 全球每年大约有7万人接受器官移植，其中约70为肾移植。目前，移植领域的挑战仍然为如何提高移植器官的长期生存率。罗氏公司生产的器官移植免疫抑制产品骁悉，自从1994年在全球开始三期临床至今已有十四年，十多年的临床验证已经使骁悉的疗效和安全性得到了充分的肯定，并为全球超过30万移植患者的新生和健康提供了坚实的基础和保障。目前骁悉已成为免疫抑制治疗领域的经典药物。

2、,骁悉在替代传统手段治疗肾移植患者时能显著提高其肾功能。移植患者从而有机会使移植物获得更长时间的存活，减少再次移植的风险。与骁悉相关的治疗方案能降低肾移植患者移植物发生排斥反应的风险，并能提高长期疗效。改善患者长期存活。,市场规模,目前我国免疫调节剂市场购药总金额约为55亿元，其中免疫抑制剂市场约达35亿元，占免疫调节剂市场的65。目前我国有上百家厂家生产免疫抑制剂，但持有环孢素A的诺华、持有他克莫司的日本藤泽和持有麦考酚酸酯的罗氏3家公司所占份额比其余所有生产厂家总和还多，反映出市场高度集中。 由于器官移植手术后患者绝大多数必需终身服用免疫抑制剂进行抗排斥反应治疗，而每年又不断有新的器官移植

3、患者加入进来，且随着移植物和人存活率不断上升，因此，需进行免疫抑制治疗人群有加速上升的趋势。,目前，我国免疫抑制剂临床使用药物品种较少，进入统计的仅十余种。环孢素A、麦考酚酸酯和他克莫司是临床中主要应用品种，这3个药物均进入医院购药金额排名榜前50强。免疫抑制剂小类购入总金额的年平均增长率为17.59%,免疫抑制剂的分类,细胞因子抑制剂：目前此类型的免疫抑制剂正在临床应用的有3种环孢素A、FK506（他克莫司）和雷帕霉素（西罗莫司)。 DNA合成抑制剂：该类药物主要有硫唑嘌呤（Aza）、麦考酚酸酯(骁悉)和咪唑拉宾。 皮质类固醇：目前最常用的皮质类固醇药物有强的松、甲基强的松龙。 抗淋巴细胞抗

4、体：可以分为多克隆抗体和单克隆抗体。目前临床应用较多的克隆抗体有抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、抗淋巴细胞球蛋白（ALG），单克隆抗体有OKT3和CD25抗体（赛尼哌、舒莱）。 其他免疫抑制剂：如环磷酰胺、百令胶囊和雷公藤多甙等。,有统计数字表明，2003年全球器官移植总数达到936万例，而我国有100150万人需要通过器官移植治病，其中每年约有1.3万例器官移植手术。而大部分器官移植病人（除角膜移植之外）都需要终生服用环孢菌素等免疫抑制剂。据了解，器官移植病人出院后第一年的药物费用高达20万元，以后逐年递减，但最低一年也维持在5万元左右。由此可见，免疫抑制剂市场需求是一个总量持续扩大的市场，与心

5、血管用药等市场相比，竞争环境要好得多。,目前我国器官移植工作已跃居亚洲首位，全国有100多家医院和200多位专家能进行25种同种异体器官移植，其中肾移植处于首位。,需要服用免疫抑制剂的器官移植中以肾移植最为普遍，肾移植手术的成功率已经在90%以上，相关用药也已经为医保所覆盖。MENET测算，国内免疫抑制剂市场容量约为50亿元，市场份额增速较快，近几年增速约为10%左右。,肾移植：我国开展较早且稳步发展。自1989年以来，每年施行1000例以上，至1994年底累计13594例次。开展肾移植医院由1991年77个增至1993年的95个。至1993年底，1年生存率从1984年的86.7%提高到93.

6、7%，长期存活率也逐年上升。目前5年以上存活者超过1000例，10年以上超过200例，最长存活18年。,麦考酚酸酯在1997年由罗氏公司引进我国，商品名为“骁悉”，在我国批准的适应症是与环孢素A和皮质激素合用预防同种肾移植病人的排斥反应及治疗难治性排斥反应。国内麦考酚酸酯的市场销售被罗氏公司所控制；浙江杭州中美华东制药有限公司有产品上市，将有望挑战外资的份额；上海新先锋药业有限公司原料药与制剂（注射剂），上海新亚药业闵行有限公司的制剂（分散片）均已获SFDA的受理批件。,器官移植的现状,、同种异体心、肝、肾移植存活率大幅度提高； 、出现了大批长期存活受者群体； 、移植病例数成倍增长； 、新的器

7、官移植和移植技术不断涌现； 、一度趋于低潮的移植又呈上升趋势； 、腹部多器官一期移植获得长期存活； 、供器官保存液的研究取得了突破性的进展； 、新型免疫抑制方案为受者提供了良好的存活率和生存质量； 、出现了大批临床和研究相结合的移植中心； 、我国的器官移植获得了长足的进步。,至今人体几乎全部的器官、细胞和组织均能移植，移植已成为现代医学中极为重要的常规治疗方法。肾、肝、心、肺、骨髓等器官移植已成为公认的有效治疗手段，近十年来多器官联合移植也进入临床，取得较好的疗效。我国自1962年吴阶平教授开展首例临床肾移植以来，器官移植已有了长足的进步。,移植的分类,按遗传学分类(by genetics)：

8、 (1)同质移植 （Syngeneic transplantation)：供、受体的基因型及表现型完全相同，移植后无排斥反应(Rejection)。 (2)同种异体移植： (Allograft or Allogeneic transplantation)：供、受体属于同一种族但基因型不同；由于组织相容性抗原不同，移植后会出现各种排斥反应；临床应用最为广泛，如人与人之间。,(3)异种移植(Xeno-transplantation)： 不同种族之间的移植，移植后出现强烈的超急性排斥反应，尚属实验阶段。目前主要研究方向有三，其一是去除IgM诱导的超急性排斥反应，其二是利用基因工程改变动物供肾的非人类

9、HLA，其三是诱导免疫耐受。,常用免疫抑制剂,1、皮质类固醇激素(CorticoSteroids)： 药理作用为强烈的抗炎作用，稳定细胞膜，减少渗出，抑制T细胞增殖和分化，抑制RNA转录和DNA、蛋白质合成，从而抑制抗体合成。 始终是预防和治疗急性排斥的一线用药。 主要的副作用为感染、糖尿病、高血压、白内障和无菌性骨坏死等，长期服用出现柯兴氏征。,硫唑嘌呤(Azathioprine，Aza)：6硫基嘌呤咪唑衍生物，能抑制活性细胞、尤其是T淋巴细胞增殖，经肝代谢，肾脏排出。主要副作用为骨髓抑制及肝脏毒性。 霉酚酸酯(Mycophenolated mofetil, MMF)：为半合成霉酚酸衍生物，

10、能阻断经典途径的次黄嘌呤合成，从而阻断了活性淋巴细胞DNA合成，主要副作用为腹泻、骨髓抑制等。由于其较小的肝毒性和较强的免疫抑制作用，目前临床上已替代Aza。,环孢素A(Cyclosproine A，CsA)： 1976年由瑞士山德士药厂(现名诺华制药)研发，商品名山地明（Sandimmun），新的微乳剂型为新山地明(Sandimmun Neoral)；自1978年临床应用以来，极大的提高了移植成功率和远期存活，成为当代移植历史上的划时代药物。CsA也是器官移植基础治疗中最重要的药物之一,他克莫司 由日本藤泽公司从Tsukubaensis链霉菌中提取的大环内酯类物（商品名普乐可复，Progra

11、ft），1989年进入临床肝移植应用，现已广泛应用于各种器官移植。也是基础治疗中最重要的药物之一，亦可用于挽救治疗。,免疫抑制治疗的常用方案,三联治疗： CsA+Pred+MMF/ Aza FK506 +Pred +MMF/ Aza 开始CsA/FK506剂量较大，以后逐渐减量。 二联治疗： CsA+Pred FK506 +Pred， 二联用药一般在特殊情况下使用，如肝功能损害、慢性感染、肿瘤发生等。,活性成分：吗替麦考酚酯（MMF） 作用机理：新型免疫抑制剂。 MMF,MPA,阻止T和B 淋巴细胞的增殖,抑制淋巴细 胞分化所需 的嘌呤通路,药代动力学：,剂型：,分散片,分散状态佳,崩解时间短

12、,药物溶出迅速,吸收快,生物利用度高,不良反应少,服用方便,吗替麦考酚酯的国内外临床研究,20世纪90年代后期 自身免疫性疾病,系统性红斑狼疮,肾脏疾病,银屑病,肌无力,自身免疫性溶血性贫血,类风湿性关节炎,诱导期治疗： 国外有3个多中心、大样本、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验结果，均显示MMF23g/d比安慰剂或硫唑嘌呤显著减少经活检证实的急性排异的发生。,维持期治疗： 对于接受肾脏和心脏移植术后的患者，MMF特别适用于长期维持免疫抑制治疗。有关的研究显示，MMF长期治疗的肾移植病人较硫唑嘌呤有更好的长期存活率。,联合治疗： 用MMF代替硫唑嘌呤的新三联治疗可明显移植肾存活率，减少

13、CyA和激素的用量。,联合治疗： MMF与雷帕霉素（Rap）、他克莫司（TAC）等免疫抑制剂也有良好的协同作用。,吗替麦考酚酯的安全性评估,MMF与硫唑嘌呤和环孢素相比，不良反应较轻微，最大优点是无明显的肝肾、神经毒性及骨髓抑制毒性。,血液系统损害：贫血、白细胞减少；消化道症状：恶心、呕吐、腹胀等；感染性并发症：尿路感染、巨细胞病毒感染和疱疹病毒感染,常见毒副作用,通过药物的监测能早期发现、及时调整药物的剂量包括减量或者停药，给予相应有效地对症治疗，症状会逐步减轻或消失,含MMF的三联用药更 有利于移植肾功能的恢复 和降低肝肾毒性发生率,比较肾移植患者126例肾移植术后MMF与 硫唑嘌呤抗排斥

14、作用取得类似的临床疗效,MMF组患者血肌酐值显著低于硫唑嘌呤组，MMF组的CsA用量及其血药浓度也显著低于硫唑嘌呤组；MMF抗急慢性排斥反应效果优于硫唑嘌呤,两组患者消化道反应、白细胞减少、感染等并发症的发生率相近，硫唑嘌呤组药物性肝损害发生率高于MMF组,适应症,预防同种器官移植病人的排斥反应，及治疗难治性排斥反应，吗替麦考酚酯分散片可以与环孢素和肾上腺皮质激素联合应用。 推荐使用：原发性肾病综合症、难治性肾病综合 症、系统性红斑狼疮、风湿性疾病、 igA肾病等。,目标市场,全国117家可开展器官移植的医院科室。 泌尿外科科，肾脏移植的患者。 消化科，肝脏移植的患者。,规格：250mg*40

15、片/盒 100盒/件,使用方法： 肾移植病人服用推荐剂量为1克一天两次(一天2克)，口服2克/天比口服3克/天安全性更高 治疗难治性排斥的首次和维持剂量推荐为1.5克一天两次(3克/天) 诱导期治疗一般为6个月。但应视病人缓解情况决定诱导治疗期长短。维持治疗期一般不少于2年或更长时间。 诱导期起始剂量见上；维持剂量一般在0.75-1.0g/天之间。,注意事项： 1、用药开始时每2周监测血常规、肝功能。用药过程中如无副作用出现，应每月定期检查血常规、肝功能。出现异常时应至少每周检查一次，直至恢复正常后改为每月一次。半年内无副作用可每3个月检查一次。 2、MMF通常与激素合用，在合用时，激素剂量有

16、可能较单用时稍小或减量稍快。,注意事项： 3、MMF不宜与硫唑嘌呤同时合用。但MMF停药后继用硫唑嘌呤是可行的（序贯疗法）。 4、在肾功能损害时，MMF剂量应减少。,产品特点,免疫调节剂-快速、经济、高效。 抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。 对淋巴细胞具有高度选择作用。 有效地减轻炎症反应。 治疗器官移植病人难治性排斥反应。 可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。,高效、低毒、耐受性好的免疫抑制剂 提高患者和移植物生存率，延长患者生命，提高生存质量,总 结,目前上市情况,吗替麦考酚酯分散片 国药准字H20052083 杭州中美华东制药有限公司 吗替麦考酚酯分散片 国药准字H20052165 浙江

17、尖峰药业有限公司 吗替麦考酚酯分散片 国药准字H20070263 南京美瑞制药有限公司 吗替麦考酚酯分散片 国药准字H20070280 湖南华纳大药厂有限公司（250mg/片） 吗替麦考酚酯分散片 国药准字H20080276 江苏联环药业股份有限公司 吗替麦考酚酯分散片 国药准字H20080280 石家庄市华新制药厂 吗替麦考酚酯分散片 国药准字H20080281 石家庄市华新制药厂 吗替麦考酚酯分散片 国药准字H20080318 江苏信孚药业有限公司 吗替麦考酚酯分散片 国药准字H20080374 山东新时代药业有限公司 吗替麦考酚酯分散片 国药准字H20080380 华北制药集团新药研究开

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