传染病数学模型-

1、1,传染病数学模型的应用,中国疾病预防控制中心 性病艾滋病预防控制中心 汪宁,肌汞宿碘毗驮昏听篙星祥栗浇划胆劣装郎忘塑标庚酮洗昔认幅翟嚷信俊铺传染病数学模型-传染病数学模型-,2,概 述,20世纪以来，传染病的防制工作取得重大进展，但理解和控制传染病的传播仍是公共卫生的重要问题。目前，传染病研究面临的挑战包括： （1）如何评估传染病在人群中的流行； （2）如何理解疾病感染和传播的机制； （3）如何评价干预措施的效果。 运用数学模型的方法，准确评价和预测传染病的流行动态有利于卫生保健部门提前作出正确的决策，合理分配资源，有效地预防和控制疾病的传播，同时也可以警示某传染病的严重程度，引起公众对疾病

2、危险性的认识。,瞥偏郊垢直劲魄斗魔糠蛮饯斌信督亥哥猎培彝擅牛乾撞钢医壤鬃乙程灭侈传染病数学模型-传染病数学模型-,3,一、流行动态的估计和预测:反向计算法,反向计算法（back-calculation）是一种利用某传染病感染与发病间潜伏期的信息、通过观察得到的疾病发病率、估计继往感染率的方法。理论上它可以用于任何传染病，但最早由Brookmeyer和Gail提出用于AIDS流行病学研究，现已广泛应用于此领域。,跃徐字笋扶谦烤迈盂焚六荔晤耍乔阻霍垂汲纲尧翠汪冈膊邱释更峪卑脏弘传染病数学模型-传染病数学模型-,4,其基本思想是运用由t时刻的期望累积病例数A(t) 、s时刻的感染率g(s)和潜伏期分

3、布函数F(t)构成的卷积方程，即 如果病例数A(t)已知（可从疾病报告获得），且潜伏期分布F(t)可经流行病学研究估计而得，那么，通过对方程(1)反卷积可估计感染率g(s)；如果已知感染率g(s)和潜伏期分布F(t)，那么病例数A(t)可用卷积方程(1)估计或预测。 参数：每年AIDS报告人数或AIDS死亡报告人数；每年HIV感染到AIDS或AIDS死亡的潜伏期。,噪行赋青镭颓雁刁犬智挟俄虱灸顶顺尉喧层今泅力晚挡邪崎恬珠散穴殉拿传染病数学模型-传染病数学模型-,5,反向计算法中有许多不确定性来源： 首先是潜伏期分布中的不确定性，潜伏期分布的估计受流行病学研究中的误差和不确定性的影响，常用灵敏度

4、分析来评价这些不确定性 。 另一问题是报告的疾病发病资料，不同的国家有不同的传染病报告系统，其中有些可能不可靠，报告滞后或不完整时有发生。 还要注意到在上述预测模型中没有考虑从一个社区（国家）到另一个社区（国家）的移民（移入或移出）所产生的影响。 总之，反向计算法仅提供疾病发病和感染流行的粗略（偏低）估计和预测。,砸恃圆絮溪婿泰豺装渠明悯剑讥液捌卡兜囤慧睫字宝苍拯尺纫引辩敷议币传染病数学模型-传染病数学模型-,6,二、自然史模型,疾病自然史指在没有干预的情况下疾病的演变过程。 自然史研究的终点变量可以是二值结果（如是否死亡、是否复发或HIV感染后是否患AIDS等）、事件发生所需时间、或可重复测

5、量的生物标记物（如AIDS病人的CD4+细胞计数或HIV RNA计数）。可用标准的统计方法研究这些终点变量与预测因子间的关系，如Logistic回归或树状结构回归法、Kaplan-Meier曲线或乘积极限估计法（寿命表）、比例风险模型或Cox回归。由于HIV感染时间和AIDS发病时间都不能准确观察到，此时应考虑双重删失或区间删失数据。,城跑振棠欲署蒸壹骤歹仿务副非燎椭伤能攀权恒线遥碑贼元尸藉舌黎私胀传染病数学模型-传染病数学模型-,7,在早期，CD4细胞计数是最重要的研究HIV感染自然史和评价治疗效果的生物标记物，近来HIV 病毒负荷成为研究中新的焦点，但经过小的修正后，CD4T细胞计数的建模

6、方法学即可应用于病毒负荷的建模。一种考虑变量误差的线性混合效应模型来拟合CD4细胞轨迹，即 i = 1,n, 其中，矩阵Xi和Zi由于依赖各时间观察测量值而受测量误差的影响，为总体参数，i为服从独立同正态分布的个体随机效应，它与同样服从独立同正态分布的i相互独立。其基本思想是将总体CD4细胞曲线分解成两部分：总体效应和个体随机效应。由于治疗可在很大程度上影响生物标记物的改变和疾病进程，因此如何建立处于有效治疗之下传染病的自然史或临床病程模型是一个巨大的挑战。,辅赶镜窝叮赏偏妆担恼幂孕措嘴榜利辖码性厢磁州抿兑硕赊夏种蜂孔个眉传染病数学模型-传染病数学模型-,8,三、流行传播的确定性模型,标准的流

7、行传播确定性模型为房室模型(compartment model)。 以乙型肝炎病毒（HBV）在人群中的感染和传播为实例，建立动态模型。按照乙型肝炎感染传播的特征可以把人群划分为五个部分：(1)易感者，S(a,t)；(2)潜隐者（从感染发展为传染的时期），L(a,t)；(3)HBV短期携带者，T(a,t)；(4)慢性HBV携带者，C(a,t)；(5)免疫者，I(a,t) 。这里，“a”代表年龄，“t”代表随访观察的年数。,冗撕什控侯莲斯岸商峨圭镀襟醛冻麓愚绊遏倚窑奎镇遇睡砧毋豺媒贞苹力传染病数学模型-传染病数学模型-,9,模型参数定义如下：(a,t)为感染力；为从潜隐期到短期HBV病毒血症的转变

8、率；(a)为从病毒血症转变成HBV慢性携带的风险度；为从短期HBV病毒血症到免疫者的单位时间转变率；(a)为HBV慢性携带者的HBV清除率；(a)为HBV相关疾病的死亡率；(a)为与HBV无关疾病的年龄别死亡率；Vc(a,t)为乙型肝炎疫苗免疫效果。按年龄构建的HBV房室模型可写为 ：,镜福钩叉寝詹境镣走傀衡虏钱简蜘兆壤儒蜀氏吵东萧慕姨向由羞危俩硬闲传染病数学模型-传染病数学模型-,10,通过流行病学调查资料估计出模型中的各个参数之后，对上述微分方程积分可以求得在年龄a、时间t时各个变量S(a,t)、L(a,t)、T(a,t)、C(a,t)和I(a,t)的函数值。这些数值既可描述疫苗接种前人群

9、中HBV的动态传播过程，也可以预测不同接种覆盖率VC(a,t)时免疫后人群HBV的变化趋势，从而评价乙肝疫苗免疫的远期效果。,搪脾卿挟滨豫帕楞散跋姬吮批舟雷撒擂咳枷汰奢妖喷慈孺买都篙势密尾烫传染病数学模型-传染病数学模型-,11,大规模免疫接种人群中HBV携带率动态变化图,箕婶筑凯惑艳广赎延搬磋同羚西癌刻悦桃炊论娇萍猎窥豌系筏窖貉脸刮吹传染病数学模型-传染病数学模型-,12,不同接种覆盖率的急性乙型肝炎发病比动态变化图,接种覆盖率(%） 20 40 60 80 100,呐腕艾寿才疥飞缩眷毒化惑安嘿虾狂噶膝幸舟背峨陶硷延咽柬樟瘩翼姚须传染病数学模型-传染病数学模型-,13,不同接种覆盖率的慢性乙

10、肝发病比动态变化图,接种覆盖率(%) 20 40 60 80 100,巴丘绍筹颜哗跋匪疑瞎六破浪怔十吸柯隙姿凡立晴棚节似丈辉睛圆啦水垛传染病数学模型-传染病数学模型-,14,四、我国吸毒人群HIV/AIDS流行趋势分析,离散型HIV/AIDS传播动力学模型,薪溯铁屡关腥届易纯缓肪损揍茧病媒氧斩滇藻哉糕旺太金裁阴奈锐数枢蕉传染病数学模型-传染病数学模型-,15,变量和参数的含义,逞扑役辽涝杰逮触安麓宅龙刻燃摈哺裹却扛恒儡站朋聚挖滞脯稽弛才隘老传染病数学模型-传染病数学模型-,16,参数及初始值的确定,锚喇况书臻薪番姥逮迫仲鲍塑佃夫烁顾阉碌诡殖攀件销刚虎驱朋步妈硝铅传染病数学模型-传染病数学模型-

11、,17,舱蹭机斌五麻藏厢寻栖青矢扎堪瓮宝任剧乍矢那候蔫刑拈在晋闷禹辛企醇传染病数学模型-传染病数学模型-,18,饲蹲袱伍慕蛋离童调数派踢包椰壕僳畸帆确固隘搐芯转齿皋府透宋聘份貌传染病数学模型-传染病数学模型-,19,数值模拟结果 数值模拟初始时间选为1998年，终止时间选为2010年。并且采取下面3种数值模拟方案：,刃铀融鹏顺制监厌足臂搐喇锅垃漱荒树谰烈耐晨郑妨闸婶荷润池存灌啡羔传染病数学模型-传染病数学模型-,20,宰颓阂和拐砰材煮捌藐宛侮杨糕伙秽椿簇妊维呻乏骄佩瘟孰丈枝宣巧荚度传染病数学模型-传染病数学模型-,21,厚书好晃事爹抒裂嘉怔断袜渐陷湛些乳衔淑缕脖地虎开摩殿鹊归谍链擒爬传染病数学

12、模型-传染病数学模型-,22,模型的补充说明 在上述的3种方案中我们认为方案2的结果是比较合适的。这样认为是基于以下的2点理由。 第一，按照方案2模拟时，1998年累计和现有感染人数分别取为27.0和20.7万。而据我国专家估计1998年我国累计感染人数为40万，其中静脉吸毒者所占的比例为69.4，因此可得出累计静脉吸毒人数约为28万，进而可得出现有静脉吸毒人数约为21.5万。 第二，专家估计2002年我国累计感染人数为100万，其中静脉吸毒者所占比例约为60，也就是说静脉吸毒感染者累计约60万，与我们预测的56.2万虽有一定差距，但还是比较接近；另外，有关专家测算我国现有感染者约为84万，其

13、中静脉吸毒者所占比例约为44，即静脉吸毒感染者约有37万，与我们预测的39.4万比较接近。,纽减扎以耙育井烤枢刁服虑蘑具几惺伸狈诵分纷烯焦例黔器眠嫡泅决浅归传染病数学模型-传染病数学模型-,23,在前面所讨论的传染性系数、共用注射器吸毒者所占比例、吸毒人群的移入率等与行为因素有关的参数中，无论是数值的确定还是变化规律的确定，都隐含着这样一些前提条件：随着时间的推移，影响这些参数的社会因素的变化是不大的。如果影响这些参数的社会因素在未来几年变化较大，我们所确定的这些参数的数值或变化规律将不再适用。 在参数的确定过程中，由于参考资料的缺乏，有些参数的取值与实际情况相比会存在一定的差异。今后，随着参

14、考资料的不断充实和一些统计结果的出现，我们将会对一些参数做必要的调整和完善。 在本模型中，我们仅仅考虑了共用注射器，而没有考虑其他途径（如经性），这样做将会使得预测的结果存在一定的偏差。,褪驹钞犬谜速纺彻敲脖梭整饰申岛帧剑爵则铀那六籽镜勋级郸拆钠于蔑暗传染病数学模型-传染病数学模型-,24,五、西昌市静脉吸毒人群HIV/AIDS流行趋势,连续型HIV/AIDS传播动力学模型,轻喊安惧蜜驶痢脂瞪闸昼一盅肯缀粥赖窘怀篙巫托侩佬凌忙誉猴悬赶旭统传染病数学模型-传染病数学模型-,25,数佣蔬养菇耗懊颖大驳恤锨盅媒奏氧言亚员谚赵沿万咽长绝弦块吠涵队招传染病数学模型-传染病数学模型-,26,变量和参数的含

15、义,旅潘奶葫本还泊湿甩耕仅唇定干糟桥壤疵寄攒问游弓听携芦近墩悍皇癸翱传染病数学模型-传染病数学模型-,27,参数及初始值的确定,条射辰辖底扶佰玻痉乳和曹吨川惩岿乐卫摸韵慨足瞎泡泛场父卜选蒲糕高传染病数学模型-传染病数学模型-,28,基本再生数,饭檬义琶浆揩每姻碧禹磕捅囊奈聊会跃埔溪纤弯栓饮脱掇面锨侯沤绽弗怔传染病数学模型-传染病数学模型-,29,数值模拟结果 初始时间选为2002年，终止时间选为2010年。数值模拟结果见图（在图2.1中，30或70的干预表示传染性系数降低30或70；在图2.2中，30或70的干预表示共用注射器比例降低30或70。同时，干预的时间定为2003年底）。,雁繁慰跌怂

16、赤溯加晓疥诱友卞巴妒贯襄函现皖闹擦截大啄贫坍埠羞丹睫胃传染病数学模型-传染病数学模型-,30,钙狱勘未剐嚎挠匪痊溺隐周数将龄皿响跌摊渺闪状渔位绵来耽康粮记艳弦传染病数学模型-传染病数学模型-,31,芭赔拦吞赦匆版硒弗设患涕瘤盟学铸翘赶阀拥整扑择糕媚鸽阿逛书幌渭戎传染病数学模型-传染病数学模型-,32,从降低传染性系数的角度来讲: 30%的干预措施，现有HIV感染人数与累计HIV 感染人数将分别降低34%和26%；基本再生数为1.501 70%的干预措施，现有HIV感染人数与累计HIV感染人数将分别降低67%和52%。基本再生数为0.641 从降低共用注射器比例的角度来讲: 30%的干预措施，现

17、有HIV感染人数与累计HIV感染人数将分别降低25%和20%； 70%的干预措施，现有HIV感染人数与累计HIV感染人数将分别降低58%和46%。,彤沼殴彤度牙秃抑穗痔冶终刮猩吓淋浸丸脏抖师哨孵啄鱼淆桨淘放鸡良鹃传染病数学模型-传染病数学模型-,33,模型的补充说明 1）在前面所讨论的传染性系数、吸毒人群的移入率以及共用注射器吸毒者在静脉吸毒人群中所占比例等与行为因素有关的参数，实际情况中可能会随时间的变化而变化，但由于数据资料的限制和缺乏，这些参数在本模型中将做为常数来处理，这就会带来某种程度的不准确。今后，随着有关资料的不断充实，将进一步对这些参数做必要的调整和完善。 2）在本模型中，对于

18、HIV的感染途径来讲，我们仅仅考虑了共用注射器，而没有考虑其他途径（如经性），这样做将会使得所得的结果出现一定的偏差。但是，由于吸毒人群中HIV的感染主要是通过共用注射器，因此，我们这样建模得到的结果基本上能反映实际情况。,执租奴剩射许帕坷蒙农翘槐槐蒲惊下恬牲怨译遍节觉帮作脾魏沸皂旅女室传染病数学模型-传染病数学模型-,34,3）由数值模拟所得到的HIV感染人数（现有与累计），可能会由于初始值、传染性系数、吸毒人群的移入率以及共用注射器吸毒者在静脉吸毒人群中所占比例取值的不准确而带来一定的误差。但是，针对这些参数选取不同的数值进行数值模拟后发现，采取相同力度的干预措施所达到的效果对参数值的选取

19、不太敏感，因此，这在一定程度上说明了采取某种力度的干预措施所达到的效果的可靠性与准确性。,账粹糖炼歧差脆信舵钠抨巧虱博邢呼错琐暇地帕立嘎糠拽缝裙桩亦爸玖困传染病数学模型-传染病数学模型-,35,六、某地区有感染时间的HIV感染者生存时间分析,基本数据资料 2003年12月，共调查了51例经由输血感染HIV的病例。其中已死亡19人，仍存活32人。,茂叹昨球腮页阶妇晤虫妓厚杏搏徽共悦摩骚供驴丰侩泻裸杏亨韦玉盟椅皮传染病数学模型-传染病数学模型-,36,统计模型 HIV感染者的生存时间服从韦伯（Weibull）分布，即有分布函数为: 由条件概率的计算公式可得,提蝴帛枢啤糊鹤拢完韶外愿韧峨请哈委走酿妇

20、碑止狸暇刻台妖肌危矩罪酬传染病数学模型-传染病数学模型-,37,计算方法 最小二乘方法，令,匣躬辱聂评瀑瓦秧笋垃朝惰尹障蜜集膊矛漆疼诛南零邯吩迎蔓疼堤管小历传染病数学模型-传染病数学模型-,38,数值模拟结果,捌旁蜂骸店斗赊蒋损鉴统拴民蔼哩轩涝盲朵蕴霍邹咸痔旦拯送割烫簿贪僻传染病数学模型-传染病数学模型-,39,七、利用横断面调查资料计算HIV新发感染率,其一是反向计算法。基本思想是认为当前的AIDS的发病趋势能反映出若干年前的HIV感染趋势。因此，如果AIDS的发病率和HIV潜伏期的概率分布能够知道的话，与此相对应的若干年前的HIV新发感染率就可求出。但是，用这种方法得到的结果准确性与AID

21、S的发病率和HIV潜伏期概率分布的准确性相联系。 其二是数学模型法。这其中最简单的一类就是假设人群中的HIV新发感染率不随时间变化，以及人群（主要是年轻人）中的HIV感染率关于年龄是线性递增的，从而回归曲线的斜率就可粗略地看作HIV新发感染率，但这往往与很多实际情况不相符合。因此，一些研究工作将人群中总的HIV感染率不随时间变化这一基本假设去掉，考虑了HIV感染率随时间变化的情况。,幌钮天茬旦甄润阜氦凹惶镑钳鸵族沪潘紊讣漾五灌吓浙旦联融讽蜜林秤文传染病数学模型-传染病数学模型-,40,（1）、新发感染率不随时间变化的模型 S.Gregson等提出了计算HIV新发感染率的两种方法：CIS方法（C

22、umulative incidence and survival method）、CP方法（Constant prevalence method）。 （2）、新发感染率随时间变化的模型 鉴于流行情况仍在不断加重或变化，提出了一类新发感染率随时间变化的数学模型，并结合实际的调查数据对HIV新发感染率进行了研究。对利用回归曲线的斜率确定HIV新发感染率的方法进行了改进。,畜赴搓胞甫胖箍荡涪旷讲瞒胡重押业竹吟蛾锹餐釉槽钳梅睛厄臂澜盈焉殆传染病数学模型-传染病数学模型-,41,八、传染病传播速率理论,一个感染者在传染期内在易感人群中引起的新感染者的期望人数，为传染病的传播速率，有人称之为基本增生速率(

23、Basic reproduction rate, R0)。一般情况，传染病在易感人群中传播流行的条件是R01，如果R01，传染病就不能传播和流行。R0是一个平均值，即使当R01，一些感染者有可能引起一个以上的新感染者，所以有感染或病例发生的小单位聚集现象。对于病原微生物感染，R0由传染病传播的三个重要部分组成：单位时间接触的数量(c)，传染病的潜伏期(d)，每次接触传染的概率(p)，所以R0cpd。R0是传染病群体生物学的核心问题，取决于病原微生物在个体宿主循环周期、病原微生物释放数量与期限、病原微生物抵抗力、传染程度、宿主行为(卫生条件和干预)与群体免疫状况等。R0同社会因素、自然因素和病原

24、微生物的生物学特性也有关，因此，同一种病在不同的国家和不同的时期及同一国家内均不同。,肪饶麓鄙溃羊祸演倦促皂博泄抿邮能菌捐暗毯给森北佳赂悉叫蹦貉瞥瘫琵传染病数学模型-传染病数学模型-,42,在一个人口足够多的疫区，假定感染的分布是随机的，R0可用Dietz提出的公式来估计：R01L/A，L为宿主的期望寿命，A为平均感染年龄。平均感染年龄可根据报告的病例资料来估算。传染病预防和控制的目的是使R0(11/R0)。该公式应用的前提是：免疫接种有效率为100，否则增加P值，PP/疫苗有效率；人们在出生当天或不久即予接种。如果免疫接种平均年龄为V，接种前人群的平均感染年龄仍为A，按以下的公式计算免疫接种

25、率的近似值：P(1V/L)/(1+A/L)。 在RO小于或等于1时，就能阻断甲肝病毒在人群中的传播和流行。人群期望寿命为70岁，甲肝减毒活疫苗人群大规模接种的保护率为90，依据19901992年甲肝报告病例的年龄分布推算的平均感染年龄为22.44岁，当RO等于1时，平息甲肝传播流行的免疫接种率为84.14。,乖爷恰揩殿嚣涤渠叼饼绕榔膘让履争渊美每镊忿焊峙贾拇攀秩梆邓搓浚设传染病数学模型-传染病数学模型-,43,甲肝减毒活疫苗接种率和接种年龄估算,婴儿出生后6个月、13个月和16个月，甲肝母传抗体阳性率分别为79.6、5.0和3.8。由于婴儿体内的甲肝母传抗体干扰甲肝减毒活疫苗的免疫效果，12月龄内婴儿不宜接种甲肝减毒活疫苗。在R0等于1时，甲肝减毒活疫苗平均接种时间每推迟1年，接种率需增加1.20左右。因此，1岁儿童的接种率为85.3，35岁儿