急性白血病的治疗和进展.ppt

1、急性白血病的诊治进展，第一节定义为造血祖细胞在增殖发育过程中发生一系列基因改变，造血祖细胞增殖的调控和分化停滞，大量原始造血细胞积聚在骨髓和外周血中，这些细胞对正常造血细胞的生长具有抑制作用，逐渐取代正常造血组织结构。 临床表现为： (1)正常血细胞减少症状1 .感染2 .出血：多发性3 .贫血：进行性，(2)白血病细胞增加症状1 .淋巴结和肝脾肿大2 .骨和关节：胸骨下段压痛3 .眼部：粒细胞肉瘤(绿色瘤骨髓形态学分类目前仍是诊断急性白血病的主要依据，尤其是原始细胞(原粒、原单核及原骨髓穿刺、原、幼红细胞50ANC、原、幼红细胞50ANC、原始细胞20 NEC、原始细胞20 NEC、AML-

2、M6、MDS NEC :非红系骨髓有核细胞、骨髓增殖活跃以上、骨髓增殖降低或重度降低、骨髓活检、第二节发病机制、病因为放射、化学、 目前报道的表型标记有： CD96、CD117、CD123、c型外源凝集素样分子1(CLL-1 )等，基因组异常对白血病发病起重要作用：以急性白血病约50%以上患者为特征的非随机染色体易位是目前白血病发病机制的两种基因变异FLT3突变、C-KIT突变和CML中的BCR-ABL融合基因：第二类突变涉及造血调控相关转录因子，如APL中的PML/RAR融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBP突变，“多重打击”说上述两种基因突变分别引起CML样或骨髓增生异常综合征样(

3、MDS-like )造血异常，两者的合并作用可导致白血病的发生：在CML中，GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作用引起CML，也就是遗传学的不稳定性、药物和化学物质及环境因素造血祖细胞通过多个步骤获得对白血病因子的敏感性，白血病的发生是一个多步骤的过程，第三节WHO分型，急性髓性白血病(AML )分类伴有再现性遗传学异常的AML: AML为t(8； 21)(q22； q22 )、(AML1/ETO) AML是骨髓异常嗜酸粒细胞和inv(16)(p13q22 )或t(16； 16) (p13； q22 )、(CBF/MYHII) APL伴随着t(15 )。 (q 22； q12 )、(PM

4、L/RAR )及其突变型AML伴有11q23(MLL )异常，伴有多系统发育异常的AML在MDS或MDS/MPD中没有先行MDS或MDS/MPD，但在髓系的2个或2个以上的体系中发育异常的细胞至少占该体系有成熟迹象的AML(M2)急性粒单核细胞白血病(M4)急性原始单核细胞/急性单核细胞白血病(M5a/M5b )急性红白血病(红系/粒单系和纯红系白血病) (M6a/M6b )急性巨核细胞白血病(M7)急性嗜碱性粒细胞白血病(ABL ) 急性全髓增殖症是伴有骨髓纤维化的粒细胞肉瘤非单一系急性白血病、急性淋巴细胞白血病前体-B急性淋巴细胞白血病/原始淋巴细胞淋巴瘤(前体B-ALL/B-LBL )

5、:细胞形态学如L1或L2，免疫表型为b系、CD19、CD22、CD79a、cd11 ALL中的前体t-all/t-lbl:l1和L2等细胞形态学、免疫表型可以是t系、CD3、CD7、CD4、CD8阳性、TdT。 占ALL中的15-20。 (WHO将L3型纳入成熟b细胞瘤)、WHO分类特征与FAB分类的区别：以WHO分类综合白血病生物学(形态学、免疫表型和遗传学)和患者临床特征为分类诊断标准，使各类尽可能成为具有不同实验、临床、预后特征的特定病种。 WHO分类中的诊断AML的血或骨髓原细胞下限从30下降到20，取消FAB分类中的MDS-RAEBt，划分为“伴有多系病态造血的AML”。 患者克隆性

6、再现性细胞遗传学异常t(8； 21)(q22； inv(16)(p13 )； q22 )或t(16 )； 16)(p13； q22 )和t(15 )； (q 22； q12 )的情况下，在原始单元20中也应该与AML诊断。 由于MDS进化或类似于MDS特征的AML与无原发、明显骨髓增生异常特征的AML有明显不同的生物学和临床特征，所以将伴有多细胞系病态造血的AML和治疗相关性AML和MDS分别单独分为WHO-AML分类的独立亚类。 骨髓中幼稚淋巴细胞25%时诊断采用急性淋巴细胞白血病的名称。 幼稚淋巴细胞的25%被称为原始淋巴细胞淋巴瘤的FAB分型中的L3对应Burkitt淋巴瘤的白血病期，直

7、接诊断Burkitt淋巴瘤/白血病。 第四节AML的治疗进展、一、危险分层、二、目前AML的治疗水平、三、AML诱导治疗(60岁)、蒽环类(以DNR、Ida为主)联合AraC仍然是一线方案用法： DNR45mg/的建议应加入VP16、6TG等Ida的生物活性高于DNR，血浆半衰期长，可以透过血脑屏障并且不诱导细胞pgp表达，心脏毒性低。 Wiernik等多中心研究结果表明，对50岁患者，IDA联合AraC(IA )高于da方案总CR率(70比59 )和1个疗程CR率，对白细胞增多(50109/L )患者疗效好，耐药治疗失败病例少但是，IA方案的暂时性肝损伤多见，骨髓抑制期通常比DA方案长，并发

8、感染的机会也多。Ida的优势，大量的AraC诱导治疗，注： alsg : SD 100 mg/m2/DD1-7HD3g/m2/12hd 1，3，5，7 SW og:SD 220是否继发于白细胞数MDS，相关的AML是否治疗细胞遗传学异常的类型因此，目前的治疗方向应结合引导治疗方案，对不同患者进行个体化治疗。 标准剂量AraC诱导治疗、HD-AraC诱导治疗、诱导缓解后，自1994年以来，多疗程(3 4 )HDAC成为60岁以下、良好或具有中危细胞遗传学的患者的标准强化治疗。 C A L G B的临床试验为此提供了依据。 试验比较了Ara-C个剂量组100mg/m2、400mg/m2和3g/m2

9、的长期无病生存率，接受3g/m2Ara-C治疗者4年间的DFS为44% (细胞遗传学上不组成)，治疗相关死亡率为5%。 随后进行的分析显示，加强HDAC治疗的患者，目前DFS在细胞遗传学上良好(Good-Risk，低危险)、中等(Intermediate-Risk，中危险)和不良(Poor-Risk )，细胞遗传学良好患者缓解后治疗的对该组患者进行多疗程高剂量强化治疗或一疗程HDAC强化治疗后进行Auto-HSCT均可获得良好的生存率(5 0 % 6 5 % )。 一些因素，如年龄、并发症和初诊时的疾病特征，高白细胞修订数(50 000/l )、达到缓解的诱导化疗疗程数等对加强治疗的决定起着重

10、要作用，同样也需要考虑生育能力和救治问题。 需要两个疗程化疗的患者是复发极为高风险的人，必须考虑进入临床试验，可能的话，也可以把Allo-HSCT作为优先坚固的治疗。 对于细胞遗传学上的危险患者，最好选择同胞和自体干细胞移植，A M L组成员在这一点上是一致的。 在EORTC/GIMEMA试验中，核型正常患者Allo和Auto HSCT的4年间DFS分别为48.5%和4 5 %。 也可以选择临床试验或HDAC进行坚固的治疗。 细胞遗传学高风险，或有继发AML和MDS病史者，应采取Allo-HSCT (同胞或无关供体)或临床试验。 成人AML的5年生存率和细胞遗传学变化的关系，中censored

11、、良censored、恶censored、P=0.0033，不同遗传学预后患者的OS比较，5、老年AML采用怎样的剂量强度的化疗，要对全身情况进行测量并倾注出来通常有三种选择：强化疗采用与年轻患者相似的化疗方案和剂量，旨在达到CR，改善生存。 适用于一般、器官功能良好的少数患者。 减重化疗的目的是根据患者的临床情况适当减少化疗剂量，达到CR或PR延长生存。 可能适合很多老年患者。 姑息治疗以支持治疗为主，可加中、低剂量化疗，包括口服Hu或6MP、VP16、皮下注射LD AraC等。 伴有多种高风险预后因素，适用于器官并发症明显的老年患者。 六、AML的救生治疗，在目前的AML治疗水平上，102

12、0名患者对一线标准诱导方案无效，5080名已经获得CR的患者迟早(多数在1年内)复发是AML治疗失败的主要原因。 难治和复发AML对再治疗的耐受性程度和治疗反应各不相同。 处理时应考虑患者年龄、一般情况、有无重要脏器并发症、有无与细胞遗传学危险组HLA一致的骨髓捐献者，尤其是初次缓解(CR1)期的长度。 难治复发AML的救治目前没有统一的治疗方案，其疗效也被忽视。常用治疗包括SD或HD AraC联合蒽环类，也可加入VP16、fludarabine、L-asp、5-azacytidine等GO单抗、HSCT。 FLAG方案介绍，用法： Fludarabine 25-30mg/m2/d，d1-5

13、AraC 2g/m2/d，d1-5 G-CSF 5/kg/d Fludara-bine可以增加白血病细胞内Ara-CTP的浓度。 G-CSF以细胞周期动员静止期细胞，提高对AraC的敏感性。 难治复发AML的疗效： CR率50%-75%中位CR期9.9个月中位生存期13个月、7个月、APL的治疗、急性早幼粒细胞性白血病、As2O3、APL is curable、APL As2O3 0.16 mg/kg/d。 DA :DNR、45 mg/m2/d、d1-3。 Ara-C、100毫克/米2/d、d1-7。 ara-c“脉冲”规则： ara-c、1.52.5 g/m2 /d、d1-3。 HA :三尖

14、杉脂碱、23mg/m2 /d、d1-3； Ara-C、100毫克/米2/d、d1-7。 6毫升，100 mg/d； MTX 15毫克质量瓦； 研究结果表明，ATRA与三氧化砷联用可缩短达到CR的时间，减少毒性副反应，且其复发率低于ATRA或ATO单独。APL强化后治疗、APL救治、APL髓外复发、既往APL髓外白血病少见。 但自ATRA方案治疗以来，髓外复发较以往频繁。 ATRA治疗可能增加了白血病细胞粘附分子的表达，随着ATRA同时使用的化学疗法，用药量通常较低，“避难所”(包括CNS )内的不能杀死白血病细胞的ATRA治疗使更多的APL患者长期生存。 APL患者需要预防性鞘注MTX和AraC。 如何进一步提高APL的治愈率，1 .在APL相关凝固异常出现之前，尽早发现并诊断APL。 2 .诱导治疗并用ATRA、ATO、化疗(特别是初诊时WBC数高的患者)3.使用预防鞘注入MTX和AraC，特别是对WBC变高的患者4 .通常开展PCR检查PML/RAR，前两年每隔36个月检查一次，后两年为6个月对于血液学和分子学复发的患者，选择ATO治疗。 Am80、脂质体ATRA、GO单抗或其他新药也可试用5 .年龄50岁的复发患者可选择Allo-HSCT