2017 ASCO免疫治疗

1、2017 ASCO CORE SLIDES,NSCLC IO 治疗进展,.,目录,Abstract No 11505CD73水平升高以及IFN印记表达水平减低可能会导致EGFR突变的NSCLC患者对于抗PD-1(L1)治疗的反应率降低 Abstract No 9085抗PD-L1抗体 Durvalumab 在经治的 IIIB/IV 期非小细胞肺癌中安全性和临床活性数据更新 Abstract No 9012应用PD-1(L1)治疗后的肺癌患者出现免疫相关毒性，处理后再次应用免疫治疗的安全性分析 Abstract No 3058铂为基础的化疗联合durvalumab (D) tremelimuma

2、b 的免疫相关不良反应：CCTG IND226 Abstract No 8508Nivolumab新辅助治疗早期，不可切除非小细胞肺癌 Abstract No 8503Nivolumab ipilimumab治疗进展期小细胞肺癌：CheckMate032剂量扩展组的第一次报道 Abstract No 9000KEYNOTE-024研究中Pembrolizumab在PD-L1表达50%晚期NSCLC患者治疗的二线治疗无疾病 进展生存期（PFS2）和OS更新 Abstract No 9001晚期非小细胞肺癌Atezolizumab治疗疾病进展后继续治疗的研究：来自OAK研究的结果,2,.,Incr

3、eased CD73 and Reduced IFN Signature Expression May Contribute to Low Response Rates to Anti-PD-1(L1) Therapies in EGFR-Mutant NSCLC,CD73水平升高以及IFN印记表达水平减低可能会导致EGFR突变的NSCLC患者对于抗PD-1(L1)治疗的反应率降低,Katie Streicher, Brandon W. Higgs, Song Wu, Gautam Damera , Karen Coffman, Nick Durham, Lydia Greenlees, Ye

4、lena Lazdun, Li Cheng, Philip Martin, Zachary Cooper, Koustubh Ranade Abstract No: 11505,.,EGFR突变亚组的患者从抗PD-1/PD-L1治疗中获益偏少,Lee.C et al. JTO 2016. Hellman et al. lancet 18(1).2017. Borghael, H.et al. NEJM 73: 2015. Herbst R S, et al. lancet 387:2015 Fehrenbacher, et al. lancet 387:2016.,4,.,研究背景：腺苷旁路,

5、5,.,研究目的与设计,通过对比分析EGFR突变型和EGFR野生型NSCLC患者的分子通路特征，确定目前有可能改善抗PD-1/PD-L1治疗的潜在机制 对于TCGA和CP1108/NCT01693562的数据进行探索性分析 CP1108研究是一项单臂，开放，多中心的 I/II期研究，用以评估durvalumab（抗-PD-L1）在多个进展期实体肿瘤中的疗效 RNA测序标本均为新鲜肿瘤活检组织，其中97例来自CP1108（97/304），230例腺癌标本来自TCGA数据库 EGFR突变标本：7/97 来源于CP1108，28/230 来自 TCGA,6,.,EGFR突变的NSCLC患者高表达CD

6、73和低表达-干扰素印记,IFN-低表达和中位OS偏低相关（durvalumab*）,RNA测序对比 突变型 vs 野生型,*Durvalumab is an anti- PD-L1 monoclonal Ab with broad antitumor activity approved for treatment of locally advanced or metastatic UBC post-platinum Higgs BW et al, AACR 2017,7,.,CD73高表达是NSCLC预后不良的指标,在胃癌、结直肠癌及三阴性乳腺癌中，CD73表达同样是负性预后因子 腺苷受体A

7、2AR高表达组预后好，其关联性可能与炎症反应相关,Oncotarget 2017.8(5): 8738-51. J Surg Oncol 2012:106:130-137 World J Gastroenterol. 2013:19.1912-18 Cell Tissue Res. 2014:355:365-74 Cancer Res. 2015:75:4494-4503 PNAS.2013:110:11091-96,8,.,CD73通过作用腺苷旁路改变肿瘤细胞和免疫细胞的功能,9,.,CD73通过作用腺苷旁路改变肿瘤细胞和免疫细胞的功能,10,.,EGFR突变细胞系显著上调CD73表达,11

8、,.,CD73表达可被EGF诱导产生，在应用EGFR-TKI后降低,12,.,CD73高表达和PD-L1蛋白低表达相关,13,.,假说：CD73的过表达在EGFRm+肿瘤中营造了免疫抑制的微环境,14,.,结论,结果：在NSCLC患者中明确了一种新的联系：EGFR通路活化和CD73表达（同时还和IFNmRNA印记表达减少相关联） 假说：在EGFR突变的NSCLC患者中，CD73的过表达可能会有助于解释该亚组患者对于抗PD-1(PD-L1)治疗的获益不佳。 方向：对于EGFR突变的NSCLC患者， 评估抗CD73治疗联合EGFR-TKI或抗PD-L1治疗疗效。,15,.,Updated Safe

9、ty and Clinical Activity of Durvalumab Monotherapy in Previously Treated Patients with Stage IIIB/IV NSCLC,抗PD-L1抗体 Durvalumab 在经治的 IIIB/IV 期非小细胞肺癌中安全性和临床活性数据更新,Ani Balmanoukian, Scott Antonia, Wen-Jen Hwu, Omid Hamid, Martin Gutierrez, RahimaJamal, Guy Jerusalem, Myung-JuAhn, Dong-Wan Kim, David Cu

10、nningham9, Sang-We Kim, Julie Brahmer, Jose Lutzky,Jared Weiss, Xiaoping Jin, Joyce Antal, Ashok Gupta, Neil H. Segal,.,研究背景,肿瘤通过PD-1/L1通路产生的免疫逃逸机制之前的研究中已有阐述，抗PD-1/L1的治疗策略目前已经应用于非小细胞肺癌的一线和后线治疗中 Durvalumab 是一种选择性，高亲和力，人源性的单克隆IgG1 抗体，与PD-L1结合，阻断PDL-1与 PD-1 和 CD80 的结合，对PD-L2与PD-1的相互作用无影响 Durvalumab单药治疗

11、进展期肺癌的1/2期研究结果在2016ESMO中曾报道，展现了较好的抗肿瘤活性及安全性。,Presented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,17,.,研究设计,I/II期、开放、多中心临床研究（ NCT01693562）（本研究只针对经治患者进行分析） 首要终点：经确认的ORR（BICR 及 研究者评估确认），安全性及耐受性（应用CTCAEv4.03评估AE，SAE，实验室指标，体格检查） 次要终点：研究者评估ORR，DCR（24周以上），Dor，PFS， OS（RECIST 1.1） CTCAE: Common Terminology

12、 Criteria for Adverse Events; BICR: blinded independent central review,Presented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,18,.,基线特征,截至16年10月24日，共240位患者经过治疗的NSCLC患者接受durvalumab 10mg/kg q2w治疗 中位随访时间29.4个月，中位用药暴露时间12周 127名（52.9%）患者的组织类型为鳞癌 206名患者（85.8%）未完成12月的治疗；120名患者（50%）因疾病进展而停药，31名患者（12.9%）因死亡停药

13、，26名患者（10.8%）因为AEs停药，17名患者撤销了知情同意，12名患者因为其他原因停药 截至10月24日，没有患者继续用药，45名患者还在研究观察中。,Presented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,19,.,研究结果：药物相关不良反应,药物引起的不良反应发生率为57.5%，最常见的不良反应是疲劳（17.1%），食欲减退（9.2%）,甲减（8.3%），恶心（8.3%）和腹泻（7.5%） 3级不良反应发生率超过1%的不良反应包括：疲劳（1.7%）、低钠血症（1.7%） 5.4%患者因不良反应导致停药, 其中腹泻最为常见（1.3%

14、） 药物相关严重不良反应发生率为3.8%，其中结肠炎（0.8%），肺炎（0.8%）,Presented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,20,.,特别关注的药物相关不良反应,Presented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,21,.,研究结果：ORR,Presented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,全部后线治疗人群的ORR为11.7%（BICR评估），PD-L1高表达患者显著高于低表达及阴性患者（20% vs 2.8%）

15、2例患者完全缓解，均为PD-L1高表达 总体人群的DCR24为20.4%，PD-L1高表达组为28.7% （BICR评估） 鳞癌患者ORR为11.8%，腺癌患者ORR为11.5%（BICR评估），各有1名患者完全缓解,22,.,研究结果：出现应答时间、应答持续时间,全部人群用药后出现应答的中位时间是1.8个月(BICR评估) 鳞癌和非鳞癌出现应答的时间分别为2.56月，1.38个月 全部人群的中位应答持续时间（DoR）尚未达到，截至目前，持续时间从 1.4个月到33个月 鳞癌患者中位应答持续时间为7.59个月，非鳞癌患者的中位应答持续时间未达到 BICR和AI（研究者评估）的评估结果相近,Pr

16、esented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,23,.,研究结果：DCR、肿瘤体积变化,PD-L1高表达组中鳞癌和非鳞癌的DCR24（BICR评估）分别为 27.6%和30.8% 下图显示肿瘤体积从基线开始的变化,Presented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,24,.,研究结果：OS,全部后线治疗人群的OS为10.2个月 高表达 VS 低表达：15.4 vs 7.6个月 鳞癌 VS 非鳞癌：13.4 vs 8.2个月 全部人群的1年生存率为47.3%，PD-L1高表达组优于低

17、表达组，鳞癌和非鳞癌差别不大,Presented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,25,.,研究结果：PFS,全部后线治疗人群的PFS为1.5个月 高表达 VS 低表达：2.2 vs 1.4个月 鳞癌 VS 非鳞癌：1.5 vs 1.4个月 全部人群的1年无进展生存率为9.4%，PD-L1高表达组优于低表达组，鳞癌和非鳞癌差别不大,Presented by Ani Balmanoukian. POSTER 9085 ASCO 2017.,26,.,研究结果：后线治疗与一线治疗OS对比,Presented by Ani Balmanouki

18、an. POSTER 9085 ASCO 2017.,27,.,结论,在这项多线治疗（3L+）患者占59%的研究中，Durvalumab显示了较好的安全性和令人鼓舞的临床活性，对于鳞癌（53%）和非鳞癌的治疗效果相当 PD-L1高表达的患者，在反应率和生存终点方面均显示出更多获益。,28,.,Durvalumab的其他相关研究,29,.,Safety of retreatment with immunotherapy after immune-related toxicity in patients with lung cancers treated with anti-PD(L)-1 the

19、rapy.,应用PD-1(L1)治疗后的肺癌患者出现免疫相关毒性，处理后再次应用免疫治疗的安全性分析,Fernando C, Santini， Hira Rizvi， Olivia Wilkins， Martine van Voorthuysen， Elizabeth Panora， Darragh Halpenny，Mark G. Kris, Charles M, Rudin, Jamie E.Chaft, Matthew D, Hellmann,.,研究背景与目的,在接受checkpoint inhibitor 的患者中，大约有1/4到1/3的患者因为免疫相关不良反应（irAE）会接受免疫

20、抑制剂治疗 在肺癌患者中，因为不良反应导致停药的患者约占3-6%，在对不良反应经过充分处理后，部分患者在仅接受低剂量泼尼松治疗的情况下，身体状况可恢复到基线正常水平，他们将面对是否再次应用免疫治疗的问题。 对于这类患者重新应用免疫治疗是否安全，以及在何种情况下应该彻底停止免疫治疗，这些问题都没有明确的答案。 通过对MSKCC的一组肺癌病人进行回顾性研究，确定再次应用免疫治疗的安全性和可行性,31,.,研究方法,因免疫相关不良反应停药 N=32,32,.,入组患者临床特征,33,.,两组患者发生irAE的严重程度及特点,34,.,再次治疗组发生irAE的严重程度及特点,两个因素与再次治疗后毒性反

21、应发生相关：第一次发生irAE时的住院时间和第一次发生irAE之前的治疗时间少于3个月 再次治疗时发生irAE与初次发生不良反应的分级无关,35,.,再次治疗组发生irAE的严重程度及特点,36,.,PFS nivolumab+ipilimumab,n=1） 中位time to response 在随机组与非随机组类似 nivolumab，1.5个月; nivolumab+ipilimumab，1.4个月,72,.,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,3个月PFS及OS率 - 随机组,在数据库锁定时最少随访12周,

22、73,.,合并 - ORR,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,74,.,合并 - 安全性小结,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,总共5例治疗导致的死亡 4例Nivolumab ipilimumab（重症肌无力，肺炎，癫痫/脑炎，和自身免疫性肝炎） 1例Nivolumab（肺炎）,75,.,总结,在非随机组经过独立评审委员会评估和后续随访，治疗反应仍然在继续 2年OS：nivolumab+ipilimumab，26%；nivoluma

23、b，14% 在一个242例患者的随机，2期研究中，初期的治疗反应与非随机研究类似 ORR：nivolumab+ipilimumab，21%；nivolumab，12% 无论在铂敏感与否、治疗线数及PD-L1表达水平均观察到治疗反应 级治疗相关AE与死亡更多发生在nivolumab+ipilimumab组 进行中的探索性分析（QoL，biomarkers）对于免疫治疗用于小细胞肺癌的反应具有启发意义,Presented By Matthew Hellmann at 2017 ASCO Annual Meeting,76,.,Progression after the next line of t

24、herapy (PFS2) and updated OS among patients (pts) with advanced NSCLC and PD-L1 tumor proportion score (TPS) 50% enrolled in KEYNOTE-024.,KEYNOTE-024研究中Pembrolizumab在PD-L1表达50%晚期NSCLC患者治疗的二线治疗无疾病进展生存期（PFS2）和OS更新,Abstract No: 9000,Presented By Julie R. Brahmer at 2017 ASCO Annual Meeting,.,研究背景,含铂化疗维

25、持治疗是目前针对无可靶向驱动基因的晚期NSCLC的一线标准治疗方案 Pembrolizumab，一种抗PD-1单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1及PD-L2相结合 获欧盟批准用于治疗一线化疗后进展的PD-L1阳性晚期NSCLC Ib期研究KEYNOTE-001证实 在初治和经治NSCLC患者中（N=550）均观察到抗肿瘤活性，安全性可控，且PD-L1表达与疗效相关 PD-L1 TPS50%的初治NSCLC患者（n27），ORR达到58，24个月OS达到61,TPS：肿瘤分数（细胞膜PD-L1染色的肿瘤细胞比例）,Presented By Julie R. Brahmer at 201

26、7 ASCO Annual Meeting,78,.,KEYNOTE-024 研究设计,关键研究终点： 主要终点：PFS 次要终点：OS，ORR，安全性 探索性终点：DOR,Presented By Julie R. Brahmer at 2017 ASCO Annual Meeting,79,.,研究设计：评价系统,疗效评估 PD-L1表达检测：细针或切除活检标本，或切除组织；中心实验室；采用PD-L1 IHC22C3 pharmDx（Dako） 肿瘤影像学评估：每9周 肿瘤缓解评估：RECIST v1.1，由设盲的独立评审委员会评估 治疗方案变更 影像学PD的患者，如临床症状稳定可继续按方

27、案治疗,Presented By Julie R. Brahmer at 2017 ASCO Annual Meeting,80,.,Presented By Julie R. Brahmer at 2017 ASCO Annual Meeting,基线特征,81,.,2012年第一次被EMA定义: 从随机化到下一线治疗的肿瘤进展或任何原因导致的死亡（无论哪个发生在前）的时间。,Presented By Julie R. Brahmer at 2017 ASCO Annual Meeting,PFS2的定义,82,.,Presented By Julie R. Brahmer at 2017

28、ASCO Annual Meeting,结果：OS（更新）,本研究证实在PD-L1高表达的晚期NSCLC中，一线选择Pembrolizumab相比化疗，有更长的PFS（10.3 vs 6.0）和OS（NA vs 14.5） 一线化疗组比pembrolizumab组，有更多患者出现PD而进入二线治疗,83,.,Presented By Julie R. Brahmer at 2017 ASCO Annual Meeting,PFS2 结果,化疗组有更多比例患者二线接受pembrolizumab的情况下，PFS2仍显示一线pembrolizumab组优于化疗组（18.3 vs 8.4）,84,.,

29、Presented By Julie R. Brahmer at 2017 ASCO Annual Meeting,结论,Pembrolizumab在PD-L1表达大50%晚期NSCLC患者治疗中显示出OS获益 中位随访时间19个月，Pembrolizumab组未达到OS结果 虽然二线交叉比例达到60%，但是OS曲线上仍然显示较大差异 在二线治疗的PFS2比较方面，Pembrolizumab治疗组优于化疗组 PD-L1表达大50%患者一线采用Pembrolizumab治疗比一线采用含铂双药治疗有更好的生存期 由于患者耐受性可以接受，这些数据支持对于PD-L1表达大50%患者，采用Pembrol

30、izumab进行一线标准治疗,85,.,Impact of atezolizumab (atezo) treatment beyond disease progression (TBP) in advanced NSCLC: Results from the randomized phase III OAK study,晚期非小细胞肺癌Atezolizumab治疗疾病进展后继续治疗的研究： OAK研究的结果,Abstract No: 9001,Presented By Greg Andrew Durm at 2017 ASCO Annual Meeting,.,背景,Atezolizumab(抗PD-L1)是一个基因工程修饰的mAb，能够阻断PD-1/PD-L1和PD-L1/B7.1的结合，进而恢复T细胞的抗肿瘤活性，增加T细胞的启动； 在经治NSCLC，II期POPLAR研究显示，对比多西他赛atezolizumab显著改善OS(mOS 12.6 vs 9.7m; HR=0.69) ； OAK研究数据是首个针对PD-L1抗体的III期研究,Presented By Greg Andrew Durm at 2017 ASCO Annual Meeting,87,.,III期OAK 研究设计,主要研究终点（入组前850例患者） ITT人群OS TC或IC PD-L1