《医学遗传学》第01章.ppt

1、医学遗传学 Medical Genetics,普通高等教育“十一五”国家级规划教材,第一章 绪 论,(Introduction),医学遗传学（medical genetics）： 是应用遗传学的理论和方法研究人类遗传性疾病和人类疾病发生的遗传学问题的一门综合性学科。它研究遗传性疾病的发生机制、传递方式、流行病学、诊断、治疗、预后和预防等问题，为控制遗传病的发生和其在群体中的流行提供理论依据，并提供遗传病诊断、治疗与预防的方法和措施，为改善人类健康，提高人口素质作出贡献。,第一节 医学遗传学及其在医学教育中的地位,医学遗传学的研究领域涉及基础医学和临床医学的各学科。所以，医学遗传学既是一门重要的

2、基础医学课程，也是基础医学与临床医学之间的桥梁课程。 近年来,医学遗传学取得了巨大的成就。,一、医学遗传学的分科及发展简史 1865年孟德尔（Mendel G）发表 了“植物杂交试验”论文，揭示了生物 遗传性状的分离和自由组合规律。奠定 了现代遗传学的基础。 1900年瑞典学者Landsteiner K发现了ABO血型系统并认为是遗传决定的。以后Bernstein F阐明ABO血型是受一组复等位基因控制。,Mendel G.,1902年德国医生Garrod A研究黑尿病、白化症等病，首次提出先天性代谢病概念，并认为这些病按孟德尔定律隐性方式遗传。 1908年Hardy GH和Weinberg

3、W研究人群中基因频率的变化，提出遗传平衡定律，奠定了群体遗传学研究的基础。 1909年Nilsson-Ehle H研究数量性状的遗传，提出多基因遗传理论，为研究常见的多基因遗传病奠定了基础。,1910年摩尔根（Morgan TH）及其学生发现果蝇的连锁遗传，将遗传学研究与细胞学研究相结合，创立了“染色体遗传学说”。,Morgan TH.,以后，由于新技术的不断发展和研究方法的改进，对遗传现象研究逐渐深入，在医学遗传学中形成了各分支学科。,人类细胞遗传学 研究人类染色体的正常形态结构以及染色体数目、结构异常与染色体病关系的学科。 1923年Painter TS用组织连续切片分析法研究人类细胞染色

4、体，首次提出人类体细胞中染色体为48条，性染色体为XX，或XY。 1952年徐道觉用低渗处理法制备染色体标本，使染色体制备方法得到重大改进。 1956年蒋有兴和Levan A发现，人类体细胞染色体数目为46。,1959年Lejune J发现Down综合征是由于细胞中多了一条21号染色体-21三体。,Ford CF发现Turner综合征的核型为45，X； Jacob PA则发现Klinefelter综合征的核型为47，XXY。 随后又迅速发现了其它染色体异常:Patau综合征（13三体）、Edward综合征（18三体）等。,1959年Nowell P在美国费城研究慢性粒细胞白血病(CML)时发现

5、了Ph染色体。这是染色体异常与肿瘤关系的第一个例证。 1961年Lyon M在研究小鼠斑色遗传的，提出了“Lyon（赖昂）假说”。 1969年，Caspersson T用喹吖因处理细胞染色体后，在荧光显微镜下在染色体纵轴上出现一条条荧光强弱不同的带纹，称为Q显带。以后相继 出现C显带和G显带技术。,上个世纪80年代出现荧光原位杂交（FISH）技术，用特异的DNA片段作为探针与中期染色体上的DNA进行原位分子杂交，可准确检测染色体微小片段改变和基因定位。,染色体涂染,生化遗传学 研究人类遗传物质的性质，以及遗传物质对蛋白质合成和对机体代谢的调节控制。 1902年Garrod提出了“先天性代谢缺陷

6、”的概念，但直到1941年Beadle GW和Tatum EL研究链孢霉的营养缺陷型突变种，提出了“一个基因一种酶”学说以后，对基因通过控制酶的合成影响代谢过程才有了深入理解。,1952年Cori GT首先发现糖原贮积病I型是由于缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。 1953年Jervis GA发现苯丙酮尿症患者缺乏苯丙氨酸羟化酶。此后陆续发现了多种代谢病缺乏的酶。 1963年Guthrie R提出了遗传性代谢病的新生儿筛查法，为控制某些遗传性代谢病的发生提供了有效手段。,Pauling L于1949年发现，镰状细胞贫血症患者的血红蛋白在电泳时，与正常血红蛋白迁移率不同，他认为这是由于两种血红蛋白分子

7、结构不同所致。首次提出“分子病” 的概念。 血红蛋白病、各种血浆蛋白异常、免疫球蛋白异常和受体异常等均为分子病。,分子遗传学 是生化遗传学的新发展，从基因水平探讨遗传病的本质，开辟了遗传病基因诊断、基因治疗的新途径。 1953年，Watson JD和Crick FHC研究DNA分子结构，提出了双螺旋结构模型。 1957年Jacob F和Monad J研究大肠杆菌的乳糖代谢，提出了“操纵子模型”，建立了基因调控的概念。,1967年，Khorana HG等破译了全部遗传密码。 1968年Arber W和Nathans D发现了限制性核酸内切酶。 1970年Baltimore D和Temin HM发

8、现了反转录酶。 1975年Khorana HG首先人工合成了酵母丙氨酸tRNA基因。 1977年Sanger F提出了DNA序列分析方法。,1978年简悦威(Kan YW)用限制性片段长度态性（RFLP）连锁分析法首先对镰状细胞贫血症进行产前基因诊断。 1983年Adrian首先用反转录病毒介导法对腺苷脱氨酶（ADA）缺乏症患儿进行了基因治疗。 1985年Saiki创建了聚合酶链反应（PCR）方法。 90年代，国际协作研究“人类基因组计划” 。,疾病基因组学 生物信息学 表观遗传学 优生科学 遗传伦理学 体细胞遗传学 生态遗传学,从不同角度研究人类遗传与疾病的关系。,群体遗传学 免疫遗传学 药

9、物遗传学 肿瘤遗传学 发育遗传学 行为遗传学 临床遗传学, 医学遗传学其他分科,二、医学遗传学在现代医学中的地位,近三、四十年，遗传性疾病和出生缺陷等发生率相对升高，遗传病对人类健康的危害日益严重。 据调查目前已发现人类遗传病1万多种。 美国新生儿染色体异常发生率为0.51%，单基因病发病率0.99%，多基因病发病率为7%。 总计发病率约为8.5% 。,我国遗传病发病情况也类似。 1. 我国城市中儿童死亡原因中，遗传病和先天畸形占首位,占全部死亡的30。 2. 自然流产约占全部妊娠的7%，其中约50%为染色体异常所引起。 3. 2.2%的儿童智力发育不全，其中1/3以上是遗传因素造成的。,4.

10、 根据1989年的普查，我国新生儿中，约1.3有严重的出生缺陷，估计其中7080涉及遗传因素。 5. 从人群中的患病率估计，约有35的人患某种单基因病，1520的人患某种多基因病，约1的人患染色体病。总的估计，人群中约有2025的人患某种遗传病。,据专家介绍，20世纪60年代起源于美国的新生儿疾病筛查，至今己在世界普遍应用。例如，澳大利亚引入B超进行产前检查，短短3年时间就使出生缺陷率下降了81 ；古巴对神经管畸形的产前筛查率达到95，使患这种先天缺陷的活产儿出生率大大降低；英国通过对“唐氏综合征” 的大规模产前筛查，使严重智力低下的活产儿出生率下降了60。,我国由于受多种因素制约，全国的出生

11、缺陷总发生率仍居高不下。据统计，我国每年约有30万至40万凭肉眼就能看出的先天性残疾儿，加上出生数月及数年才能暴露的残疾，每年新增先天性残疾儿高达60万，占每年出生入口总数的4至6。因此，加强对出生缺陷干预是当务之急。,过去有人认为遗传病是罕见的、不治之症，实际上遗传病不仅不是罕见的疾病，许多常见病，如动脉硬化、高血压、冠心病、糖尿病、精神分裂症，甚至恶性肿瘤等已证明都是遗传病或与遗传因素有关的疾病。多数恶性肿瘤的发生是由环境因素引起的，但是发病机理都是在遗传物质改变的基础上发生的。,医学遗传学已成为医学中发展最迅速、最活跃的学科，医学遗传学进展对推动医学的发展必将起到越来越重要的作用。 诺贝

12、尔奖金获得者保罗伯克说“几乎所有的疾病都与遗传有关，遗传学的研究是治疗所有疾病的关键。”,第二节 遗传与疾病 一、遗传因素在疾病发生中的作用 人类一切性状总的来说都是遗传因素和环境因素相互作用的结果。人类的健康决定于遗传结构与其周围生活环境相互作用的平衡。遗传物质的改变或环境因素的改变均可导致这种平衡的破坏而产生疾病。,把人类所有疾病可以排列成一个连续的序列图,如果从遗传因素与环境因素在疾病发生中所起作用的大小考虑，可以把疾病分为以下几类： 完全由遗传因素决定发病 只要具有特定遗传型的人就会患这类疾病，不需特定环境因素的作用。如成骨不全症、白化症和一些染色体病（先天愚型等）。,基本上由遗传因素

13、决定发病，但是需要环境中存在一定的诱因才能发病。 例如苯丙酮尿症患儿具有纯合的致病基因（pp），在吃高苯丙氨酸食物时才诱发疾病。蚕豆病（G6PD缺乏症）患儿在进食某些药物或蚕豆时才能诱发溶血反应。,遗传因素和环境因素对发病都有作用，在不同疾病中，其遗传因素与环境因素对发病所起的作用大小不同。 有的遗传因素对发病起的作用大，如唇裂、哮喘等；也有的环境因素的作用相对较重要，如消化性溃疡、龋齿等。这类疾病一般属于多基因病。,发病完全取决于环境因素，似乎与遗传因素无关，任何遗传型的人均可发病，如某些传染病和维生素C缺乏引起的坏血病等。 上述前3类疾病都有一定的遗传基础，都属于遗传病。但是，随着研究的日

14、益深入，发现以前认为与遗传无关的第4类疾病，在一定程度上也受遗传因素的影响。例如，最近发现控制脊髓灰质炎病毒敏感性的基因位于19q13；有HLA-B8（位于6p21.3）基因的人易患活动性肝炎等。所以，“所有疾病的发生都与基因直接或间接相关。”,二、遗传性疾病的特点 遗传性疾病(遗传病)是遗传物质改变(基因突变)所导致的疾病。 遗传病的主要特征： 垂直传递：遗传病是在上、下代之间垂直传递。在显性遗传病常常可以看到连代遗传，但在隐性遗传病基因的垂直传递在外部表型不能查觉，因为携带者并不发病；,基因突变或染色体畸变是发生遗传病的根本原因，也是遗传病不同于其他疾病的主要特征； 只有生殖细胞或受精卵发

15、生的遗传物质改变才能遗传，体细胞中遗传物的改变，并不能向后代传递；,遗传病常有家族性聚集现象，遗传病患者家系中，亲缘关系越近，发病机率越高，随着亲缘关系疏远，发病率降低。,遗传病应与下列疾病相区别： 1。遗传病与先天性疾病 遗传病不应与先天性疾病等同看待。 先天性疾病是指个体出生后即表现出来的疾病。 据估计，在先天性疾病中，肯定是遗传因素引起的约占10%，肯定是在胎儿发育过程中环境因素引起的约占10%，原因不明约占80%。,有许多先天性疾病是在胎儿发育过程中受某种环境因素的作用而形成的。如某些药物(孕妇服用反应停）引起的畸形、孕妇在孕早期感染风疹病毒引起的胎儿出生缺陷等。这种由环境因素引起的表

16、型称为拟表型或表现型模拟。 相反有些遗传病在出生时并未表现出来，发育到一定年龄才会发病，如DMD在5、6岁以后才逐渐发病，Huntington遗传性舞蹈症在3040岁以后才会发病。,2. 遗传病与家族性疾病 家族性疾病: 指某些表现出家族性聚集现象的疾病，即在一个家族中有多人患同一种疾病。 许多遗传病，特别是AD遗传病，常看到连续传递的家族性聚集。但是也有不少遗传病，特别是AR遗传病，常常为散发的，无家族发病史。 相反，一些传染病（如肝炎、结核病等）和某些维生素缺乏症（如夜盲）可有家族性聚集现象，但这类疾病可能不是遗传病。所以遗传病也不等于家族性疾病。,三、遗传病的类型,根据遗传物质改变的不同

17、和遗传的特点不同，遗传病分为： 单基因病 多基因病 染色体病 体细胞遗传病,单基因病 由于染色体上某一等位基因发生突变所导致的疾病，称为单基因病。 单基因病的发病率较低，发生率的上限为21000。但发生的病种越来越多，2004年3月的统计如下表。,Number of Entries（Mar.,2007),根据致病基因所在染色体及其遗传方式的不同可分为： 1常染色体显性（AD)遗传病： 致病基因位于 122号常染色体上，此基因为显性，故杂合体即可发病，如软骨发育不全、Marfan综合征等。,2常染色体隐性(AR)遗传病,致病基因位于 122号常染色体上，此基因为隐性，具有纯合隐性基因的个体才会发

18、病，如白化症、苯丙酮尿症等。,3X连锁隐性(XR)遗传病： 致病基因位于X染色体上，此基因为隐性。男性细胞带有一个致病基因即可发病，女性则具有纯合隐性基因时才发病，如红绿色盲、血友病、DMD等。 4X连锁显性(XD)遗传病： 致病基因位于X染色体上，此基因为显性。杂合子或半合子均可发病。如抗维生素D性佝偻病、色素失调症。,5Y连锁遗传病： 致病基因位于Y染色体上，已发现48种，如Y染色体上的性别决定基因（SRY）。 6线粒体病： mtDNA编码的基因突变也可导致某些疾病，称为线粒体病。这类病通过母亲传递。已发现线粒体病60多种。,多基因病 由两对以上等位基因和环境因素共同作用所致的疾病,称为多基