ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗

1、ACEI及ARB与高血压及相关疾病治疗,内容提要,一、RAS系统全貌与激肽释放酶激肽系统 二、ACEI 在高血压及相关疾病中的应用 三ARB 在高血压及相关疾病中的应用,传统认识的RAS系统及阻断途径,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,传统理论与无法解释临床证据,即使连续使用长达数年，ACEI依然持续、平稳降低血压 ACEI拥有ARB无可逾越的循证医学证据，使用时间愈长，降低心、脑、肾不良事件愈显著,？,RAS系统全貌,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,Ang-(1-

2、7),血管紧张素家族的重要成员 RAS系统中重要的七肽生物活性组分 通过特异受体介导其作用 作用不被AT1和AT2受体拮抗剂抑制 特异性受体拮抗剂：D-AlaAng-(1-7) 特异性受体： AT（1-7）受体,Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams Vol 2,No.1 1-8.,Ang-(1-7)对组织、器官的保护作用,增加一氧化氮的释放 增加前列腺素 PGE2 和PGI2的释放 通过抑制ACE，升高缓激肽水平,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1

3、-8.,Freeman EJ, et al. Hypertension. 1996;28:104-108.,*与对照组（ FBS ）相比 P0.05 FBS=牛胎血清 L-158,809 = AT1 受体拮抗剂 PD123177 = AT2 受体拮抗剂,FBS Ang-(1-7） Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7) +L-158,809 +PD123177 +Sarthran +DAlaA7,*,0,20,40,60,80,100,120,3H-胸腺嘧啶的摄取 (CPM 103),*,*,Ang-(1-7) 通过激活D-Ala-Ang-(1-7)敏感

4、受体（非AT1, 非AT2）抑制VSMC 的生长,Ang-(1-7)通过AT(1-7)受体发挥保护作用,VSMC：血管平滑肌细胞 (Vascular smooth muscle cell),Ang-(1-7)的生理作用,降血压作用 血管保护作用 血管扩张 抑制血管平滑肌细胞增殖 调节水、钠平衡作用,Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams 11:137-146.,高血压患者Ang-(1-7)的水平显著降低,0,5,10,15,20,25,P0.01,高血压患者 (N=18),血压正常者 (N=31),Ang

5、-(1-7)排泄 （pmol/mmol肌酐）,*与相应对照组比 P0.01,Yamada K, et al. Hypertension.1998;32:496-502.,对照组 ARB组 ACEI组 ACEI+ARB组,0,50,100,150,200,SD大鼠 SHR TG+大鼠(无肾素),血浆Ang-(1-7)浓度(pmol/mL),ACEI、ARB单用与合用 对Ang-(1-7)的影响,Iyer S, et al. Hypertension.2000;36:417-422.,阻断Ang-(1-7) 受体 使盐耗竭高血压大鼠的血压升高,*与盐摄入正常动物相比 P0.05,0,0.001,0

6、.01,0.1,1.0,10,-5,0,5,10,15,20,25,30,SHR,平均动脉压的变化（mmHg),AT(1-7) 受体阻断剂 (D-Ala)-Ang-(1-7) pmol,低盐组 正常盐组,Freeman EJ, et al. Hypertension. 1996;28:104-108.,Ang-(1-7)和Ang II 对血管平滑肌细胞生长的不同作用,Ang-(1-7) 抑制生长 （ 血清刺激活性 ）,Ang II 刺激生长 （ 基础活性）,0,25,50,75,100,125,50,100,150,200,250,300,350,-10,-9,-8,-7,-6,肽的浓度（lo

7、g M）,Ang-(1-7),Ang II,Lyer SN, et al. Hypertension.1998;31:699-705.,Ang-(1-7) 加强ACEI和ARB的降压疗效,-30,-20,-10,0,0,10,20,30,40,50,-10,5,-5,10,15,20,25,30,35,Ang-(1-7) 抗体,Sar1- Thr.8-Ang II,MAP的变化 （mmHg),分钟,Ang-(1-7)：拮抗Ang II的不良作用,Ang-(1-7),血管舒张 抗增殖 纤溶增强 抗氧化应激,Ang II,血管收缩 增殖 纤溶减弱 氧化应激,Pepine CJ. Vascular

8、Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,Ang-(1-7)小结,是血管紧张素家族重要成员之一 来源于Ang I, 被ACE降解失活，反过来又可抑制ACE活性 ACEI通过两条途径使Ang-(1-7) 升高 有降压、血管保护、调节水钠平衡作用 与缓激肽（BK）在血管保护方面有协同作用,激肽释放酶激肽系统,ACEI,抑 制,ACE,激肽原,缓激肽,激肽释放酶,BK B2受体,血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF,无活性肽,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,缓激肽对组织、器官的保护作用,EDHF=内皮衍生超极化因子,

9、tPA 一氧化氮 前列环素 EDHF,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,(endothelium-derived hyperpolarizing factor),缓激肽（BK） 的主要功能,体内最强的扩血管物质之一 舒张冠状动脉，心脏血流量增加 ，射血功能增强 调节血管及非血管平滑肌功能 具有利尿利钠效应，参与水盐平衡调节 抑制ADH在集合管的水、钠重吸收效应 ADH：抗利尿激素,Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams 92:3424-324

10、30.,阻断缓激肽B2 受体可降低冠状动脉的基础弹性,8.24,6.87 *,0,2,4,6,8,10,血管内腔面积（mm2),基线 Icatibant(缓激肽B2 受体阻断剂）,区段： 近端 中段 远端,* P0.001 P0.05,4.37,2.27 ,3.6 *,2.73,使用ACEI后，通过缓激肽机制 增加血流介导的血管扩张,P 0.01,P 0.001,P 0.001,P 0.001,0,5,10,15,20,25,30,桡动脉直径的变化,对照组1 Icatibant 对照组2 ACEI Icatibant+ ACEI,Icatibant=缓激肽B2 受体阻断剂,Hornig B,

11、et al. Circulation. 1997 ;95:1115-1118.,Linz W, et al. Br J Pharmacol 1992;105:771-772.,缓激肽：ACEI逆转左室肥厚的重要因子,缓激肽B2 受体阻断剂逆转ACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）,左心室质量（mg/100g体重）,150,200,250,300,模拟手术,大动脉 结扎 （对照）,ACEI(1mg/kg),ACEI(10g/kg),ACEI ACEIIcatibant, 与对照组相比P0.05 与模拟组相比 P0.05,缓激肽：拮抗Ang II的不良作用,缓激肽,血管舒张 抗增殖 纤溶增强 抗氧化

12、应激,Ang II,血管收缩 增殖 纤溶减弱 氧化应激,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,.,28,内容提要,一、RAS系统全貌与激肽释放酶激肽系统 二、ACEI 在高血压及相关疾病中的应用 三ARB 在高血压及相关疾病中的应用,.,29,动脉粥样硬化加速,心梗,心肌缺血,心肌减少,重构,心室扩张,心衰,死亡,冠心病,危险因素 高血压 高脂血症,GISSI-3 CONSENSUS-2,HOPE,SAVE AIRE TRACE,SOLVD ATLAS,ACE inhibitors,ABCD FACET CAPPP UKPDS,.,3

13、0,JNC7 唯有ACEI拥有全部6个强制性适应证,醛固酮拮抗剂,强制性适应证,利尿剂,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖尿病,慢性肾病,预防中风复发,Chobanian A, et al. JAMA 2003;289:2560-72,.,31,循环RAS 组织RAS 短时间作用 长期作用 15% 85%,血管收缩反应 心肌肥厚 水、钠重吸收 血管壁增生 正性变力及心律失常肾小球内高压,.,32,高血压+心衰 高血压+高血脂 高血压+肥厚 高血压+肾功能不全(轻/中) 高血压+糖能量 高血压+心肌缺血 并能改善昼夜节律,高血压病,.,33,ACEI与危险

14、因素控制(一),ABCD 随机 双盲 安慰剂对照(正常血压者) 平行 依那普利 尼索地平 950人 随访5年 结果：高血压患者依那普利与尼索地平治疗血压、血糖和血脂控制水平相似，但前者致死及非致死性心梗发生明显低于后者。 FACET 随机 开放 平行 Fasinopril 氨氯地平 380人 随访3.5年 结果： 1.两组均有效降压；血糖、血TCHO、HDL、糖化血 红蛋白及空腹胰岛素水平无显著差异； Fasinopril 组急性心梗、脑卒中和心绞痛住院的联合终点明显低于氨氯地平组。,.,34,ACEI与危险因素控制(二),.,35,SAVE 随机 双盲 安慰剂对照 卡托普利 2231人 随访

15、42个月(24-60个月) 结果：卡托普利组总死亡危险降低19%；心梗复发危险降低25%； 由于心梗复发的死亡降低32% AIRE 随机 双盲 安慰剂对照 平行 雷米普利 2006人 随访15个月(6个月) 结果：雷米普利组总死亡危险降低27%；猝死危险降低30%；由于心衰的死亡降低18% TRACE 安慰剂对照 Trandolapril 1749人 随访24-50个月 结果： Trandolapril 降低心血管死亡、猝死和心衰进展的危险，相对危险度分别为0.75，0.76和 0.71。,ACEI与心室重构,.,36,心脏、血管重构,生长因子 诱导c-myc, c-fos, PDGF及TGF

16、等mRNA基因的表达 ACEI后：心室肥厚消退 血管壁重构(中层/内腔) 胶原增生(成纤维细胞增生)同比,.,37,ACEI与心肌缺血,HOPE 随机 双盲 安慰剂对照 平行 22 阶层分析 雷米普利和/或维生素E 心血管疾病 9541人 随访平均4.5年 结果：与安慰剂相比，雷米普利降低心梗(9.9%对12.3%)、脑卒中(3.4%对4.9%)和心血管死亡(6.1%对8.1%)的危险。 EUROPE,.,38,ACEI与心肌梗塞,GISSI-3 随机 开放 对照 阶层分析 Lisinopril 硝酸酯类或Lisinopril +硝酸酯类 18895人 随访6周或6个月 结果： 6周， Lis

17、inopril 显著降低总死亡率， 降低严重心脏功能不良及死亡的联合发生率； 6个月， Lisinopril 组死亡及严重心功能不良发生率18.1%，非Lisinopril 组19.3%。(p=0.015) CONSENSUS-2 随机 双盲 安慰剂对照 依那普利 6090人 随访6个月 结果：6个月时， 雷米普利组死亡11%，而安慰剂组9.9%。,.,39,心肌梗死后,梗塞后心室重构 心力衰竭(预防及减轻) 总死亡率(包括猝死),.,40,ACEI 与心力衰竭,SOLVD 随机 双盲 安慰剂对照 依那普利 LVEF35%伴或不伴心衰表现 2568人 随访3年 结果：依那普利组总死亡危险降低1

18、6% ATLAS 随机 双盲 平行 Lisinopril 低剂量2.5-5mg；高剂量 30-35mg 充血性心力衰竭(NYHA II-IV)；LVEF30% 3164人 随访39-58个月 结果：高剂量组总死亡危险降低8%；死亡及住院联合危险降低12%；心血管原因住院危险降低16%；心衰原因住院危险降低24%,.,41,动力学作用 体液内分泌的过度激活 是心衰治疗中极少数被证明既能改善症状又能延长生存的治疗药物之一,心力衰竭,.,42,抗动脉粥样硬化病变 降低胰岛素抵抗 粘附分子表达，LDL氧化，单核细胞移动及密度(J Cardiovascular Phar 1994) 改善内皮功能，PAI，tpa等作用 可能降低癌症的发生(Lancet 352:170,1998) Incident cancer 28% Fatal cancer 35%,其 他,.,43,内容提要,一、RAS系统全貌与激肽释放