垂体瘤术后及AGHD治疗

1、垂体瘤术后和AGHD的GH治疗,1,垂体瘤术后,AGHD生理,AGHD诊断,AGHD治疗,2,垂体瘤术后,3,脑垂体及其激素分泌功能,4,常见垂体瘤及治疗,临床中垂体瘤约占颅内肿瘤的10%-15%，男性多于女性，垂体前叶瘤占大多数。 临床表现为激素分泌异常、肿瘤压迫垂体周围组织、垂体卒中以及其他垂体前叶功能衰退。 垂体瘤临床类型： 催乳素瘤（占功能性腺瘤50%-80%）； 生长激素瘤（占功能性腺瘤20%）； 促肾上腺皮质激素瘤； 促性腺激素瘤； 促甲状腺激素瘤。,5,常见垂体瘤及治疗,手术治疗是垂体瘤治疗的主要手段，可能根治垂体瘤的首选疗法。 手术方式：经额骨（蝶骨）的微创手术。,6,常见垂体

2、瘤及治疗,放射治疗：目的是在提高肿瘤治疗疗效的前提下，保证肿瘤周围正常垂体组织、血管、神经和脑功能。 伽马刀主要适用于术后有肿瘤残留或复发者，对垂体微腺瘤的伽马刀治疗仍有争议。 由于垂体瘤属于腺瘤，本身对放疗的敏感性较差，放疗后70%80%的患者出现垂体功能降低，前十年发生率约为50%-70%，降低了患者的生活质量，所以放疗只适用于手术残余、不能耐受手术、对药物不敏感、有共患疾病不能够接受手术或药物治疗的患者。,7,垂体瘤术后GHD发病率,成人GHD 多继发于垂体腺瘤及其治疗( 包括手术和放疗) 或颅脑外伤。 30% 60%垂体大腺瘤患者可同时合并一种或几种垂体前叶激素缺乏，生长激素轴常常最早

3、受累; 手术相关垂体前叶功能减退的影响因素有肿瘤体积、对周围组织的浸润程度及外科手术医生的经验等; 50%70%患者在放疗( 传统分割和立体定位) 10 年后出现不同程度的垂体前叶功能减退。,8,常见垂体瘤术后并发症,20092010年，垂体瘤术后患者AGHD发病率调查在全国22家医院开展，发现垂体泌乳素瘤和无功能性腺瘤患者术后AGHD发生率达87%。,9,常见垂体瘤术后并发症,对伽马刀治疗后随访超过60个月的60个术后肢端肥大症或库欣病患者的数据进行分析。垂体机能减退症平均发病时间61个月。伽马刀导致58.3%新发垂体激素缺乏，其中AGHD最常见33.3%（20例）。,垂体瘤术后伽马刀治疗导

4、致的AGHD积累发生率,Cohen-Inbar O, et al. Clinical Endocrinology, 2015, 84(4):524-531.,10,AGHD对生理的影响,11,AGHD对患者存活的影响,垂体机能减退症增加成人死亡率：一项对观察性研究的Meta分析,12,AGHD对患者存活的影响,纳入标准：报道AGHD标准死亡率（SMR）与95%置信区间的研究 排除标准：样本中库欣病与肢端肥大症病史合计超过10%与颅咽管瘤病史超过50%的研究，因为这些疾病的死亡率较高。,Pappachan J M, Raskauskiene D, Raman K V, et al. Excess

5、 mortality associated with hypopituitarism in adults: a meta-analysis of observational studies.J. Journal of Clinical Endocrinology 皮肤薄而干燥，出汗少; 骨量减少，骨密度降低; 脂代谢异常、胰岛素抵抗及心血管风险增加; 工作和活动能力下降，情绪低落、孤独感，生活质量下降等。其筛查人群包括: (1) 既往下丘脑垂体疾病患者同时具有成人GHD 相关临床症状与体征的证据( 内分泌性、颅脑结构或基因异常) ; (2) 曾接受头颅放疗或肿瘤治疗的患者; (3) 颅脑损伤或

6、蛛网膜下腔出血患者; (4) 既往儿童GHD 患者进入成人后需要重新评估1。,1Cook DM，Yuen KC，Biller BM，et al American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in growth hormone-deficient adults and transition patients 2009 updateJ Endocr Pract，2009，15( Suppl 2) : 129.,29,A

7、GHD并发症,成人GHD患者由于低于正常生理分泌量的GH状态长期持续存在，不同程度地导致各种并发症发生: (1) 心血管系统: 流行病学研究认为垂体前叶功能减退患者病死率较年龄及性别相匹配的正常人群明显增加，心血管风险是主要原因。其中脂代谢紊乱最为重要，如低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)降低及过多脂肪堆积在腹部所致中心性肥胖等。 (2) 骨代谢异常: 最主要是骨量减少和骨质疏松，其严重程度与病程相关，约20%成人GHD 患者骨密度T值-2.5，尽管部分患者骨质疏松可能是因为同时存在低促性腺激素性性腺功能减退或过度糖皮质激素的摄入等原因。另外GHD患者骨活检

8、的组织学表现主要是骨矿化延迟，骨折的风险较正常人群增加25倍。 (3) 生活质量下降: 成人GHD患者精力与体力明显下降，记忆力减退，很大一部分患者对自身状况不满意，抑郁、孤独感等情感障碍常见1。,1Molitch ME，Clemmons DR，Malozowski S，et al Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice GuidelineJ J Clin Endocrinol Metab，2006， 91(5) : 16211634.

9、,30,AGHD实验室检查,正常人体生长激素分泌呈脉冲式，且每日分泌量不一。 成人GH分泌量约200-600g/d，且女性男性。,31,AGHD实验室检查,由于成人GH分泌易受多种因素如其他垂体轴功能、年龄、性别、肥胖等影响，故一般临床确诊成人GHD 均采用GH激发试验，最大程度激发机体GH 分泌水平以排除上述干扰因素。 图为指南推荐的GH兴奋试验诊断切点及优缺点比较。,32,AGHD实验室检查,激发试验中GH峰值与IGF-1浓度的关系,有趣的是，ITT激发试验中（n=871）LOG（GH峰值）与血清IGF-1呈强相关性（ r=0.60, P 0.0001），该研究发现IGF-1 84g/L（

10、Competitive Binding RIA ）诊断AGHD技术参数。 阳性预测值97%，特异性 94%，敏感度=50%,Hartman M L, et al. Journal of Clinical Endocrinology 或同时缺乏3个垂体激素。 IGF-1低于正常水平高度提示AGHD存在，IGF-1水平正常不能排除AGHD。,37,AGHD治疗,38,AGHD治疗的目标,替代治疗的临床获益通常在持续治疗6个月后开始出现。,39,AGHD患者rhGH替代治疗的目标,最大程度改善患者的临床症状,达到与年龄及性别相匹配的IGF-1水平,纠正GHD相关并发症,避免或尽量减小相关不良反应,r

11、hGH替代治疗的适应症与禁忌症,目前指南提出：所有确诊为严重GHD的患者均是rhGH替代治疗的适应人群。1,40,rhGH替代治疗治疗方案及剂量,成人GHD 患者的治疗需制定个体化治疗方案，不建议由体重转换计算治疗剂量。 推荐小剂量起始： 根据患者的临床症状、生化检查结果及副反应来决定最适合该患者的治疗方案。 由于短效rhGH的药代动力学特点(皮下注射后46h达高峰，作用持续2024h)，AGHD替代治疗常规治疗方式为皮下给药，建议每日睡前自行给药可最大程度模拟正常个体的GH分泌状态以期获取最佳疗效; 但考虑给药方便和患者依从性，认为可根据每日给药剂量换算，隔日或每周3次给药，其疗效与每日给药

12、基本相当。1,1Cook DM，Yuen KC，Biller BM，et al American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for growth hormone use in growth hormone-deficient adults and transition patients 2009 updateJ Endocr Pract，2009，15( Suppl 2) : 129.,男性0.2mg/d 女性0.3mg/d 老年0.1mg/d,41,rhG

13、H替代治疗的获益,rhGH替代治疗后可显著改善AGHD患者各种非特异性临床症状及减少相关并发症的发生。,身体组成：显著降低皮下及内脏脂肪组织含量，临床获益从初始治疗6个月开始延续至治疗结束。肌肉合成显著增加并改善运动能力。,心血管风险：rhGH可改善动脉壁的弹性，一定程度上降低血压，而且血脂的改善也可降低心血管疾病的风险。,骨骼质量：rhGH治疗开始的前12个月，骨密度可能不会增加甚至降低，但1-2年治疗后骨密度可以较治疗前增加4%-10%。 1,生活质量：患者的情绪、精神在替代治疗之后可得到明显改善，患者自信心增强。,1Giavoli C，Libe R，Corbetta S，et al Ef

14、fect of recombinant human growth hormone( GH) replacement on the hypothalamic-pituitaryadrenal axis in adult GH-deficient patientsJ J Clin Endocrinol Metab，2004， 89( 11) : 5397 5401.,42,rhGH替代治疗降低皮下及内脏脂肪组织含量,AGHD患者腰椎L3-L4水平的CT扫描结果 GH治疗前（A），治疗26周后（B）内脏和腹部皮下脂肪均明显减少,43,rhGH替代治疗改善体重组成,治疗组 52.03.5 56.14.

15、6 58.24.8 对照组 48.33.8 48.14.4 48.3 3.6,44,rhGH替代治疗增加BMC及BMD,GH既促进骨形成又促进骨吸收 不超过12个月的治疗，骨量可能不会增加 经过1824个月的治疗，骨量会增加4-10% GH治疗对骨骼有最终总体合成作用,BMC：骨矿含量；BMD：骨矿密度,45,rhGH替代治疗改善血脂,AGHD患者GH治疗前后总胆固醇水平的变化,46,rhGH替代治疗改善心功能,468例患者的16项研究Meta分析，应用总体效果大小评价疗效显著性 GH治疗显著增加LVM（左心室质量）、IVS （室间隔厚度）、 LVPW （左室后壁）、 LVEDD （左室舒张末

16、期直径）和stroke volume（ 每搏输出量）,47,rhGH替代治疗改善生活质量,在GH治疗的最初3个月生活质量出现明显改善,女性,男性,成人起始AGHD,童年起始AGHD,48,rhGH替代治疗的风险,由于最初AGHD患者rhGH替代治疗使用基于体重的剂量方案，导致剂量往往偏大，所导致的副作用也更常见。 目前GH替代治疗依照小剂量、个体化方案，GH相关副反应发生率仅为5%-18%。 在治疗早期最常见的不良反应有：感觉异常、关节僵硬、外周性水肿、肌肉酸痛、腕管综合征等等。 早期治疗中视网膜病变及良性颅高压在AGHD患者中较罕见。 随着治疗剂量的逐渐减少，相关副反应能得到明显改善。1,1Svensson J and Bengtsson BA Safety aspects of GH replacementJ Eur J Endocrinol，2009，161( Suppl 1) S65 74,49,AGHD患者GH替代治疗疗效及安全性,50,长期rhGH替代治疗未增加肿瘤风险,病例对照研究 受试者均为NF