传出神经系统药理学概论江俊麟20129讲义.ppt

1、江俊麟 中南大学药学院药理学系,传出神经系统药理学概述,第一节 传出神经系统分类,1.按解剖学分类:,Fight or Flight,All of these physical responses are intended to help you survive a dangerous situation by preparing you to either run for your life or fight for your life (thus the term fight or flight).,Rest and digest response,交感神经和副交感神经对心脏的支配,一、交

2、感神经“应激”或“工作” （1）心血管系统：心脏兴奋 血管血液再分布(1和2比例) （2）呼吸：支气管扩张，肺通气量 （3）代谢：糖元分解，脂肪分解=ATP （4）瞳孔：散大 （5）汗腺和立毛肌：冷汗，起鸡毛疙瘩,二、副交感神经“休息” 消化吸收，脂肪合成，糖元合成，储备和补充,传出神经的主要生理功能,效应器的主要神经支配小结,化学传递学说的发展,1921: 德国科学家 Loewi 的双蛙心实验,1926年: Dale等证明迷走物质为乙酰胆碱 Acetylcholine , ACh 1936年获诺贝尔奖,1946：Von Euler 证明拟交感胺物质为去甲肾上腺素 Norepinephrine

3、 , NE 1972年获诺贝尔奖,100多年前 化学传递？电传递？,化学传递？电传递？,传出神经突触 （synapse） 神经末梢与次一级神经元或效应器细胞之间的衔接处。,（15-1000nm）,胆碱能神经： 全部交感神经和副交感神经节前纤维； 全部副交感神经节后纤维； 少数交感神经节后纤维（如支配汗腺和骨 肌血管舒张的神经）； 运动神经。 去甲肾上腺素能神经： 大多数交感神经节后纤维均属此类。,第二节 胆碱能神经传递（Cholinergic neurotransmission）,一、 ACh的合成、贮存、释放和消除,1.合成,2. 储存 ACh形成后，即进入囊泡（vesicle）与ATP和囊

4、泡蛋白共同贮存于囊泡中。,3. 释放 胞裂外排（exocytosis）：神经冲动传导到神经末梢 去极化 细胞膜钙通道开放 Ca2+内流 胞浆内Ca2+浓度升高，导致囊泡向突触前膜靠近并与突触前膜融合形成裂孔 囊泡中递质及内容物排入突触间隙 量子释放：一次神经冲动可引起200300个量子释放;每个囊泡所释放的ACh的量为一个 量子, 静息时有少量量子释放,但不能引起动作电流.,4. 释放入突触间隙的ACh：,1）与受体结合,3）神经末梢的主动转运入胞浆（50）， 供ACh合成之用,2）被突触间隙中的乙酰胆碱酯酶 （acetylcholinesterase, AchE）水解，作用消失。一分子的Ac

5、hE水解6105 个ACh分子/min。,肉毒杆菌毒素囊泡溶解ACh释放 肌肉松弛拉紧皮肤减少皱纹,肉毒杆菌毒素（Botox）,二、胆碱受体分类及效应机制,受体的命名,受体分类,信号转导机制,（一）胆碱受体（能与ACh结合）,副交感神经节后纤维支配的效应器,毒蕈碱型胆碱受体 （M受体）,M1受体 胃壁细胞 胃酸分泌 M2受体 心肌 心肌收缩力心率降低 M3受体 腺体 分泌 平滑肌 收缩 血管 舒张,神经节 骨骼肌细胞,烟碱型胆碱受体 （N受体）,N1受体（神经节） N2受体（骨骼肌）,效应器上M受体兴奋:,心肌收缩力减弱、心率减慢和传导减慢 支气管、胃肠道、膀胱平滑肌、胆囊及胆道等均收缩。但胃

6、肠和膀胱括约肌松弛 瞳孔括约肌和睫状肌收缩 汗腺、唾液腺、胃肠和呼吸道腺体分泌增加,效应器上N受体兴奋：,N1受体：自主神经节兴奋和肾上腺髓质分泌 N2受体：骨骼肌收缩,（二）受体反应的分子机制 递质或药物与受体结合产生效应可能通过下列偶联方式： 1. 受体与离子通道偶联： N2受体属配体门控型阳离子通道受体 是一种脂蛋白，为5个亚基组成的五聚体（2、）。这5个亚基贯穿细胞膜，围绕成圆筒状，中间形成离子通道。2亚基含ACh结合位点。ACh与位点结合后，离子通道构象改变，从关闭到开放，调节Na、K 、Ca2的跨膜流动。,2.受体与G蛋白耦联,M受体属于G蛋白偶联受体，G-蛋白位于细胞膜内侧，由、

7、 三个亚单位组成的三聚体。,G-蛋白分类： 兴奋性G-蛋白(Gs)： 激活AC，使cAMP增加 抑制性G-蛋白(Gi)： 抑制AC，使cAMP减少,ACh与M1或M3受体结合,G蛋白(Gq/11) 激活,磷脂酶C(PLC)激活,磷脂酰肌 醇酯分解,三磷酸肌醇(IP3),内质网贮存的Ca2+释放,胞浆内Ca2+浓度升高,平滑肌收缩、腺体分泌增加,DAG,+,PKC,靶蛋白磷酸化,M 型胆碱受体的信号转导机制,第三节去甲肾上腺素能神经传递 Noradrenergic Neurotransmission,一、 NE的合成、贮存、释放和消除,uptake 1: 储存型摄取或神经摄取， 即释放到突触间隙

8、的NA (7595%)被神经末稍主 动转运。 uptake 2: 代谢型或非神经摄取， 被心肌、血管、肠平滑肌摄取、很快被 COMT和MAO代谢,每个神经末梢约3万个膨体。 1个膨体中约1000个囊泡，1个囊泡内含10000个NA分子。,肾上腺素受体 (能与NE或肾上腺素结合),肾上腺素受体,1肾上腺素受体,肾上腺素受体,交感神经节后纤维支配的效应器,2肾上腺素受体,1 (心肌),2 (支气管、血管平滑肌),3 (脂肪细胞),心率收缩力增加,支气管扩张 血管舒张 内脏平滑肌松弛,脂肪分解,效应器上受体兴奋：,1受体： 心肌收缩力增强，心率及传导加快 2受体： 骨骼肌血管和冠状血管扩张，支气管松

9、弛等 此外, 受体兴奋还可使胃肠道平滑肌、膀胱平滑肌及睫状肌松弛, 肌糖原分解和子宫平滑肌松弛,效应器上受体兴奋：,皮肤、粘膜和内脏的血管收缩（1） 胃肠、膀胱括约肌收缩 虹膜辐射肌收缩，瞳孔散大,M、2兴奋时, 抑制递质释放(负反馈) N、 2兴奋时,促进递质释放(正反馈),突触前膜递质释放的反馈调节机制,细胞外信号(激动剂、激素、神经递质、Ca2+ 等 （作为第一信使）,G蛋白活化或离子通道开放,效应器细胞（ Ca2+，K + 离子通道、AC、GC、PLC）,传出神经系统受体的激活与信号转导小结,第二信使 （cAMP、cGMP、IP3、DAG、 Ca2+ 、 PKC）,生 物 效 应,表5

10、-1 传出神经系统的受体分布及激动效应,第四节传出神经系统药物的作用环节与药物分类,一、传出神经系统药物的作用环节： （一）影响递质 抑制递质的生物合成：卡比多巴抑制外周脱羧酶;辅助左旋多巴治疗帕金森病；甲酪氨酸抑制酪氨酸羟化酶，抑制去甲肾上腺素合成；密胆碱抑制胆碱转运，间接影响ACh的合成。,2. 影响递质释放: 胍乙啶、溴卞铵稳定突触前膜,抑制NE释放： 麻黄碱、间羟胺,NE释放 氨甲酰胆碱ACh释放 可乐定、碳酸锂NE释放 肉毒杆菌毒素，阻止ACh 释放； 3.干扰递质储存: 利血平,耗竭囊泡递质 4. 影响递质再摄取: 可卡因、去甲丙米嗪 （单胺摄取抑制剂），影响中枢NE和5-HT再摄

11、取。 5. 影响递质转化: 胆碱酯酶抑制剂,激动药( agonist) 拮抗药（antagonist）,(二) 直接作用于受体,二、传出神经系统药物分类,肾上腺素能神经,拟似药,拮抗药,1受体阻断药(哌唑嗪),2受体阻断药(育亨宾),受体激动药(异丙肾上腺素),1，2受体阻断药(普萘洛尔),1受体激动药(地诺帕明),1受体阻断药(阿替洛尔),2受体激动药(羟甲叔丁肾上腺素),2受体阻断药(布他沙明),，受体阻断药(拉贝洛尔),2.间接作用的拟似药 (麻黄碱),2.其他机制 (利血平),1. 受体激动药物,1，2受体激动药(NA),1受体激动药(去氧肾上腺素）,2受体激动药(可乐定),， 受体激动药(Adr),1，2受体阻断药(酚妥拉明),人有了