临床药代动力学研究要点概要.ppt

1、2020/8/10,1,临床药代动力学研究要点及实例分析,主讲人：高晨燕 讲习组成员：杨志敏、鲁爽、王水强、陈晓媛 药品审评中心 2004.9,2020/8/10,2,临床药代动力学研究的定义 临床药代动力学研究的目的、意义 临床药代动力学研究的要点 实例分析,2020/8/10,3,临床药代动力学研究的定义,药物研究的分枝学科 人体对药物的作用 研究药物的吸收、分布、代谢和排泄的规律,2020/8/10,4,药物,人体,What the drug does to the body?,What the body does to the drug?,PD,PK,定义,2020/8/10,5,体内

2、过程,Absorption （吸收） Distribution （分布） Metabolism （代谢） Elimination （排泄）,特 点,定义,2020/8/10,6,不同剂型对药物吸收的影响 不同人种（或人群）对药物代谢的影响 不同人群对药物排泄的影响,指导临床合理用药,指导药物开发,指导后期临床试验,2020/8/10,7,临床药代动力学研究的要点,试验目的 方法学的建立与确证 研究内容 特殊人群 特殊考虑,2020/8/10,8,074生物利用度，最终生物成批处理s开放,口服和静注nv50 013静注药动学s x 5双盲, 安慰剂, ascdnv 1- 40 017静注药动学/

3、药效学 L-158,641s双盲, 安慰剂, ascdnv (代谢) 003药动学s双盲, 安慰剂, ascdnv 10-300 007药动学，药效学7天双盲, 安慰剂nv100 063药动学，老年人s开放, x2htn50 015药动学，食物，药效学s x 2开放, x2nv100 067药动学，肝功能不全s开放, 非安慰剂, L-158,641pts50 002药动学，代谢8天开放, 安慰剂nv5- 40 012药动学，肾功能不全1周开放, 无对照htn50,100 004药动学，耐受性 s双盲, 安慰剂, ascdhtn 5-120 060代谢物资料，口服和静注s开放, x3nv100

4、077生物等效性，DMPC/Merck, L+Hs x 2开放, x2, +H6.25nv50 078生物等效性， DMPC/Merck, L+Hs x 2开放, x2, +H12.5nv50 075生物等效性， DMPC/Merck, 胶囊/片剂s x 3开放, x3nv50 022生物等效性， 片剂/胶囊, L-158,641s x 3开放, x3nv100 024药物相互作用s x 2开放, x 西米替丁nv100 070药物相互作用12天双盲, 安慰剂, +华法林nv100 072药物相互作用s x 2sbl, L+pl vs +phenobnv100 079药物相互作用15天双盲,

5、安慰剂, +地高辛nv50 073药物相互作用，药动学s开放, L, H, L+H12.5htn50 069药效学/药动学 E-3174(L-158,641)s双盲, 安慰剂, 静注htn(代谢) 034药效学自主/肾脏s x 4双盲, 安慰剂, x4nv100 043药效学，肾素血管紧张素醛固酮系统6周双盲, 安慰剂, 依那普利htn25,100 018药效学，前列腺素，女性4周sbl, longitudinalhtn50 014药效学，蛋白尿，非糖尿病16周sbl, longitudinalhtn50,100 057药效学，肾功能 vs enal6周双盲, x 摄入钠, Enhtn 50

6、023药效学，肾功能，钠摄入s x 2双盲, 安慰剂, x2nv100 016血液动力学， 剂量-resp，慢性心衰s双盲, 安慰剂, ascdchf 5-150 047血液动力学， 剂量-resp，慢性心衰12周双盲, 安慰剂chf2.5- 50 019血液动力学， 剂量-resp，低钠s x 4双盲, 安慰剂, x4nv5-100 001升压素 resp，血管紧张素-Is开放, 安慰剂nv2.5- 40 003 /D 升压素 resp，血管紧张素-II s双盲, 安慰剂, x Dup532nv100 006升压素/剂量 resp，血管紧张素-IIs x 4开放, 安慰剂nv40-120 0

7、33升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-IIs x 4双盲, 安慰剂, x 依那普利nv20,100 035升压素/vasc resp，血管紧张素-I，血管紧张素-IIs双盲, 安慰剂, x 依那普利nv20,100,2020/8/10,9,021 J1有效性, ABPM, qd/bid4周双盲, 安慰剂 htn50-100 011 J2有效性, dose-resp,8周双盲, 安慰剂, 依那普利 htn10-150 050 J3有效性, major12周双盲, 安慰剂 htn50,100 065 J4有效性, qd vs bid12周双盲, 安慰剂 htn25- 50 0

8、58有效性, 肾功能不全12周开放，无对照 htn50-100 064 J5有效性, severe htn12周双盲, 无安慰剂, enal htn50-100 059有效性, severe htn, combin 12周 开放, 无对照 htn50-100 055 J6有效性, vs 非洛地平12周 双盲, 无安慰剂, 非洛地平 htn50,100 045 J7有效性, vs 阿替洛尔12周 双盲, 无安慰剂, 阿替洛尔 htn50,100 044 J8有效性, vs 卡托普利/qd12周 双盲, 无安慰剂, 卡托普利 htn50,100 048 J9有效性, vs +/-HCTZ12周 双

9、盲, L+安慰剂, +H6.25-25 htn50 049 J0有效性, vs +/-HCTZ12周 双盲, 安慰剂+H25, L+H25 htn25-100 054 Ja 有效性, vs +/-HCTZ12周 双盲, 安慰剂, +H0-12.5 htn50 J52有效性和安全性，长期1年余 开放, 无对照 htn50-100 056安全性, 咳嗽, vs lisin, HCTZ 8周 双盲, lisin/20, H/25 htn50 005安全性, dose-resp5天 双盲, 安慰剂, 依那普利/10 htn50-150,2020/8/10,10,一个新化合物新药的52项临床研究 药代动

10、力学研究12 生物利用度4 药物相互作用5 药效学概要7 血流动力学/升压素8 有效性/安全性16,2020/8/10,11,为什么做？ 做什么？ 怎么做？,临床药代动力学研究的要点,2020/8/10,12,临床药代动力学研究的要点,试验目的为什么做,试验目的应明确 试验目的与产品立题依据的关系 试验目的对试验设计的指导,常见问题：为了试验而试验,2020/8/10,13,实例分析,某贴片的药代动力学研究 试验1：12名受试者在不同时间取下贴片，看血药浓度。贴臀部 试验2：增加一个成份的剂量25，但血药浓度未见增加，可疑因素：贴片部位的差别（贴腹部） 试验3：不同部位对吸收的影响：腹部、臀部

11、、上臂、躯干上部，结果：腹部有所差别 试验4：评价规格与释放量的关系。 试验5：药物相互作用（四环素） 试验6：不同温度、适度对吸收的影响。 试验7：连续用药的药代动力学研究 试验8：多次给药的药代动力学研究（给3停7，3次） 试验9：生物等效性试验（不同规格间的比较）,2020/8/10,14,实例分析,XXXX双层缓释片：产品立题依据 试验目的：评价本品与某有限公司生产的XXXX 普通片是否具有生物等效性。 问题：缓释片与普通片可否生物等效？,试验目的与产品立题依据的关系 1.双层的临床意义？ 2.单一成分：常释部分与缓释的比例？ 3.多种组分：常释与缓释的意义？ 目的：评价本品与普通片的

12、差异缓释、常释 评价比例问题 试验目的对试验设计的指导,2020/8/10,15,临床药代动力学研究的要点,研究内容做什么,吸收 分布 代谢 排泄,健康人群药代动力学研究 患者药代动力学研究 特殊人群药代动力学研究 不同个体、种族药代动力学研究 药代动力学与药效动力学相关性研究,2020/8/10,16,临床药代动力学研究的要点,单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究 食物对口服药物制剂药代动力学的影响 代谢产物的药代动力学研究 药物药物相互作用的药代动力学研究,研究内容做什么,以创新药为例,2020/8/10,17,临床药代动力学研究的要点,研究内容做什么,特殊情况的考虑,注册分

13、类三： 单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究,有无种族差异 临床用药次数 药代动力学特征,具体问题具体分析,治疗窗 治疗剂量 半衰期的长短 在体内的蓄积情况,2020/8/10,18,临床药代动力学研究的要点,研究内容做什么,特殊情况的考虑,注册分类四：改盐前后的药代动力学比较 生物等效性研究：等效 不等效：,2020/8/10,19,临床药代动力学研究的要点,研究内容做什么,特殊情况的考虑,注册分类五：缓控释制剂 单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究,2020/8/10,20,临床药代动力学研究的要点,研究内容做什么,特殊情况的考虑,进口药： 按注册分类1 按注册

14、分类3,2020/8/10,21,临床药代动力学研究的要点怎么做,分析方法的建立与确证,常用的分析方法： 色谱法 免疫学方法 微生物学方法,方法确证： 特异性 标准曲线和定量范围 定量下限 精密度和准确度 提取回收率,2020/8/10,22,临床药代动力学研究的要点,分析方法的建立与确证,方法学质控 标准曲线 质控样品 SOP、GCP,对方法学研究 给予应有的重视,常见问题：方法学确证 方法学质控,2020/8/10,23,实例分析,克拉霉素的药代动力学研究： 血药浓度测定方法：微生物法 检定菌：藤黄微球菌 问题：克拉霉素的体内代谢产物14-OH克拉霉素 同样具有抗菌活性特异性问题 后果：直

15、接：原型药与代谢物无法区分 深层次：对产品的影响,2020/8/10,24,受试者选择 健康状况 健康受试者 患者 特殊人群 性别 年龄、体重,临床药代动力学研究的要点,试验设计1,2020/8/10,25,临床药代动力学研究的要点,试验设计2,样本量：812 是否足够？ 受试者管理 饮、食、生物样本的采集,2020/8/10,26,临床药代动力学研究的要点,试验设计3,受试药物 药物剂型 药物质量 药物保管,2020/8/10,27,临床药代动力学研究的要点,试验设计4,药物剂量 确定依据 低、中、高剂量组的设置,2020/8/10,28,采样点的确定 血样 给药前 吸收相 分布相 消除相

16、采血持续时间,临床药代动力学研究的要点,试验设计5,尿样 给药前 开始排泄 排泄高峰 排泄基本结束,2020/8/10,29,药代动力学参数估计 Ka Tmax Cmax AUC Vd,临床药代动力学研究的要点,试验设计6,Kel T1/2 MRT Cl,2020/8/10,30,多次给药的药代动力学研究 采样点 参数估计：Tmax、Cmax、T1/2、 Cl、Cav、AUCss、DF,临床药代动力学研究的要点,试验设计7,2020/8/10,31,食物对口服药物制剂药代动力学的影响 进食时间 服药时间 与空腹用药的比较,临床药代动力学研究的要点,试验设计8,2020/8/10,32,药物代谢

17、产物的药代动力学研究 药物药物相互作用的药代动力学研究 患者的药代动力学研究 特殊人群的药代动力学研究 肝功能受损 肾功能受损 老年人 儿童,临床药代动力学研究的要点,试验设计9,2020/8/10,33,种族差异问题 个体差异问题 临床药代动力学与药效动力学的相关性,临床药代动力学研究的要点,试验设计10,2020/8/10,34,按研究内容的结果分析 参数、模型、特点 与试验目的的对应 种族、特定人群、食物,临床药代动力学研究的要点,结果分析,2020/8/10,35,实例分析,某抗生素缓释制剂的药代动力学研究,立题依据：1. 时间依赖性抗生素 2. 国外缓释制剂已上市 试验目的：评价缓释特性 参比制剂：普通片剂 试验内容：单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究,2020/8/10,36,分 析,立题：通过控制释放的方法来控制血药浓度 评价：通过测定血药浓度