肝硬化的形成和发展_北京肝炎医院

1、.,1,北京京科肝泰医院,肝硬化小知识,.,2,肝 硬 化 Cirrhosis of Liver,定 义 Definition 分 类 Classification 发病机理 Pathogenesis 临床表现 Clinical Feature 并 发 症 Complication 辅助检查 Supplementary examination 诊 断 Diagnosis 鉴别诊断 Distinguish Diagnosis 治 疗 Treatment 预 后Prognosis,.,3,定 义,肝硬化是一种肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成为特征的慢性肝病。 临床特征： 1、肝功能损害表现

2、 2、门静脉高压表现,.,4,病 因,1、病毒性肝炎 6、代谢障碍 2、酒精中毒 7、营养障碍 3、胆汁淤积 8、免疫紊乱 4、循环障碍 9、血吸虫病 5、工业毒物或药物 10、原因不明,.,5,病因分类：,病毒性肝炎: 乙型 丙型 丁型 重叠感染,酒精中毒: 摄入乙醇80g/d，10年以上,降低肝对毒物的抵抗力,.,6,病因分类,.,7,代谢紊乱：,营养障碍：,免疫紊乱,血色病（铁质沉着）,肝豆状核变性（铜沉积）,病因分类：,自身免疫性肝炎,工业毒物或药物： 中毒性肝病,KF环,.,8,血吸虫病性肝纤维化 ：,原因不明： 隐源性肝硬化,病因分类：,.,9,正常肝脏组织,发 病 机 制,.,1

3、0,发 病 机 制,1、肝细胞变性坏死、肝小叶纤维支架塌陷 2、残存肝细胞形成再生结节 3、大量纤维结缔组织增生假小叶形成 4、肝内血循环紊乱，交通支吻合，形成门静脉高压的病理基础,.,11,新 近 研 究,肝纤维化主要是肝脏内细胞外基质降解减少、导致其过度沉积的结果。 I、III型胶原沉积为主,.,12,降解细胞外基质（ECM）最主要的酶是基质金属蛋白酶系(MMPS）。 其中人型MMP-1、鼠型MMP-13起着主要作用,.,13,.,14,.,15,.,16,病 理 分 型,1、小结节性肝硬化： 多为慢性肝炎所致，结节直径35mm；结节大小相仿，纤维间隔较细，假小叶大小一致；B超下：密度不均

4、、锯齿样 -最常见 2、大结节性肝硬化： 多为重症肝炎所致，直径13cm;结节粗大、大小不均，结节由多个小叶构成，纤维间隔宽窄不一，假小叶大小不等；B超下：结节样低密度区易误为肝癌病灶；-最少见 、大小结节混合性肝硬化:大、小结节同时存在 血吸虫病性肝纤维化,.,17,病 理 分 类：,大结节性肝硬化 D: 1-3cm 见于肝炎后,小结节性肝硬化 D: 3-5mm 最常见,.,18,病 理 分 类：,再生结节不明显性 结缔组织增生明显 见于血吸虫病,大小结节混合性,.,19,其他 门体侧枝循环开放 脾肿大 门静脉高压性胃病 肝肺综合征,.,20,临 床 表 现,代 偿 期 症状：乏力、纳差、食

5、欲减退，腹部不适、 轻泻体征：肝脏轻度肿大、稍硬、轻压痛；脾脏 轻度肿大；检验：肝功能正常或轻度异常；有时与慢性 肝炎无法区别！,.,21,失 代 偿 期 症状： 肝功能减退表现： 1、全身表现：消瘦、乏力、萎靡、肝病貌 2、消化道症状：食欲不振、上腹不适、腹胀、黄疸； 3、出血、贫血：鼻、齿龈、皮肤、胃肠出血 4、内分泌异常：雌激素、醛固酮、抗利尿激素增多；雄激素、肾上腺皮质激素减少性征异常、 肝掌、蜘蛛痣、尿少、浮肿、皮肤色素沉着；,.,22,临床表现：失代偿期,贫血、出血倾向：,肝功能减退的临床表现：,鼻出血,牙龈出血,皮肤紫癜,胃肠道紫癜,.,23,临床表现：失代偿期,内分泌紊乱：,肝

6、功能减退的临床表现：,蜘蛛痣,肝掌,男性乳房发育,皮肤色素沉着,.,24,1、脾大、脾亢：脾脏长期淤血、脾血窦扩大 2、侧枝循环建立：食道、胃底静脉曲张 腹壁静脉曲张 痔静脉扩张 腹膜后静脉曲张 3、腹水形成：,门 脉 高 压 表现,.,25,临床表现：失代偿期,门脉高压症,腹水：是肝硬化最突出的表现,腹水、脐疝形成,BUS：液性暗区,.,26,临床表现：失代偿期,门脉高压症,脾大：晚期可出现脾亢WBC、 PLt 、红细胞计数,侧枝循环的建立与开放,点击放大,.,27,.,28,.,29,图示腹水形成,.,30,.,31,.,32,.,33,1、门静脉压力增高 2、低蛋白血症：血管内胶体渗透压

7、降低 3、淋巴液生成过多回流受阻、外渗入腹腔； 4、激素代谢异常：醛固酮、抗利尿激素增多 5、有效循环血量不足、肾血流量减少：导致 GFR下降；,腹水形成的原理,.,34,1、肝脏缩小、质地硬、边缘薄、表面呈结 节状、颗粒状； 2、脾脏肿大、质地韧，-与脾亢程度不成 正比； 3、蜘蛛痣、肝掌、黄疸、浮肿-,体 征,.,35,1、血常规：白细胞、血小板减少、贫 2、尿常规：可有尿胆原、胆红素增多 3、肝功能：转氨酶增高 胆固醇酯降低 白蛋白降低、球蛋白增高 胆红素增高 凝血酶原时间延长,辅 助 检 查,.,36,4、免疫异常 细胞免疫异常：T淋巴细胞数降低 体液免疫异常:免疫球蛋增高IgG、Ig

8、A及自身抗体出现、病毒学指标阳性； 5、腹水检查 漏出液（较多） 并发自发性腹膜炎：透明度降低，比重介于漏出液和渗出液间，白细胞计数增多并发结核性腹膜炎：淋巴细胞增多为主,.,37,6、影像学检查 X线检查：食道静脉曲张见虫蚀样或蚯蚓样充盈缺损；胃底静脉曲张见菊花样充盈缺损 CT和MRI：肝左右叶比例失调，肝表面不规则，脾大，腹水 B超：肝脏缩小、回声异常，门静脉增宽,.,38,7、内镜检查：食道静脉曲张 8、肝穿刺活检： 细胞学-有无癌细胞； 组织学-有无假小叶形成； 9、腹腔镜：看肝脏、脾脏形态，取活检；,.,39,.,40,常见并发症,一、上消化道出血 二、肝性脑病 三、各种感染：肺部、

9、胆道、肠道、腹腔 四、肝肾综合症： 特征：自发性氮质血症、稀释性低钠血症、少尿、低尿钠；,.,41,五、肝肺综合征 三联征：严重肝病、肺血管扩张和低氧血症 六、原发性肝癌 七、电解质、酸碱平衡紊乱 低钠血症、低钾低氯血症与代谢性碱中毒,.,42,诊断,1、有关病史：病毒性肝炎、长期饮酒 2、肝功能减退和门静脉高压症的临床表现 3、肝质地坚硬有结节感 4、肝功能试验常有阳性发现 5、肝活组织检查见假小叶形成,.,43,鉴 别 诊 断,1、表现为肝大的疾病：慢性肝炎、原发性肝癌 血吸虫病、华支睾吸虫病、肝包虫等 2、引起腹水和腹部肿大的疾病：结核性腹膜炎、 缩窄性心包炎 3、肝硬化并发症的鉴别：

10、上消化道出血：消化性溃疡、糜烂出血性胃炎胃癌等 肝性脑病：低血糖、尿毒症、糖尿病酮症酸中毒 肝肾综合征：慢性肾小球肾炎、急性肾小管坏死,.,44,治 疗,无特效治疗方法一、一般治疗： 1、休息 2、高热量、高维生素、高蛋白质饮食 3、禁用任何损肝药物 4、支持治疗,.,45,二、保肝治疗： 无特效药物1、降酶治疗：肝太乐、甘利欣、肝得健、 联苯双酯-2、降黄治疗：青黛、茵栀黄、前列腺素E、3、促进解毒：维生素c、胰岛素+胰高糖素、 氨基酸（思美泰）4、软化肝脏：秋水仙碱5、中药：,.,46,三、对症处理： 1、上消化道出血的治疗： 禁食、静卧、监护、补充有效血容量 有效止血措施：硬化剂、套扎等

11、,.,47,.,48,.,49,.,50,.,51,三腔二囊管压迫止血,.,52,静脉套扎术止血,.,53,静脉套扎止血术后,.,54,胃底静脉严重曲张,结节状变,表面见片状红斑,.,55,内镜直视下注射硬化剂疗法,.,56,内镜直视下注射硬化剂后,硬化治疗后曲张静脉消失,.,57,经皮肝曲张静脉栓塞术前,.,58,经皮肝曲张静脉栓塞术后,.,59,2、肝性脑病的治疗 3、肝肾综合症治疗： 消除诱因； 限制入液量； 扩容、输注蛋白、血浆、低分子右旋糖苷-补充有效循环血量改善肾血流量，扩张肾血管、提高GFR： -多巴胺,.,60,4、自发性腹膜炎：使用抗生素 原则：早期、足量、联合、强效、长程

12、主要是抗G杆菌 可静脉应用、腹腔内应用等 至少应用2周,.,61,5、肝硬化腹水的综合治疗肝硬化腹水的Arroy分型： 第型： 特点：1、GFR正常 2、尿钠50 mmol/d-钠耐受 3、用5%葡萄糖20 ml/kg静滴， 尿量1ml/min-水耐受 机理：腹水的形成是钠摄入过多所致； 临床：为肝硬化腹水初期，轻型、无并发症； 限钠摄入以及卧床休息可缓解；,.,62,第型： 特点： 1、GFR正常 2、尿钠10-15 mmol/d-钠耐受差 3、用5%葡萄糖20 ml/kg静滴， 尿量1ml/min-水耐受 机理：腹水的形成是醛固酮分泌过多所致； 临床：为中度腹水，病情较重；限钠、排钠 治疗

13、仍有效；,.,63,第型： 特点：1、GFR50 ml/min 2、尿钠 10 mmol/d-钠不耐受 3、用5%葡萄糖20 ml/kg静滴， 尿量 1 ml/min-水不耐受 机理：腹水的形成是GFR、肝肾综合症所致； 临床：肝硬化晚期，顽固性抗利尿性腹水， 须边扩容、边利尿、提高胶体渗透压 等处理,.,64,肝硬化腹水的治疗：一、一般治疗： 1、卧床休息，降低机体代谢率，减轻肝脏负 担，增加肾血流量； 2、限钠摄入：每天摄入钠小于0.5克（相当 于氯化钠1.5克），氯化钠1g=300ml腹水 3、限水摄入： 如能严格限钠，可不限水； 如已有稀释性低钠血症，则每天摄入水 量1000-1500

14、ml,.,65,一般来说，经卧床休息及限钠处理后，下列病人可自发性利尿、腹水消失： （1）初次发生腹水和浮肿者 （2）型、型腹水者 （3）患可逆性肝病者,.,66,二、利尿治疗： 种类：噻嗪类-排钾排钠利尿（双克） 螺内酯类-保钾排钠利尿（安体舒通、氨苯蝶啶） 襻利尿剂-排钾排钠利尿（速尿） 适应症：型、型腹水 应用顺序：先：螺内酯类35天，无效则加量 （400mg/d）-仍无效 再：噻嗪类-仍无效 再：襻利尿剂 原则：1、从小剂量开始应用，逐渐加量； 2、强效利尿剂尽量少用,.,67,利尿效果评价： 1、腹水不伴浮肿者：每天体重减少0.4公斤 以内，每周2-3公斤； 2、腹水伴浮肿者：每天体

15、重减少1 公斤以 内，每周体重减少5公斤以内； 因为：腹水每天只能减少930毫升！,.,68,三、补充胶体渗透压： 1、增加蛋白摄入：高级蛋白质（牛肉、鸡肉） 1-1.5g/kg/d 2、静脉补充血浆、白蛋白等 3、腹水蛋白再利用：腹水回输 四、腹腔内用药：速尿+多巴胺 黄体酮+速尿 白介素 鸦蛋子乳剂-,.,69,六、坐浴法治疗腹水： 原理：依靠静水压补充有效血容量、增加心输出量、降低血管阻力、抑制抗利尿激素、肾素-血管紧张素-醛固酮释放，使水钠排出增多； 方法：在34度、一米深的水槽内静坐4-6小时，头外露，排尿后补充等于尿量的水分-腹水可消失或明显减少；,.,70,七、腹水回输： 1、腹

16、水直接静脉回输： 原理：用病人自己的肾脏来利尿 方法：边放腹水，边静脉回输腹水，一次 可放4000-6000ml，回输2000-3000ml， 输注1000ml后静脉应用速尿20-40mg， 禁忌：感染性腹水、肝癌,.,71,2、腹水滤球浓缩静脉回输： 放出腹水经过滤球浓缩后再静脉回输,.,72,3、腹水冰冻浓缩静脉回输 腹水放入无菌塑料瓶后，倒置放入-4度冰箱中2-4小时，水份结冰，而蛋白等有形成分不易冰冻，结果腹水浓缩，成为富含蛋白成分的浓缩腹水，回输入静脉；,.,73,4、腹水+血液超滤静脉回输 利用血透仪的超滤器，将腹水和血液同时送入仪器超滤，然后回输入血管；同时浓缩了腹水和血液中的水

17、分；,.,74,5、腹水超滤腹腔回输原理：腹腔内腹膜上有许多微孔，可顺浓度梯 度回吸收腹腔内白蛋白，如果能把腹水 回输入腹腔，可提高腹腔白蛋白浓度， 有利于腹腔蛋白回吸收入血管。方法：同血透：腹水抽出后，经过透析滤膜超 滤后，浓缩近23倍后，再回输入血管,.,75,八、腹腔-静脉分流术（Leveen管） 在胸腹壁上安装一个单向阀门管，一头接腹腔，一头接颈外静脉.病人吸气时胸腔为负压，使腹水流向颈外静脉，病人呼气时胸腔负压消失，单向阀门限制倒流。,.,76,九、颈静脉肝内门体分流术（TIPS）,.,77,肝移植手术：晚期肝硬化 其他治疗方法：基因治疗等 （anti-TIMP-1/pcDNA3.1

18、+经脂质体包埋后腹腔注射肝纤维化大鼠，宰杀大鼠后行大体、组织学、免疫组织化学观察）,.,78,预后,Child-pugh分级判定预后 项目 分 数 1 2 3 肝性脑病期 无 I- - 腹水 无 易消退 难消退 胆红素（umol/l） 34 351 51 白蛋白(g/l) 35 2835 28 凝血酶原时间（秒） 14 1517 18 A级58分（最好） B级911分 C级1215分（最差）,.,79,第四篇 消化系统疾病,肝性脑病（Hepatic Encephalopathy,HE）,.,80,1. 掌握肝性脑病的临床表现、诊断、鉴别诊断和治疗原则。 2. 熟悉肝性脑病的病因、实验室检查。

19、3. 了解肝性脑病的发病机制（氨中毒、氨、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用、假神经递质及氨基酸不平衡学说等）。,讲授目的和要求,.,81,讲授主要内容,定义 病因 发病机制 临床表现 实验室和其他检查 诊断和鉴别诊断 治疗,.,82,定 义,肝性脑病：是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征，其主要表现是意识障碍、行为失常和昏迷。又称肝性昏迷（Hepatic coma） 门体分流性脑病 (porto-systemic encephalopathy，PSE) ：强调门静脉高压，肝门静脉与腔静脉之间有侧枝循环存在，从而使大量门静脉血绕过肝流入体循环，是肝性脑病发生的主要机制。

20、 亚临床或隐性肝性脑病（subclinical or latent HE ）：指无明显临床表现和生化异常，仅能用精细的心理智能试验和/或电生理检测才可作出诊断的肝性脑病。,.,83,病 因,各型肝硬化 门体分流手术 暴发性肝衰竭：重症病毒性肝炎 中毒性肝炎 药物性肝病 原发性肝癌和继发性肝癌 妊娠期急性脂肪肝 严重胆系感染,.,84,诱因,上消化道出血 大量排钾利尿、放腹水 高蛋白饮食 催眠镇静药、麻醉药 便秘 尿毒症 外科手术 感染,.,85,发病机制,病理生理基础：肝细胞功能衰竭和门体分流存在。 氨中毒学说 -氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说 胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作

21、用 假性神经递质学说 氨基酸代谢不平衡学说,.,86,氨中毒学说,一、氨的形成和代谢 1、氨的形成 胃肠道：血循环弥散至胃肠道尿素经尿素酶 分解（4g)，食物中的蛋白质被细 菌的氨基酸氧化酶分解 肾脏：肾小管上皮细胞、谷胺酰胺酶分解谷 胺酰胺为氨 骨骼肌和心肌,.,87,2、氨的清除 肝脏：鸟氨酸代谢环形成尿素 脑、肝、肾： -酮戊二酸+NH3 谷氨酸 谷氨酸+NH3 谷氨酰胺 肾脏排氨：排尿素、排酸的同时也以NH4+形式大量排氨。 肺：血氨过高时，肺部呼出少量,.,88,二、肝性脑病时血氨增加的原因 生成过多： 清除减少： 肝功能衰竭时清除能力降低 门体分流氨绕过肝脏进入体循环,.,89,诱

22、因的影响： 摄入过多的含氮食物 低钾性碱中毒： 促使NH3透过血脑屏障 低血容量与缺氧：致肾前性氮质血症，血氨增高，降低脑对氨毒的耐受性。 消化道出血：肠腔内血液分解成氨 便秘：有利于毒性产物吸收。 感染：增加组织分解产氨，加重氮质血症，缺氧和高热增加氨的毒性。肝病患者肠道细菌生长活跃、产氨增多。 低血糖：脑内去氨活性降低、氨毒性增加。 其他：镇静、催眠药抑制大脑呼吸中枢造成缺氧。麻醉和手术增加肝、脑、肾的负担。,.,90,三、氨对中枢神经的毒性作用 干扰脑的能量代谢、引起高能磷酸化合物浓度降低。 抑制丙酮酸脱氢酶活性，影响乙酰辅酶A的生成，干扰脑的能量代谢。 NH3 + -酮戊二酸 谷氨酸、

23、谷氨酸 + NH3 谷胺酰胺合成酶 谷胺酰胺，消耗大量ATP、 -酮戊二酸，生成大量谷胺酰胺。谷胺酰胺可导致星形细胞肿胀、脑水肿。 -酮戊二酸是三羧酸循环中重要的中间产物，缺少则脑细胞能量供应不足。 谷氨酸是大脑重要的兴奋性神经介质。 氨还直接干扰神经传导而影响大脑的功能。,.,91,神经递质及其受体-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说,肝脏病变时,血中r-氨基丁酸(GABA)明显增多,血中GABA/BZ受体也明显增多,血中r-氨基丁酸是脑中主的抑制性神 经递质,与GABA/BZ受体结合后,Cl 大量内流使神经细胞超极化。,.,92,胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用,肝臭,长链脂

24、肪,蛋氨酸,意识障碍 肝性脑病,细菌,甲基硫醇,三甲基亚砜,短链脂肪酸,胺,细菌,.,93,假性神经递质学说,兴奋性神经递质,抑制性神经递质,去甲肾上腺素、 多巴胺、乙酰胆碱、 谷氨酸和门冬氨酸,-羟酪胺、苯乙醇胺,酪氨酸、苯丙氨酸,酪胺 苯乙胺,-羟化酶,脱氢酶,.,94,氨基酸代谢不平衡学说,芳香族氨基酸（AAA）：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支链氨基酸（BCAA）：缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸 BCAA/AAA：正常3 HE1 胰岛素肌肉分解BCAA BCAA与AAA竞争通过血脑屏障， AAA 脑内5-HT 大脑抑制,.,95,肝脏病变时,芳香氨基酸分解减少,胰岛素降解减少,促进支链氨基酸进入

25、肌肉组织,芳/支比例增高,使芳香更易 进入脑组织,使脑中假性神 经 递质 增多,支链氨基酸与芳香氨基酸竞争血脑屏障通道,氨基酸代谢失衡,.,96,临床表现,取决于： 原有肝病的性质 肝细胞损害的轻重缓急 诱因,.,97,临床表现,性格改变,行为失常,理解力减退,记忆力减退,计算力减退,定向力障碍,书写障碍,谵妄和狂躁,昏睡和昏迷,.,98,HE的临床分类,急性HE：见于急性肝功能衰竭，明显肝功能受损，诱因不明显，无门体分流，有脑水肿和颅内压。起病数日即昏迷甚至死亡，可无前驱症状。 慢性HE：门体分流性肝性脑病，由于门体分流和慢性肝功衰所致。不同程度的肝功能受损、明显PSS，常见于LC、门体分流

26、手术后、TIPS。以慢性反复发作性木僵和昏迷为突出表现，常有诱因。肝硬化终末期所见肝性脑病起病缓慢、昏迷加深，最后死亡。 亚临床型HE：不同程度的肝功能受损、不同程度PSS、需神经心理测试,.,99,HE的临床分期,根据意识障碍程度、神经系统表现及脑电图改变，分四期 I期（前驱期）：轻度性格改变和行为失常，扑翼样震颤，EGG多数正常。 II（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主，定向力和理解力均减退，对时、地人的概念混乱，不能完成简单的计算和智力构图，言语不清、书写障碍。多有睡眠倒错，精神症状。此期有明显的神经体征。腱反射亢进、肌张力增高、锥体束征阳性，扑翼样震颤存在，EGG有特征性

27、改变。,.,100,III期（昏睡期）：昏睡和精神错乱为主，大部份时间呈昏睡状态，但可唤醒。肌张力增高、四肢被动运动常有抵抗力。锥体束征阳性，扑翼样震颤存在，EGG异常。 IV期（昏迷期）：神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷、深昏迷。扑翼样震颤无法引出，EGG明显异常。 以上各期的分界不很清楚，前后期临床表现可有重叠。,.,101,急性肝性脑病-急性肝功能衰竭表现 慢性肝性脑病-肝硬化或门体分流,原发肝病表现,.,102,实验室和其他检查,血氨：慢性HE多，急性多正常 脑电图检查：节律变慢，47次/秒的波或三相波，特异性不强,对亚临床和I期脑病意义不大. 诱发电位：有视觉诱发电位（VEP）、听觉诱

28、发电位（AEP）和躯体感觉诱发电位（SEP）。 SEP价值较大 心理智能测验：对于诊断早期HE包括亚临床HE最有用，常用数字连接试验和符号连接试验 影像学检查：急性者可发现脑水肿；慢性者可有脑萎缩,.,103,诊断和鉴别诊断,主要诊断依据 严重肝病和/或广泛门体分流 精神错乱、昏睡或昏迷 肝性脑病的诱因 明显的肝功能损害或血氨增高 扑翼样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值。心理智能测验可发现亚临床肝性脑病 鉴别诊断：与精神病和其他可引起昏迷的疾病相鉴别。,.,104,治 疗,一、消除诱因 禁用麻醉、镇痛、催眠、镇静类药物，必要时可用东莨菪碱、异丙嗪 及时控制感染及上消化道出血 避免快速和大量、排钾利尿和放腹水 纠正水、电解质和酸碱平衡失调,.,105,二、减少肠内有毒物的生成和吸收 饮食：开始数日禁食蛋白质，以碳水化合物为主，加用必需氨基酸。神清后逐步增加蛋白质至4060g/d，以植物蛋白最好。 灌肠或导泻：清除肠内积食、积血 生理盐水或弱酸性溶液灌肠 33%硫酸镁306