第九章 液体制剂.ppt

1、第九章液体制剂,第一节 概述 第二节 液体制剂的溶剂和附加剂 第三节 低分子溶液剂 第四节高分子溶液剂 第五节 溶胶剂 第六节 混悬剂 第七节 乳剂 第八节 其他液体制剂 第九节 液体制剂的包装与贮存,大纲要求,1.掌握液体制剂的概念、特点、分类及质量要求；乳剂的概念、特点、稳定性和常用乳化剂；混悬剂的概念，质量要求，稳定性和常用稳定剂及质量评价 2.熟悉液体制剂的溶剂和附加剂；溶液剂、糖浆剂、芳香水剂的概念和有关特点及制备方法；溶胶剂、高分子溶液剂的概念、性质及制备方法；乳剂、混悬剂的制备方法 3.了解不同给药途径用液体制剂,第一节 概述,液体制剂是：将药物以不同的分散方法和分散程度分散在适

2、宜的分散介质中制成的液体分散体系。 分类,固体 液体 气体,溶解 胶溶 乳化 混悬,离子 分子 胶粒 液滴 微粒,均匀相液体制剂 非均匀相液体制剂 溶胶剂 乳剂 混悬剂,一、液体制剂的特点和质量要求,（一）液体制剂的特点 优点 药物以分子或微粒状态分散在介质中，分散度大，吸收快， 能较迅速地发挥药效。 给药途径多，可以外用。 易于分剂量，服用方便，特别适用于婴幼儿和老年患者。 能减少某些药物的刺激性，如调整液体制剂浓度而减少刺激性。 某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高药物的生物利用度。, 药物分散度大，又受分散介质的影响易引起药物的化学降解，使药效降低甚至失效。 液体制剂体积较大，携带、运

3、输、贮存都不方便。 水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂。 非均匀性液体制剂，药物的分散度大，分散粒子具有很大的比表面积，易产生一系列的物理稳定性问题。,缺点,一、液体制剂的特点和质量要求,（一）液体制剂的特点,（二）液体制剂的质量要求,1.均相液体制剂应是澄明溶液；非均相液体制剂分散相粒子应小而均匀，浓度准确； 2.口服液体制剂外观良好，口感适宜； 3.外用的液体制剂应无刺激性 4.液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不宜发生霉变。 5.包装容器应方便患者用药。,二、液体制剂的分类,（一） 按分散系统分类 （二） 按给药途径和应用方法分类,（一） 按分散系统分类,1.均相液体制剂 2.非

4、均相液体制剂,1.均相液体制剂,均相液体制剂 药物以分子状态均匀分散的澄明溶液，属热力学稳定体系。其中的溶质称为分散相，溶剂称为分散介质。 （1）低分子溶液剂 （2）高分子溶液剂,（1）低分子溶液剂,又称溶液剂，是由低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂，分散微粒小于1nm。,（2）高分子溶液剂,包括由高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂，也包括由表面活性剂形成的缔合胶体溶液（又称亲液胶体或缔合胶体溶液）。分散相微粒大小在1100nm范围。,2.非均相液体制剂,非均相液体制剂所形成的体系为多相分散体系，其中固体或液体药物以分子聚集体 (1100nm) ，微粒 (500nm) 或小液滴

5、(100nm) 分散在分散介质中。属于不稳定体系。 包括（1）溶胶剂 （2）乳剂 （3）混悬剂,（1）溶胶剂,又称疏水胶体溶液(lypophobic colloid)，不溶性药物以纳米粒（100nm）分散的液体制剂。,（2）乳剂,由不溶性液体药物以乳滴分散在分散介质中所形成的多相分散体系，液滴大小一般在0.1100m之间。,（3）混悬剂,由难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的多相分散体系。混悬剂中药物微粒一般在0.510m之间（小者也可为0.1m，大者也可达50m或者更大）。,不同分散体系中微粒大小及其特征,（二）按给药途径分类,1.内服液体制剂 如滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、混

6、悬剂、合剂等。,2. 外用液体制剂 （1）皮肤用液体制剂：如洗剂、擦剂等。 （2）五官科用液体制剂：如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等。 （3）直肠、阴道、尿道用液体制如灌肠剂、灌洗剂等。,第二节 液体制剂常用溶剂和附加剂,一、液体制剂常用溶剂 (一) 液体制剂的分散介质要求 制备液体制剂时，要根据药物的性质及医疗要求选用不同的分散介质，其选择是否适宜，直接影响制剂的质量和疗效，优良的溶剂应具备： 1、稳定性：本身稳定，化学活性小，不妨碍主药作用与含量测定。 2、安全性：对机体无害，毒性小，无刺激性，无臭味，适口。 3、价廉易得，且具有防腐性。,一、常用分散溶剂,A. 极性溶剂 1、水

7、(water) 2、甘油(Glycerin) 粘稠、味甜、毒性小。 能与水、乙醇、丙二醇而不与氯仿、乙醚及脂肪油混溶。 酚、硼酸、鞣酸在甘油中的溶解度比在水中大。 外用：多用、化学活性较小，30%有防腐性、90%对皮肤有脱水作用和刺激性。 内服：含量在12%g/ml以上时，有甜味，能防鞣质析出。,（二）常用分散溶剂,3、二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide, DMSO) 有良好的防冻作用，有较强的吸湿性。 能与水、乙醇、丙二醇、甘油相混溶，能溶解大量的药物。 较好的皮肤渗透促进剂，并有轻度刺激。,B. 半极性溶剂,1、乙醇(alcohol) 能与水、甘油、丙二醇混溶，能溶解大部分有

8、机药物和药材中的在效成分，如生物碱及其盐类、甙类、挥发油、树脂、鞣质、有机酸和色素等。 20%有防腐性。 有一定的生理作用，易挥发、易燃烧。,B. 半极性溶剂,2、丙二醇(Propylene glycol) 粘度较小，介于水和甘油之间。 能与水、乙醇混溶，而不与脂肪相混溶，能溶解于乙醚或氯仿中。 刺激性，毒性均较小，能溶解多种药物，可作内服及肌肉注射剂溶剂。,B. 半极性溶剂,3、聚乙二醇(Polyethylene glycol, PEG） 分子量1000为半固体或固体。 液体制剂常用PEG300600，为无色澄明液体。 能与水、乙醇、丙二醇、甘油等混溶，能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性的有机

9、药物，对一些易水解药物在一定的稳定作用。 在洗剂中，能增加皮肤的柔韧性，具有一定的保湿性。,C. 非极性溶剂,1、脂肪油(Fatty oils) 品种：花生油、豆油、麻油、棉子油。 能溶解激素、生物碱，挥发油，及许多芳香族化合物。 外用，如洗剂、搽剂、滴鼻剂等。 2、液体石蜡(Liquid paraffin) 有轻质和重质之分。 前者多用于外用液体药剂，亦可用于口服制剂；后者多用于膏剂、糊剂。,C. 非极性溶剂,3、乙酸乙酯 无色油状液体，特殊气味。 不溶于水，能溶解甾体和挥发油。 常作为搽剂的溶剂。,二、液体制剂常用附加剂,1.增溶剂：聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类 增溶(solubiliz

10、ation)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成澄清溶液的过程。 具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂(solubilizer)，被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。 对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518。常用的增溶剂多为非离子型表面活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。 每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。,二、液体制剂常用附加剂,2.助溶剂：难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中溶解度的过程。当加入的第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或非离子表面活性

11、剂）时，称为助溶剂。,二、液体制剂常用附加剂,2.助溶剂： 助溶机理 （1） 形成可溶性分子络合物 （2） 形成复盐 （3） 形成分子缔合物,二、液体制剂常用附加剂,2.助溶剂： 形成可溶性分子络合物 碘在水中的溶解度为12950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。药典上收载的复方碘溶液就是利用碘化钾与碘形成分子络合物而增加碘在水中的溶解度。 I2 + KI KI3 = K+ + I3-,二、液体制剂常用附加剂,2.助溶剂： 形成复盐 如茶碱在水中溶解度为1120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为15。,二、液体制剂常用附加剂,2.助溶剂： 常用的助溶剂，分为

12、两大类： 一类是一些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸等； 另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。,二、液体制剂常用附加剂,2.助溶剂： 形成分子缔合物 例如咖啡因的溶解度为150，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为11.2。,二、液体制剂常用附加剂,3.潜溶剂：为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂，,二、液体制剂常用附加剂,3.潜溶剂： 与水形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水

13、组成的混合溶剂。 如甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。,二、液体制剂常用附加剂,3.潜溶剂：,图 ：苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度,二、液体制剂常用附加剂,3.潜溶剂： 机理 两种或两种以上的溶剂间发生氢键缔合，改变了原溶剂的介电常数，如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数，增加了对非解离药物的溶解度。,二、液体制剂常用附加剂,4.防腐剂：能防止药物制剂由于细菌、酶、霉等微生物的污染而产生变质的添加剂。,二、常用附加剂防腐剂,(一)防腐的意义： 以水为分散媒的液体药剂，易被微生物污染而发霉变质

14、，尤其是含中药糖类，蛋白质的液体剂。 防腐具有预防造成不应有的经济损失，危害人体健康。,二、常用附加剂防腐剂,各类药物的卫生标准： 参见中国药典2010版附录XI J中的限量要求。,二、常用附加剂防腐剂,(二)防腐措施,1、防止污染： 加强制剂皂或车间的环境卫生管理；加强机械设备的清洗，维护、清扫制度。 加强操作人员个人卫生管理与卫生教育；工作服标准化，操作人员的健康状况，个人卫生要求。,二、常用附加剂防腐剂,(二)防腐措施,加强操作过程的卫生管理： 各种设备，用具、包装材料的洗涤、灭菌。 尽量缩短生产周期和药剂的暴露时间。 缩小药剂与空气的接触面积。 加防腐剂前不宜久贮。 成品应在阴凉、干燥

15、处贮藏，以防长霉变质。 废弃物品应做妥善处理。,二、常用附加剂防腐剂,(二)防腐措施,2.造成不利细菌生长的条件: pH值：霉菌最适pH为4-6；细菌pH6-8；pH9几乎没有微生物生长。 O2：绝大部分霉菌都需要O2，细菌有需氧型，有厌氧菌通入性气体N2，CO2可防腐。 控制水分：细菌在较多水分下才能生长，因此液体制剂易变质。 温度：37时易生长。,二、常用附加剂防腐剂,(二)防腐措施,3.加入防腐剂 (1)防腐的质量要求： 防腐剂本身用量小，无毒性和刺激性。 能溶解至有效浓度。 性质稳定，在贮存时不发生变化，也不与制 剂成分发生变化。 没有特殊的气味或味道。 最好能对一切微生物有防腐力。,

16、二、常用附加剂防腐剂,防腐剂的分类 酸类及其盐类：苯酚、甲酚、氯甲酚、麝香草酸、羟苯烷基酯类、苯甲酸及其盐类、硼酸及其盐类、山梨酸及其盐类、丙酸、脱氢醋酸、甲醛、戊二醛等。 中性化合物类：三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯仿、氯己定、双醋酸盐、氯己定碘、聚维酮、挥发油等。 汞化合物类：硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、硝甲酚汞等。 季铵化合物类：氯化苯甲烃铵、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷铵、度米芬等。,二、常用附加剂防腐剂, 对羟基苯甲酸酯类,对羟基苯甲酸酯类(parabens) 又称尼泊金类。对羟基苯甲酸酯类有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一类优良的防腐剂，无毒、无味、无嗅、不挥发、化学性质稳定。 在酸性

17、、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用最强，而在弱碱性溶液中作用减弱，这是因为酚羟基解离所致。 本品对霉菌和酵母菌作用强，而对细菌作用较弱，广泛用于内服液体制剂中。,本品的抑菌作用随着甲、乙、丙、丁酯的碳原子数增加而增强，但在水中的溶解度却依次减小。 几种酯联合应用可产生协同作用，防腐效果更好。以乙、丙酯（11）或乙、丁酯（41）合用时最多，其浓度均为0.01%0.25%。 另外，本类防腐剂遇铁变色，在弱碱、强酸溶液中易水解。丁酯较甲酯易被塑料吸附。,二、常用附加剂防腐剂, 对羟基苯甲酸酯类,二、常用附加剂防腐剂, 对羟基苯甲酸酯类,二、常用附加剂防腐剂, 苯甲酸及其盐类,本品对霉菌和细菌均有

18、抑制作用，可内服也可外用，是一种有效的防腐剂。 苯甲酸的溶解度，水中为0.29%(20)，乙醇中为43%(20)。通常配成20%醇溶液备用。常用浓度为0.03%-0.1%。 其防腐作用是靠未解离的分子，而其离子无作用。因此，溶液的pH值影响苯甲酸的防腐力。苯甲酸pKa=4.2，故溶液的pH值在4以下抑菌效果好，溶液pH值超过5时解离度增大，防腐能力降低，用量应增加至不少于0.5%。,苯甲酸钠在水中溶解度为55%，在乙醇中微溶（1：80），常用量为0.1%-0.25%。 其抑菌机理及pH值对抑菌作用的影响同苯甲酸。 苯甲酸防霉作用较尼泊金为弱，而抗发酵能力则较尼泊金强。 苯甲酸0.25%和尼泊金

19、0.05%-0.1%联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。,二、常用附加剂防腐剂, 苯甲酸及其盐类,二、常用附加剂防腐剂, 山梨酸及其盐类,本品为白色或乳白色针晶或结晶性粉末，有微弱特异臭。熔点133，对光热稳定，但长期露置空气中，易被氧化变色。微溶于水（约0.125%，30），溶于乙醇（12.9%，20），甘油（0.31%），丙二醇（5.5%）。 本品对霉菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸为低，常用浓度为0.05%-0.3%，最低抑菌浓度为800-1200g/ml。,山梨酸的防腐作用基于其未解离的分子，在酸性溶液中效果好，pH值4.5最佳。 聚山梨酯类与本品也能发生络合作用，

20、降低溶液中游离山梨酸浓度，但在常用浓度0.2%的情况下，溶液中游离山梨酸浓度仍超过其在水中的最低抑菌浓度(0.07%0.08%)。 本品在水溶液中易氧化，可加苯酚保护，在塑料容器内活性也会降低。山梨酸与其它抗菌剂或乙二醇联合使用产生协同作用。 山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。,二、常用附加剂防腐剂,山梨酸及其盐类,又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。 本品为淡黄色液体，低温时形成蜡状固体，极易潮解，有特嗅，味极苦。极易溶于水，溶于乙醇。水溶液呈微碱性，强力振摇时，能产生大量泡沫。 性质稳定，加热不易分解，对金属、橡胶、塑料制品无腐蚀作用，不污染衣服。 本品

21、毒性低，作用快，刺激性甚微，是一个优良的眼用制剂防腐剂，常用浓度为0.01%-0.1%。,二、常用附加剂防腐剂, 苯扎溴胺, 醋酸氯己定,醋酸氯己定（chlorhexide acetate）又称醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，为广谱杀菌剂，用量为0.02%0.05%。,二、常用附加剂防腐剂, 其他防腐剂,20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐 作用。 0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛，0.01%-0.05%的桉叶油（eucalyptus oil）等也有一定防腐作用。 ,二、常用附加剂防腐剂,二、常用附加剂矫味剂,良好的矫味、矫臭、和调色常常关系到药

22、品对疾病的治疗具有精神上和心理上的积极作用。 矫味剂定义：为掩盖和矫正药物制剂的不良臭味而加到制剂中的物质称为矫味、矫臭剂。 甜味剂(sweeting agents) 天然：蔗糖、单糖浆、果汁糖浆(如橙皮糖浆、枸橼糖浆、樱桃糖浆、甘草糖浆、桂皮糖浆)、甘油、山梨醇、甘露醇、甜菊甙(stevioside，甜度300倍蔗糖，在水中溶解度1:10，用量0.025-0.05%。,二、常用附加剂矫味剂,甜味剂 合成：糖精钠(saccharin sodium，甜度200700倍蔗糖，易溶于水，用量0.03%）、阿司帕坦(aspartame，蛋白糖，天冬甜精，甜度150200倍蔗糖，USP23版收载),二、

23、常用附加剂矫味剂,芳香剂(spices flavers) 天然：柠檬、樱桃、茴香、薄荷挥发油等。 人造：在天然香料中添加一定量的溶剂调和而成的，苹果、桔子、香蕉香精等。,二、常用附加剂矫味剂,胶浆剂 具有黏稠缓和的性质，可以干扰味蕾的味觉而矫味。如阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠等。 泡腾剂 将有机酸与碳酸氢钠混合后，与水产生大量的二氧化碳、能麻痹味蕾起矫味作用。,二、常用附加剂着色剂,天然色素 植物色素：红色如苏木、紫草根、茜草根、甜菜红、胭脂虫红等；黄色如姜黄、山栀子、葫萝卜素等；蓝色如松叶兰、乌饭树叶等；绿色如叶绿酸铜钠盐；棕色如焦糖。 矿物色素：棕红色氧化铁。,二、常用附加剂着色剂,合成色素

24、内服：苋菜红(amaranth)、柠檬黄(tartrazine)、胭脂红(cochneal red A)、胭脂蓝(indigo carmine)、日落黄(sunset yellow)，通常配成1%贮备液使用，用量不得超过万分之一。 外用：伊红(eosin)、品红(fuchsine)、美蓝(methylene blue)、苏丹黄G(sudan G)等。,有时为了增加液体制剂的稳定性，尚需加入pH 调节剂，抗氧剂，金属离子络合剂等。 ,二、常用附加剂其他附加剂,第三节 低分子溶液剂,低分子溶液剂系指小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成的均相的可供内服或外用的液体制剂。,芳香水剂,溶液剂,甘油

25、剂,糖浆剂,醑剂,酊剂,低分子 溶液剂,一、溶液剂与甘油剂,系指药物溶解于适宜溶剂中制成的供内服或外用的澄明液体制剂。,系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。,复方愈创木酚磺酸钾、肌苷、磷酸苯丙哌林、复方氟尿嘧啶、甘露聚糖肽、环孢素、苯扎氯铵、西罗莫司环孢素,水、不同浓度乙醇、油,甘油,内服或外用,外用，口腔、耳鼻喉科疾病,溶解法、稀释法、化学反应法,溶解法、化学反应法,苯酚甘油、硼酸甘油,包装得成品,溶液剂制备方法（溶解法）,溶解度小、慢的： 粉碎、加热、助溶、增溶 易氧化：放冷、抗氧剂 挥发药物：最后加,制备的溶液应滤过，并通过滤器加溶剂至全量。滤过可用普通滤器、垂熔玻璃滤器、砂滤棒等

26、,溶解法举例,例. 复方碘溶液（compound iodine solution） 处方 碘 50g 碘化钾 100g 蒸馏水 适量 加至 1000ml 制法 取碘化钾，加入蒸馏水100ml溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶，再加入蒸馏水适量至1000ml，即得。,复方碘溶液,作用与用途 本品可供内服，凡缺乏碘质所致的疾病如甲状腺肿等均可用。 注解本品俗称卢戈氏液（Lugols solution），碘在水中溶解度为1:2950，加碘化钾作助溶剂使形成KI3,能增加碘在水中的溶解度，并能使溶液稳定。 为了使配制时药物溶解速度快，故先将碘化钾加适量蒸馏水配制成浓溶液，然后加入碘 溶解。,Text,稀释

27、,溶液剂制备方法（稀释法）,挥发性药物浓溶液稀释过程中应注意挥发损失。,稀释法举例,例. 过氧化氢溶液（compound iodine solution） 处方 浓过氧化氢溶液 100ml 蒸馏水 适量 l 加至 1000ml 制法 取浓过氧化氢溶液100ml，加入蒸馏水至1000ml溶解，搅匀即得。,过氧化氢溶液,作用与用途 本品有消毒防腐的作用。 注解本品为无色澄明液体，无臭或有类似臭氧的臭气。浓过氧化氢有强腐蚀性，接触后皮肤变白，并有剧烈痛感。,二、芳香水剂与糖浆剂,系指芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液，也称露剂,系指含药物的浓蔗糖水溶液，供口服用,浓薄荷水,挥发油、水、水和乙醇混合

28、,化学药或药材提取物,矫味、矫臭或作为分散剂,矫味剂或助悬剂、含药糖浆治病,溶解法、稀释法、蒸馏法,溶解法（热溶法、冷溶法）、混合法,单糖浆、枸橼酸哌嗪糖浆,(1).溶解法 (2).稀释法 (3).蒸馏法,挥发油、化学药物作原料,药材作原料,芳香水剂制备方法,例. 浓薄荷水 处方 薄荷油 20ml 95%乙醇 600ml 蒸馏水 适量 l 加至 1000ml 制法 先将薄荷油与50g滑石粉研磨均匀,再溶于乙醇，分次加入蒸馏水至全量（每次有力振摇），充分振摇，放置适当时间后过滤，自滤器上添加适量蒸馏水至全量。,芳香水剂制备方法溶解法,浓薄荷水,注解本品为薄荷水的40倍浓溶液，薄荷油在水中的溶解度

29、为0.05%(ml/ml),加入的滑石粉为分散剂，使挥发油吸附于滑石粉颗粒表面，以增大油在水中的分散度，改善溶解速率。同时滑石粉吸附过量的油，有利于通过过滤将其出去，但滑石粉不宜过细，防止滑石粉通过滤纸，使溶液浑浊。,由浓芳香水剂加蒸馏水稀释制得。,芳香水剂制备方法稀释法,称取一定重量的生药，装入蒸馏器中，加蒸馏水适量，加热蒸馏，或采用水蒸汽蒸馏，使馏液达一定量后，停止蒸馏，除去馏液中过多的油分，滤过得澄明溶液。,芳香水剂制备方法蒸馏法,糖浆剂中的药物可以是化学药物，也可以是药材的提取物。 单纯蔗糖的饱和水溶液称单糖浆，简称糖浆。单糖浆含糖量为85（g/ml）或64.7%(g/g）。 单糖浆或

30、含糖量高的糖浆剂不易生长微生物，低浓度的糖浆剂特别容易污染和繁殖微生物，必须加防腐剂。,糖浆剂,1.糖浆剂含蔗糖应不低于45（g/ml）。 2.糖浆剂应澄清。在贮存中不得有酸败、异嗅、产生气体或其它变质现象。含药材提取物的糖浆剂，允许含少量轻摇即散的沉淀。 3. 糖浆剂应在避菌的环境中配制，及时灌装于灭菌的洁净干燥容器中。,糖浆剂质量要求,4.糖浆剂中可加入适宜的附加剂。必要时可添加适量的乙醇，甘油或其它多元醇作稳定剂。如需加入防腐剂，羟苯甲酯类的用量不得超过0.05%，苯甲酸或苯甲酸钠的用量不得超过0.3%，如需加入色素，其品种及用量应符合国家食品药品监督管理局的有关规定，并注意避免对检验产

31、生干扰。 5. 糖浆剂宜密封，在不超过30处保存。,糖浆剂质量要求,主要有溶解法和混合法，可根据药物性质选择。,热溶法,冷溶法,溶解法,糖浆剂制备方法,混合法,热溶法,将蔗糖溶于沸纯化水中，继续加热使其全溶，降温后加入其他药物，搅拌溶解，过滤，在通过滤器加纯化水至全量分装，即得。,冷溶法,混合法,糖浆剂制备方法,（1）一般水溶性药物或药材提取物，可先用少量蒸馏水制成浓溶液；水中溶解度较小的药物可酌加少量其它适宜的溶剂使之溶解，然后与单糖浆混匀。 （2）液体制剂可直接加入单糖浆中，混匀，必要时过滤。 （3）药物如为含醇制剂，与单糖浆混合时常发生混浊，可先与适量甘油助溶，再与单糖浆混匀。 （4）药

32、物如为水性浸出制剂，因含蛋白质等多种杂质，易变质，应先纯化，加入单糖浆中，混匀。,1.药物的加入方法,糖浆剂制备方法注意事项,2. 制备糖浆的蔗糖，应为药用白砂糖，并符合中华人民共和国药典2000年版标准，不纯的糖含蛋白质、粘液质等杂质性成分，易吸潮使微生物容易繁殖，或易被空气中酵母菌污染，使之发酵生成醇和醋酸，使颜色变深暗，不得用以配制糖浆剂。 3. 应在避菌环境中制备，各种用具、容器应进行洁净或灭菌处理，并及时灌装；生产中宜用蒸气夹层锅加热，温度和时间应严格控制。糖浆剂应在30以下密闭储存。,糖浆剂制备方法注意事项,枸橼酸哌嗪糖浆（Piperazine Citrate Syrup） 处方

33、枸橼酸哌嗪 160g 蔗糖 650g 尼泊金乙酯 0.5g 矫味剂 适量 蒸馏水 加至1000ml 制法 取蒸馏水500ml，煮沸，加入蔗糖与尼泊金乙酯，搅拌溶解后，滤过，滤液中加入枸橼酸哌嗪，搅拌溶解，放冷，加矫味剂与适量蒸馏水，使全量为1000ml，搅匀，即得。,糖浆剂制备方法（热溶法）,作用与用途 驱肠虫药，用于蛔虫病、蛲虫病。 注解 1. 枸橼酸哌嗪为白色结晶性粉末或半透明结晶性颗粒，微有引湿性，在水中易溶，5%水溶液pH值为56。 2. 本品为澄明的带有矫味剂芳香气味的糖浆状溶液，矫味剂常用柠檬香精(0.72%)、桑子汁香精(0.22%)的乙醇(0.37%)溶液。,糖浆剂制备方法（热

34、溶法）,三、醑剂与酊剂,系指挥发性药物的浓乙醇溶液，可供内服或外用,系指药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制得,樟脑醑,药物浓度5-10%，浓乙醇液60-90%,化学药、药材或药材提取物,内服或外用,内服或外用,溶解法、蒸馏法,溶解法、浸渍法、渗漉法,橙皮酊,凡用于制备芳香水剂的药物一般都可制成醑剂,樟脑醑 处方 樟脑 100g 95%乙醇 适量 共制成至1000ml 制法 取樟脑溶于约800ml乙醇中，充分溶解后再加入乙醇至全量，摇匀即得，必要时进行过滤。 本品为无色液体，有樟脑的特臭，含醇量应为82-87%，樟脑2-10%。 适应症 用于瘙痒性皮肤病，纤维组

35、织炎、神经痛。,醑剂制备方法（溶解法）,1.助溶剂 2.稀释法 A C,1、,2、,C D B A,3、,4、,5、,6、,6、,第四节 高分子溶液剂,指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。,一、高分子溶液剂概念,二、高分子溶液剂的性质,高分子溶液剂,第四节 高分子溶液剂,高分子化合物因解离而带电，有的带正电，有的带负电。 所带电荷受溶液pH的影响。 蛋白质分子中含有羧基和氨基，在水溶液中，当溶液的pH等电点，负电荷；pH等电点，正电荷；pH等电点，不带电荷。,氨基酸通式,第四节 高分子溶液剂,/C = RT/M + BC 渗透压； C 高分子的浓度； R 气体常数； T 绝对温

36、度； M 分子量； B 特定常数,亲水性高分子溶液，有较高的渗透压，渗透压的大小与高分子溶液的浓度有关。,第四节 高分子溶液剂,高分子溶液是黏稠性流体，其分子量越大，黏度越大。,亲水性高分子含有大量亲水基，能与水形成牢固的水化膜，可阻止高分子化合物分子之间的互相凝聚，使高分子溶液处于稳定状态。,第四节 高分子溶液剂,明胶水溶液、琼脂水溶液，温热条件下为黏稠性流动液体，当温度降低时，高分子溶液就形成网状结构，分散介质水被全部包含在网状结构中，形成不流动的半固体状物，称为凝胶。 如软胶囊的囊壳。,有限溶胀 可溶性高分子刚与溶剂相接触时，溶剂分子开始扩散进入高分子固体颗粒，颗粒的体积慢慢地膨胀,高分

37、子溶液,三、高分子溶液的制备,无限溶胀 溶胀的颗粒表面的水化高分子开始互相拆开，解脱分子间的缠绕，高分子化合物完全分散在溶剂中，形成均匀的溶液,高分子溶解时首先要经过溶胀过程。,三、高分子溶液的制备,无限溶胀常需要搅拌或者加热等过程才能完成。 形成高分子溶液的这一过程称为胶溶。 制明胶溶液时，先将明胶碎成小块，水中浸泡3-4h,使其吸水膨胀，这是有限溶胀过程，然后加热搅拌使其形成明胶溶液，这是无限溶胀过程。 淀粉遇水即膨胀，但无限溶胀过程必须加热至60-70才能完成，即形成淀粉浆。,天然高分子材料,1. 醋酸纤维素(Cellulose acetate, CA) 2. 醋酸纤维素酞酸酯(cell

38、ulose acetate phthalate,CAP) 3. 羧甲基纤维素钠(carboxymethyl cellulose sodium, CMC-Na) 4. 甲基纤维素(methylcellulose, MC) 5. 乙基纤维素(ethylcellulose, EC) 6. 羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose, HPC),四、常用的高分子溶液材料,合成高分子材料,1. 聚丙烯酸和聚丙烯酸钠 2. 卡波姆 3. 丙烯酸树脂 4. 聚乙烯醇 5. 聚维酮 6. 乙烯-醋酸乙烯共聚物 7. 聚乙二醇 8. 泊洛沙姆,四、常用的高分子溶液材料,胃蛋白酶合剂 处方 胃蛋白

39、酶 2.0g 主药、助消化 单糖浆 10.0ml 矫味剂 5%羟苯乙酯乙醇溶液 1.0ml 防腐剂 橙皮酊 2.0ml 矫味剂，健脾作用 稀盐酸 2.0ml PH值调节剂 纯化水加至100.0ml,高分子溶液剂胃蛋白酶合剂,胃蛋白酶合剂 制法 1）取稀盐酸、当糖浆加入约80ml纯化水中，搅匀； 2）再将胃蛋白酶撒在液面上，待自然溶胀、溶解； 3）将橙皮酊缓缓加入溶液中； 4）另取约10.0ml纯化水溶解羟苯乙酯乙醇溶液，缓缓加入上述溶液中； 5）加纯化水至全量，搅匀，即得。 适应症 本品为助消化药，消化蛋白质。用于缺乏胃蛋白酶病或病后消化机能减退引起的消化不良。,高分子溶液剂胃蛋白酶合剂,胃蛋

40、白酶合剂 注解 1）影响胃蛋白酶活性的主要原因是pH，酸性； 2）再将胃蛋白酶撒在液面上，待自然溶胀、溶解，不得加热； 3）本品不宜过滤，胃蛋白酶在酸性条件下带正电，润湿的滤纸或棉花带负电荷，过滤时则吸附胃蛋白酶。必要时，可将滤材用稀盐酸少许冲洗以中和滤材表面电荷，消除吸附现象。 4）本品不宜与胰蛋白酶、氯化钠、碘、浓乙醇、碱以及重金属配伍。,高分子溶液剂胃蛋白酶合剂,1.,凝胶 C,2.,第五节 溶胶剂,溶胶剂：固体药物的微粒子分散在水中形成的非均相体系 高分子溶液剂：高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相液体制剂。,固体微粒（1-100nm） 非均相分散体系 热力学不稳定,分子状态分散（1-1

41、00nm） 均相分散体系 热力学稳定,一、溶胶剂的构造和性质,1.溶胶剂的双电层构造,溶胶剂中固体微粒由于本身的解离或吸附溶液中某种离子而带有电荷，带电的微粒表面必然吸引带相反电荷的离子，称为反离子。吸附的带电离子和反离子构成了吸附层。少部分反离子扩散到溶液中，形成扩散层。 胶粒电荷之间排斥作用和在胶粒周围形成的水化膜，可防止胶粒碰撞时发生聚结。 双电层之间的电位差称为点位。点位越高斥力越大，溶胶就越稳定。点位将至20-25mV以下时，溶胶产生聚结而不稳定。,一、溶胶剂的构造和性质,2.溶胶剂的性质 1）光学性质 2）电学性质,Tyndall效应,溶胶剂由于双电层结构而带电，或带正电，或带负电

42、。,一、溶胶剂的构造和性质,2.溶胶剂的性质 3）动力学性质 4）稳定性,胶粒的扩散速度、沉降速度以及分散介质的黏度等都与溶胶的动力学性质有关,热力学不稳定和动力学不稳定体系， 主要表现为有聚结不稳定性和重力沉降不稳定性。 胶粒表面电荷产生静电斥力，以及胶粒荷电所形成的水化膜，都防止胶粒发生聚结，增加了溶胶剂的热力学稳定性。 但由于重力作用胶粒产生沉降，但由于布朗运动又使得沉降速度变得极慢，增加了动力学性质。,（一）分散法： 机械分散法（胶体磨）、胶溶法（解胶法）、超声法 （二）凝聚法： 物理、化学凝聚,二、溶胶剂的制备,1.,B,第六节 混悬剂,溶胶剂：1-100nm,一、概述定义,混悬剂系

43、指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。 混悬剂中药物微粒一般在0.510m之间，小者可为0.1m，大者可达50m 或更大。混悬剂属于热力学不稳定的粗分散体系。,一、概述适合制成混悬剂的药物,难溶性药物,药物剂量超过溶解度而不 能以溶液剂应用,毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂。,一、概述混悬剂的质量要求,1、药物的化学性质稳定，在使用或储存期间含量符合要求； 2、根据用途不同，混悬剂中微粒大小有不同要求； 3、粒子的沉降速度应很慢、沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散； 4、混悬剂应有一定的粘度要求； 5、外用混悬剂应容易涂布。,（一）粒子的沉降速度 V =

44、2 r2( 1- 2)g / 9 V-微粒沉降速度，cm/s r-微粒半径，cm 1.2-微粒与介质的密度，g/cm3； -分散介质的黏度，P g-重力加速度，cm/s2 减小粒度 助悬剂：,助悬剂： ， ( 1- 2) 甘油、阿拉伯胶、MC、CMCNa,二、混悬剂的物理稳定性,（二）微粒的荷电、水化 带电性 水化膜,二、混悬剂的物理稳定性,混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构，即有-电势。由于微粒表面荷电，水分子可在微粒周围可形成水化膜，这种水化作用的强弱随双电层厚度而改变。微粒荷电使微粒间产生排斥作用，加之有水化膜的存在，阻止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定

45、。向混悬剂中加入少量的电解质，可以改变双电层的构造和厚度，会影响混悬剂的聚结稳定性并产生絮凝。疏水性药物混悬剂的微粒水化作用很弱，对电解质更敏感。亲水性药物混悬剂微粒除荷电外，本身具有水化作用，受电解质的影响较小。,（三）絮凝、反絮凝 混悬剂中的微粒由于分散度大而具有很大的总表面积，因而微粒具有很高的表面由自能，这种高能状态的微粒就有降低表面自由能的趋势。 加入适当的电解质，使电位降低，以减小微粒间电荷的排斥力。电势降低一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态 混悬微粒形成疏松聚集体的过程称为絮凝。加入的电解质称为絮凝剂。 常用的絮凝剂有枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐及

46、氰化物等。 絮凝状态具以下特点：沉降速度快，有明显的沉降面，沉降体积大，经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。,二、混悬剂的物理稳定性,（四）结晶微粒的长大 微粒的大小不同 混悬剂溶液在总体上是饱和溶液，但小微粒的溶解度大而在不断的溶解，对于大微粒来说过饱和而不断地增长变大。,小大 亚稳定型稳定型 粉碎均匀,二、混悬剂的物理稳定性,（五）分散相的浓度、温度 浓度，稳定性 温度-溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、破坏网状结构,二、混悬剂的物理稳定性,三、混悬剂的稳定剂,Stocks公式的 ， ( 1- 2) ， 低分子混悬剂：甘油、糖浆 高分子混悬剂 ：阿拉伯胶、MC、 CMCNa、触变胶,为了

47、提高混悬剂的物理稳定性，在制备时需加入的附加剂称为稳定剂。,疏水性药物不易被润湿，加之微粒表面吸附有空气，给制备混悬剂带来困难。润湿剂可增加其亲水性，产生较好的分散效果。,（一）机械分散法： 粗颗粒粉碎适宜粒度分散于分散介质 加液研磨（0.1-0.5um）、水飞法 药物的亲水性，疏水性药物-润湿剂-表面活性剂 乳钵、乳匀机、胶体磨,四、混悬剂的制备,水飞法：即在药物中加适量的水研磨至细，再加入较多量的水，搅拌，稍加静置，倾出上层液体，研细的悬浮微粒随上清液被倾倒出去，余下的粗粒再进行研磨。如此反复直至完全研细，达到要求的分散度为止。“水飞法”可使药物粉碎到极细的程度。,混悬剂复方硫磺洗剂,【处

48、方】 沉降硫磺 30g 硫酸锌 30g 樟脑醑 250 ml 羧甲基纤维素钠 5g 甘油 100ml 蒸馏水 加至 1000ml 【制备】取沉降硫磺置乳钵中，加甘油研磨成细糊状，硫酸锌溶于200ml水中，另将羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中，移入量器中，搅拌下加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加蒸馏水至全量，搅匀，即得。 【注解】硫磺为强疏水性药物，甘油为润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散；羧甲基纤维素钠为助悬剂，可增加混悬液的动力学稳定性；樟脑醑为10樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。,（二）凝聚法： 物理凝聚法：将以分子或离

49、子状态分散的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法。如醋酸可的松滴眼剂。 化学凝聚法：用化学反应法使两种药物生成难溶性药物的微粒，再混悬于分散介质中的方法。如BaSO4的制备,四、混悬剂的制备,（一）微粒大小的测定 质量、稳定性、药效、生物利用度 显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法,五、评定混悬剂质量的方法,（二）沉降容积比 评价稳定性、助悬剂、絮凝剂、处方设计 定义：指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比 F = VU / VO = HU / HO,五、评定混悬剂质量的方法,（三）絮凝度：评价絮凝剂、稳定性 （四）重新分散试验：均匀性和剂量准确 （五）点位：在25mV以下 （六）流变学测定,五、评定混悬剂质量的方法,1.,2.,3.,D D B,A D,1.,2.,第七节 乳剂,乳剂：互不相溶的两种液体混合，其中一相以液滴状分散于另一相中形成的非均相液体分散体系。 液滴0.1-10m 非均相分散体系 热力学不稳定,分散相 内相 非连续相,分散介质 外相 连续相,水相- W,油相- O,一、概述,乳剂的类型：W / O，O / W，W/O/W，O/W/O,一、概述乳剂的基本组成,三者缺一不可,乳剂的分类： 普通乳：液滴1-100um，乳白色不透明液体 亚微乳：液滴