百草枯中毒全科.ppt

1、急性百草枯中毒诊治专家共识解读,课程：王力闯,病例-噩梦的开始,男性，30岁，口服百草枯约20ml，在当地县医院治疗2天后转入我院,讲授主要内容,前言 毒代动力学及机制 临床表现 诊断 治疗 监测与随访 病情评估预后 呼吁,一.前言,百草枯（Paraquat，PQ）又名对草快、杀草 快、俗名“一扫光” ，亚洲市场商品名为“克 芜踪”（Gramoxone)。,化学名：1,1-二甲基-4,4-联吡啶翁盐；1,1-二甲基-4,4-联吡啶阳离子盐。 制剂：5白色颗粒及20水溶液（为蓝色，对金属有腐蚀性）。,性质：易溶于水，遇碱分解。,历史,1882年首度合成百草枯。 1955年英国ICI公司(先正达的

2、前身)发现其具有除草的特性。 1962年，由ICI公司注册并开始生产百草枯除草剂。 现在，超过120个国家使用，也有超过20多个国家规定对其禁止使用或者严格限制使用。该产品是世界上用量第二大的除草剂。,历史,1984年首次引进中国大陆市场。 1994年，湖北沙隆达天门农化有限责任公司开始使用金属钠合成法生产百草枯产品。 2003年底，中国已经成为全世界最大的百草枯生产国家。 鉴于该药品具有的高毒性，国标GB 19308-2003 百草枯水剂规定百草枯原药和制剂中必须加入规定量的催吐剂，兰绿色警戒色和异味剂，以防止误服,前言,百草枯（PQ）是一种高效能的非选择性、速效接触性除草剂。喷洒后能够很快

3、发挥作用，接触土壤后迅速失活。在土壤中无残留。,前言,是目前世界上广泛使用的除草剂，随着在我国农业上的应用，PQ中毒逐渐增多，许多医院成为继有机磷农药中毒后的第二位。死亡第一位。商用多为20%的溶液，加入着色剂、臭味剂及致吐剂，成蓝色，以防误服。 百草枯可经消化道、皮肤和呼吸道吸收，中毒多为自服或误服。,PQ对人畜均有较强毒性，中毒致死剂量小，病程进展快且无特效解毒药物，临床上病死率很高，达5070%，而口服20%原液者达80%。 百草枯的致死量为13g（相当于20%的溶液515ml）。,前言,前言,百草枯毒性累及全身多个脏器，严重时可导致多器官功能不全综合征(MODS)，其中肺是主要靶器官，

4、可导致“百草枯肺”，早期表现为急性肺损伤(ALl)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，后期则出现肺泡内和肺间质纤维化，是百草枯中毒患者致死的主要原因，病死率高达5070,百草枯肺,前言,百草枯中毒至今尚无有效解毒药物； 许多治疗方法仍处于探索中； 缺乏循证医学的证据； 国内尚无急性百草枯中毒统一的诊疗方案或指南。由此不仅不利于大样本临床疗效的评估，也阻碍国内百草枯中毒救治水平的提高。 为规范与指导各级医院临床医师对急性百草枯 中毒的诊疗实践，中国医师协会急诊医师分会众多专家就急性百草枯中毒的诊治标准达成共识。,二、毒代动力学（尚不清楚）吸收,口服仅5-10%被吸收，其余通过粪便排出。胃肠道吸收非

5、常快，约在0.5-4小时血药浓度达高峰，如胃肠道内存有未消化食物，其可与百草枯迅速结合，使之失去活性，减少其吸收 。 皮肤吸收的可能性较小，除非皮肤有伤口，或者长期接触高浓度的溶液。 经鼻吸入可出现呼吸道局部症状，如鼻塞、流涕、咽喉疼痛等，因喷洒出的百草枯液其颗粒较大，故即使吸入后也不易沉积于小气道内。,毒代动力学-分布,血浆峰浓度24h左右 分布半衰期5h左右 一旦吸收，迅速分布至全身各器官，尤其在肺、肾、肝、肌肉等组织中浓度极高。与血浆蛋白结合很少。 肾脏是首个达到最高浓度的器官，约在服 药后3小时内达到高峰。在肺脏，百草枯经过 多胺系统，以主动运输方式，沉积在肺泡细胞 内，大约15h肺脏

6、的浓度达到最高。 肺脏最主要靶器官,毒代动力学排泄,肾脏最主要排泄器官； 肾功能正常，80%-90%的百草枯（以原形）通过尿液排出，如果肾功能受损，则百草枯的排泄速度明显减慢，清除率下降10-20倍。组织浓度相应增高，其浓度高峰将延迟至15-20小时之后甚至更长。,中毒机制,百草枯为一种电子受体 ，由还原型辅酶（NADPH）辅助的单电子还原为自由基，参与细胞内的氧化还原反应，产生大量氧自由基。,中毒机制,通过产生自由基，使体内巯基化合物、 SOD减少，影响机体的抗氧化作用，诱 导脂质过氧化反应，直接损害主要细胞成 分，并使毛细血管内皮损害，最终导致一 系列病理变化。,中毒机制,NADPH大量消

7、耗，各器官尤其是肺内需要NADPH参与的生化反应中断； 还原型谷胱甘肽减少； DNA及基因异常； 百草枯对肾小管的直接毒性作用。 对所有器官均有损害。,二.病理改变,大剂量摄入（40 mg/kg），引起出血，水肿，低氧血症和肺泡间质大量炎症细胞浸润，肺泡上皮细胞和细支气管细胞损伤，多脏器功能衰竭，继而死亡。 中等剂量摄入（2040mg/kg），进展性的肺纤维化（胶原沉积和成纤维细胞增殖）和呼吸衰竭，23周内死亡。 小剂量下（20mg/kg），最初肺部表现为对损伤的修复，后转化为纤维化过程。,病理改变,对肾小管的直接毒性作用和血液动力学改变可引起肾功能衰竭。常出现在中毒的早期，多可恢复。 保持肾

8、脏功能对减低血浆百草枯浓度十分重要，同时也可减少百草枯在肺细胞的累积。,临床表现： 波及多器官系统，除大量经口误服较快出现肺水肿和出血外，大多呈渐进式发展。 1、消化系统 2、肺损害 3、泌尿系统 4、循环系统 5、神经系统 6、血液系统,早期出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻及血便，数天后出现黄疸、肝功能异常等肝损害表现，甚至出现肝坏死。,大量口服24h内迅速出现肺水肿和肺出血，出现肺纤 维化，二者均呈进行性呼吸困难，大多由呼吸衰竭致死。无明显肺功能损害的，为缓慢发展的肺间质浸润或肺纤维化重，最终也可发展为呼吸衰竭而死亡。,多发生于中毒后23d出现膀胱刺激症状，尿检异常和尿量改变，甚至发生急性肾功能

9、衰竭。,中毒性心肌损害、血压下降、心电图S-T段和T波改变、心律失常等。,精神异常、嗜睡、手震颤、面瘫、脑积水 和出血等,贫血和血小板 减少,三.临床表现,轻型 摄入百草枯的量20毫克/kg体重 中到重型 摄入百草枯的量20毫克/kg体重 暴发型 摄入百草枯的量40毫克/kg体重,临床表现,轻型：摄入百草枯的量小于公斤体重20毫克，无临床症状或仅出现呕吐、腹泻、口腔、咽喉部损伤。预计能够完全恢复。,临床表现,中到重型：摄入PQ达2040mg/kg，仅部分患者可存活，多数患者23周死于肺功能衰竭。 服后立即呕吐 数小时内出现腹泻、腹痛、口和喉部溃疡 1224h出现急性肾小管坏死和肾功能衰竭 14

10、d内出现肺出血、肝损伤改变、低血压和心动过速，咳嗽、咳血、胸腔积液 12W出现肺功能恶化，肺纤维化，肺衰竭死亡,临床表现,第一阶段（1天） 除草剂的腐蚀性所致近似于强碱烧伤 第二阶段（25天） 急性肾小管坏死肾衰和肝细胞坏死 第三阶段（5天几周） 肺纤维化，2周出现实变，部分6月后缓慢恢复,临床表现,暴发型：摄入百草枯40mg/kg。 14天内死于多脏器衰竭。 服后立即呕吐 数h到数d内腹泻、腹痛、口腔喉部溃疡 多脏器功能损害：肝肾功能衰竭、胰腺 炎、中毒性心肌炎、脑水肿、ARDS等,临床表现,局部接触：接触性皮炎和黏膜化学烧伤，如皮肤红斑、水疱、溃疡等，眼结膜、角膜灼伤形成溃疡，甚至穿孔。大

11、量长时间接触可出现全身陛损害，甚至危及生命。 注射途径：通过血管、肌肉、皮肤等部位注射虽然罕见，但临床表现更凶险，预后更差。,患者、男、43岁 牛皮癣 土方外用,临床表现,总体而言，百草枯有局部毒性和全身毒性，对所接触皮肤、黏膜的局部毒性呈浓度依赖性，而全身毒性则主要呈剂量依赖性。,服毒量的评估,通常诉一口的量在20-30ml，已达到致死量，声称虽进口未咽下者需按中毒处理，并检测血尿含量，事实是不少此类患 者血中仍可检测到高浓度的百草枯。,血、尿百草枯浓度测定,血浆百草枯的定量分析可评估病情的严重程度和预后，目前国内尚无统一的检测标准。 放射免疫测定法检测血浆百草枯最小检出量6 ngmL，尿中

12、百草枯最小检出量30 ngmL；固相提取和硫代硫酸钠浓缩后的分光光度测定法最低为5 mL样本，测出45 ngmL，尿中百草枯最小检出量约为250 ngmL；液相色谱一质谱联用方法定量检测，简便快速。 碱和硫代硫酸钠试管法定性可测出尿中2 mgL以上的百草枯，简便易行。,四.诊断,1.根据接触或服用百草枯的病史可确诊。 2.临床特点：胃肠道症状、口咽部溃疡等协助诊断。 3.血、尿中百草枯成分不仅能确立诊断，同时也与预后密切相关。,诊断注意事项,血液、尿液百草枯浓度测定可明确诊断并帮助判断预后，但随着时间推移，血、尿百草枯浓度逐渐降低甚至难以测出。 百草枯接触史明确，特别是口服途径，即使临床症状轻

13、微，没有毒检证据，诊断仍能成立；毒物接触史不详，血、尿中检出百草枯，即使临床表现不典型，诊断也仍然成立。 如患者出现上述典型临床表现，即早期化学性口腔炎、上消化道刺激腐蚀表现、肝和(或)肾损害，随后出现 肺部损伤，而毒物接触史不详又缺乏 血、尿毒检证据，可诊断为疑似百草枯中毒。,五.治疗,目前没有特效药 清除毒物就显得尤其重要 毒代动力学的特点决定了早期处理的重要地位,五.治疗,1.阻止百草枯的吸收 2.增加百草枯清除 3.防止肺内纤维化 4.对症支持措施 5.抗生素,1阻止百草枯的吸收,治疗窗：服毒后12小时 1）洗胃、催吐：清除胃内残留百草枯 院前不具备洗胃条件时催吐、口服白陶土或泥浆水。

14、 就诊时10分钟内开始洗胃，清水或1-2%碳酸氢钠溶液，洗胃要彻底，不少于5L，直到无色无味。 上消化道出血不是禁忌，可用8mg%去甲肾上盐水。,阻止百草枯的吸收,2）吸附、导泻：活性炭或漂白土减少吸收 洗胃毕胃管内注入15%漂白土溶液3500ml或活性碳100g(或2g/kg)，拔胃管后仍频服漂白土，24小时漂白土溶液可用1000ml，然后500ml/d35d； 胃动力药：洗胃完毕后予吗丁啉、莫沙必利等， 其它泻剂：如20%甘露醇250ml或硫酸钠（镁）60g交替应用，每23小时一次，持续1周。 保持每日大便1-2次，,吸附剂:活性炭与蒙脱石,阻止百草枯的吸收,可试用中药(大黄、芒硝、甘草)

15、导泻。 全肠灌洗：是一种胃肠道毒物清除方法，对急性百草枯中毒的疗效有待探讨。,中毒12小时内排出漂白土为导泻成功，洗胃后根据肠鸣可采用多种有效导泻措施，中药大黄2030g，芒硝10g，甘草30g同时辅泻，每日煎服或免煎冲剂服用，大黄可逐渐加量至50g/日，芒硝30g/日，甘草50g/日，保持每日大便1-2次，以后仍需每日频服漂白土3-5天，每日15%漂白土500ml。 中药用法：免煎冲剂分二次服用/日，煎剂先下甘草，文火煮沸20分钟，下大黄粉后5分钟停火，下芒硝，温服。,阻止百草枯的吸收,清洗:有百草枯皮肤接触者，立即脱去任何被百草枯污染或呕吐物污染的衣服，应用清水和肥皂水彻底清洗皮肤、毛发，

16、注意不要造成皮肤损伤，防止从创口增加毒物的吸收。 百草枯眼接触者需要用流动的清水冲洗至少1520 min，然后请专科处理。,2.增加百草枯清除,治疗窗：服毒后6h内 血液净化 补液利尿,1）血液净化的原则,a.早期、反复、联合、长疗程。 b.血液净化时间：白金1小时，黄金6小时 c.每日一次，连续2天，超过48小时效果差 d.超过50毫升以上中毒无效 e.所有静脉用药应在血液净化后使用 f.连续应用血液净化对挽救生命无作用，但可延长生存期限。以便有较多的时间选择其他治疗方法（如肺移植）,1）血液净化,血液灌流(HP)和血液透析(HD)是目前清除血液循环中毒物的常用方法，但用于百草枯中毒，两者疗

17、效尚存争议。 理论上，百草枯属水溶性、小分子物质，更适合于行HD，但由于百草枯自身肾脏清除率(170 mLmin)远大于HD的毒物清除作用，建议 HD只用于合并肾功能损伤的百革枯中毒患者。 HP，虽尚缺乏循证医学证据，但其清除百草枯的作用已基本达成共识，推荐口服百草枯中毒后应尽快行HP，24 h内开展者效果较好，可根据血液毒物浓度或口服量决定一次使用一个或多个灌流器，以后根据血液百草枯浓度决定是否再行HP或HD。,1）血液净化,因百草枯中毒后可产生大量炎性因子和炎性介质，连续性静脉一静脉血液滤过(CVVH)具有对流、吸附和弥散功能，无论从毒物清除还是炎性介质清除方面，理论上CVVH效果明确，但

18、尚需更多的临床资料加以验证。 由于血浆置换只对血浆蛋白结合率大于80、 分布容积小于02 Lkg的毒物有清除作用，而百草枯在血浆中几乎呈游离状态，不建议血浆置换。,2）补液利尿,早期补液利尿，保持尿量12ml/kg/h。 肾脏是百草枯排泄的主要器官，所以应 严密监测肾功能状况，使其保持在一个良好的状态。,3.防止肺内纤维化,抑制氧自由基或活性氧的产生 减少百草枯的氧化还原反应 减少通过多胺系统向肺泡上皮积聚的百草枯 表面活性物质刺激药物 减少肺内炎症反应,防止肺内纤维化：抗氧化剂,抑制氧自由基或活性氧的产生，减轻肺损伤。 超氧化物歧化酶（SOD）、VitC、VitE、VitB1、N乙酰半胱氨酸

19、、还原性谷胱甘肽等。 其他：蛋白酶抑制剂乌司他丁、褪黑素、沐舒坦等可减轻PQ所致的肺组织过氧化损伤，同时也调抑某些炎性因子，减轻肺纤维化。某些中药如丹参，川芎,血必净、银杏叶提取物等有抗纤维化作用,防止肺内纤维化,减少通过多胺系统向肺泡上皮积聚的百草枯 心得安（普萘洛尔） 10-20mg 3/日，可与结合在肺组织的PQ竞争。,防止肺内纤维化,糖皮质激素及免疫抑制剂 早期联合应用糖皮质激素及环磷酰胺冲击治疗对中重度急性百草枯中毒患者可能有益， 建议对非暴发型中重度百草枯中毒患者进行早期治疗，甲泼尼龙15 mg(kgd)或等效剂量的氢化考的松，环磷酰胺1015mg(kgd)。 基于糖皮质激素联合免

20、疫抑制剂治疗目前尚无成熟方案(前者大量长期应用出现感染、骨坏死等副作用大增，后者大量应用则可引起严重肝坏死)，又缺乏临床大样本随机对照研究，其具体剂量、疗程、副作用等尚需进一步探讨。,防止肺内纤维化,减少肺内炎症反应，早期联合冲击治疗中重度患者可能有效。 抗炎：激素，甲强龙4001000mg/d3d,逐渐减量，不少于4周。 免疫抑制剂：环磷酰胺1000mg/d2d或0.4g3d，0.2g4d或0.2g/d10d,其他药物如环孢霉素A、重组人型肿瘤坏 死 因子受体抗体融合蛋白、秋水仙碱、长春新碱 也有应用有效的报道，尚需循证医学证据。,4.对症支持措施,维持呼吸道通畅、禁食禁水。最佳进食时机？

21、避免常规给氧：PaO221%O2。必要时机械通气。 镇痛镇静： 因口腔、食道和胃的腐蚀性损伤可引起剧烈疼痛，可使用强止痛药如吗啡等。 乙醇：有报道可通过改变PQ活性基团而影响其毒性，还可诱导合成金属硫蛋白，加强清除自由基。 抑酸、补充能量等,4.对症支持措施,对症处理：对频繁呕吐的患者，可用5一羟色胺受体拮抗剂或吩噻嗪类止吐剂控制症状，避免 使用胃复安等多巴胺拮抗剂，因为这类药物可能减弱多巴胺对肾功能的恢复作用。 针对器官损伤给予相应的保护剂，并维持其生理功能。 其他治疗：放射治疗能控制肺纤维原细胞的数量，同时降低纤维蛋白产生，然而，无证据表明此法能降低病死率。肺移植用于重度不可逆性呼吸衰竭患

22、者，国外有成功的报道。,5.抗生素,由于百草枯的多器官损伤，加上应用糖免，可以应用抗生素防治感染，推荐应用不造成肾毒性抗生素，大环内酯类如阿奇霉素对防治肺纤维化可能有益处，可以应用，通常0.5g静滴1/日5天，以后可以预防性应用副作用小的抗生素，如青霉素类。一旦有感染的确切证据，即应针对性地应用强力抗生素。,治疗体会,处置时间（催吐、洗胃）越滞后，预后不良。千万不要被一时假象所迷惑，耽误黄金抢救时间，导泻必须见到漂白土颜色。 服毒量是影响预后的关键因素，诉口服一口已达到致死量。 白细胞升高程度与病情一致，即服毒量越大，白细胞升高出现越早，病情越严重。 出现意识障碍或黄疸之一者，均死亡 。,治疗体会,出现肾功能损害越早，预后恶劣。 肺部病变出现越早，预后越差。CT比胸片敏感。 尽早行血液净化，HP+HD优于单一净化。早期反复净化有效，后期间断透析有益。 4h应用普萘洛尔，可竞争与于肺结合的毒物。 尽早