药剂学课件2液体制剂

1、Chapter 2 Liquid Preparation,Department of Pharmacy,内容摘要（Contents）,溶解度、溶解速度,2,增溶方法,3,表面活性剂及其应用,4,概述（outline）,溶液型液体制剂,高分子溶液剂,6,内容摘要（Contents）,混悬剂,8,乳剂,9,按给药途径和方法分类的LP,10,溶胶剂,液体制剂的娇味与着色,液体制剂的防腐、包装与贮存,12,1 概述（outline）,液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。,水、生命,1 outline,一、液体制剂的特点与质量要求 （一）特点 （二）质量要求,1 outline,

2、二、液体制剂的分类 （一）按分散系统分类； （二）按给药途径与分类方法分类,1 outline,三、液体制剂常用溶剂 （一）极性溶剂 Water, alcohol, glycerin, propylene glycol PEG, DMSO,1 outline,三、液体制剂常用溶剂 （二）非极性溶剂 Fatty oil, liquid paraffin Ethyl Oleate, Isopropyl myristate,极性溶剂,非极性溶剂,半极性溶剂,2 溶解度、溶解速度及影响因素,一、溶解度及溶解速度 （一）溶解度(solubility) （二）溶解速度(dissolution rate),

3、2 溶解度、溶解速度及影响因素,二、溶解度与溶解关系 （一）极性溶剂 （1）水-电解质：离子-偶极离子（水化） （2）水-极性药物：永久偶极-永久偶极（溶剂化） （3）水-极性不强的药物：氢键 （二）非极性溶剂 范德华力 （三）半极性溶剂 中间溶剂,2 溶解度、溶解速度及影响因素,三、影响溶解度与溶解速度的因素 （一）药物的化学结构 （二）溶剂 （三）温度 （四）粒子大小 （五）同离子效应及其其他物质 （六）搅拌 四、难溶性弱酸、弱碱及其盐类溶解度与pH的关系,2 溶解度、溶解速度及影响因素,四、难溶性弱酸、弱碱及其盐类溶解度与pH的关系,3 增加药物溶解度的方法,一、制成盐类 水杨酸-水杨酸

4、钠 可卡因-盐酸可卡因,3 增加药物溶解度的方法,二、更换溶剂或选用混合溶剂 乙醇、甘油、PEG、DMSO 巴比妥药物 潜溶剂：,3 增加药物溶解度的方法,三、加入助溶剂 I-KI：1：2950-5% 咖啡因-苯甲酸钠：1：50-1：1.2 茶碱-乙二胺：1：120-1：5 助溶剂有3类： 无机化合物 有机酸及其钠盐 酰胺类化合物,3 增加药物溶解度的方法,四、使用增溶剂（表面活性剂） 五、分子结构修饰 引入极性基团 樟脑-樟脑磺酸钠,Thank You !,4 表面活性剂及应用,一、概述 表面活性剂 （surfactants）,4 表面活性剂及应用,二、表面活性剂的结构特点及其分类 结构特点

5、,4 表面活性剂及应用,二、表面活性剂的结构特点及其分类 结构特点,4 表面活性剂及应用,二、表面活性剂的结构特点及其分类 结构特点,4 表面活性剂及应用,二、表面活性剂的结构特点及其分类 分类 （一）阴离子型表面活性剂 （二）阳离子型表面活性剂 （三）两性离子表面活性剂 （四）非离子型表面活性剂,4 表面活性剂及应用,二、表面活性剂的结构特点及其分类 分类 （一）阴离子型表面活性剂 1.肥皂类(soaps) 可溶性皂不溶性皂有机胺皂 2.硫酸化物(sulfates) 3.磺酸化物(sulfonates),1阴离子表面活性剂,（1）肥皂类 通式（RCOO）n Mn+ （2）硫酸化物 通式ROS

6、O3M+ （3）磺酸化物 通式 RSO3M+,碱金属皂：O/W 碱土金属皂：W/O 有机胺皂：三乙醇胺皂,硫酸化蓖麻油、 月桂醇硫酸钠、 十六烷基硫酸钠等,阿洛索-OT、十二烷基 苯磺酸钠、甘胆酸钠等,良好的乳化能力，但易被酸破坏，一般供外用,乳化能力很强，较稳定。主要用作外用软膏的乳化剂,渗透力强，去污力强，为优良洗涤剂,2阳离子表面活性剂,3两性离子表面活性剂,通式RNH3 X 主要有苯扎氯铵和苯扎溴铵（新洁尔灭）等。,碱性水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质，具有很好的起泡、去污作用； 酸性溶液中则呈阳离子表面活性剂的性质，具有很强的杀菌能力。,天然品卵磷脂 合成品氨基酸型与甜菜碱型。,脱水

7、山梨醇脂肪酸酯（司盘Span ） 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯（吐温Tween) 聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽Myrij） 聚氧乙烯脂肪醇醚（苄泽Brij） 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆Poloxamer） 商品 名为普流罗尼克（Pluronic）,4非离子表面活性剂,主要用作W/O型辅助乳化剂,HLB值：1.88.6 W/O型乳化剂,HLB值：8 增溶剂、润湿剂、 O/W型乳化剂,HLB值较高， 作增溶剂、O/W型乳化剂,Poloxamer188系O/W型乳化剂，可用于静脉乳剂,4 表面活性剂及应用,三、表面活性剂的特性 表面活性剂的基本性质 (一)胶束的形成与结构 临界胶团浓度(CMC):

8、开始形成胶束的最低浓度,4 表面活性剂及应用,三、表面活性剂的特性 表面活性剂的基本性质 (二)亲水亲油平衡值（HLB值） 根据经验，将HLB值范围限定在040，其中非离子型表面活性剂的HLB值在120之间。,表面活性剂亲水或亲油能力的大小,HLB值越小亲油性越强，而HLB值越大则亲水性越 强。,4 表面活性剂及应用,三、表面活性剂的特性 表面活性剂的基本性质 (三)昙点 (Cloud Point),4 表面活性剂及应用,三、表面活性剂的特性 表面活性剂的基本性质 (四)表面活性剂的毒性 阳离子型阴离子型(两性)非离子型 溶血性 吐温20吐温60吐温40吐温80,4 表面活性剂及应用,三、表面

9、活性剂的特性 表面活性剂的基本性质 (五)表面活性剂的配伍,4 表面活性剂及应用,四、表面活性剂在制剂学中的应用 (一)增溶剂 1.增溶原理 2.影响因素 3.增溶制剂的稳定性 4.增溶制剂的生理活性,4 表面活性剂及应用,四、表面活性剂在制剂学中的应用 (二)润湿剂,4 表面活性剂及应用,四、表面活性剂在制剂学中的应用 (三)乳化剂,4 表面活性剂及应用,四、表面活性剂在制剂学中的应用 (四)起泡剂与消泡剂,4 表面活性剂及应用,四、表面活性剂在制剂学中的应用 (五)去污剂,Thank You !,5 溶液型液体制剂,溶液型液体制剂小药物分子以分子或离子状态分散于溶剂中形成的供内服或外用的真

10、溶液。 小于1nm,5 溶液型液体制剂,一、溶液剂（solution） （一）概述 （二）制法与举例 溶解法、稀释法和化学反应法,溶解法制备溶液剂工艺流程图,复方碘溶液（compound iodine solution）,举例 例 复方碘溶液（compound iodine solution） 【处方】 碘 50g, 碘化钾100g, 蒸馏水适量, 加至 1000ml. 【制法】取碘化钾，加入蒸馏水100ml溶解配成浓溶液，加入碘搅拌使溶，再加入蒸馏水适量至1000ml，即得。 【作用与用途】本品可供内服，凡缺乏碘质所致的疾病如甲状腺肿等均可用。 【注解】 本品俗称卢戈氏液（Lugols so

11、lution），碘在水中溶解度为1：2950，加碘化钾作助溶剂使形成KI3，能增加碘在水中的溶解度，并能使溶液稳定。 为了使配制时药物溶解速度快，先将碘化钾加适量蒸馏水配制成浓溶液，然后加入碘溶解。,5 溶液型液体制剂,二、芳香水剂（aromatic waters） （一）概述（芳香药物饱和或近饱和液） （二）制法与举例 溶解法、稀释法和蒸馏法,5 溶液型液体制剂,二、芳香水剂（aromatic waters）,5 溶液型液体制剂,三、甘油剂（glycerites） （一）概述 （二）制法与举例 溶解法、化学反应法,甘油吸湿性较大，应密闭保存。,例 碘甘油(Iodine Glycerin) 【

12、处方】碘10g, 碘化钾 10g,蒸馏水10ml,甘油加至1000ml. 【制法】取碘化钾加水溶解后，加碘，搅拌使其溶解，再加甘油使成1000ml，搅匀即得。 【作用与用途】消毒防腐，用于口腔粘膜感染，牙龈炎、牙周炎、冠周炎及牙周炎治后龈袋消炎。 【注解】甘油作为碘的溶剂可缓和碘对粘膜的刺激性，甘油易附着于皮肤或粘膜上，使药物滞留患处，而起延效作用。 本品不宜用水稀释，必要时用甘油稀释以免增加刺激性。 碘在甘油中溶解度约1%(g/g，16)，加碘化钾可助溶，并可增加碘的稳定性。 配制时，宜控制水量，以免增加对粘膜的刺激性。,5 溶液型液体制剂,四、醑剂（spirits） （一）概述（挥发性药物

13、的乙醇溶液） 醑剂中药物浓度一般为510%，乙醇浓度一般为6090%。 （二）制法与举例 溶解法、蒸馏法,例 复方薄荷脑醑(Compound Menthol Spirit) 【处方】薄荷脑 3g, 苯酚 5g, 乙醇 630ml, 蒸馏水加至1000ml. 【制法】取薄荷脑、苯酚溶于乙醇中，然后缓缓加入蒸馏水，随加随搅拌使成1000ml，搅匀即得。 【作用与用途】主用于小儿皮肤止痒。,5 溶液型液体制剂,五、糖浆剂（syrups） （一）概述（药物的浓蔗糖溶液） 蔗糖含量大于65% 易生常细菌 抑菌剂： 苯甲酸钠-0.3%； 尼泊金-0.05% 1、矫味糖浆 2、药用糖浆,糖浆剂在生产与贮藏期

14、间均应符合下列有关规定,1. 糖浆剂含蔗糖应不低于65（g/ml）。 2. 除另有规定外，一般将药物用新沸过的水溶解后，加入单糖浆；如直接加入蔗糖配制，则需加水煮沸，必要时滤过，并自滤器上添加适量新沸过的水，使成处方规定量，搅匀，即得。 3. 糖浆剂应在避菌的环境中配制，及时灌装于灭菌的洁净干燥容器中。 4. 除另有规定外，糖浆剂应澄清。在贮存中不得有酸败、异臭、产生气体或其它变质现象，并应符合微生物限度检查要求。 5. 糖浆剂中可加入适宜的附加剂。必要时可添加适量的乙醇、甘油或其它多元醇。如需加入防腐剂，羟苯甲酯类的用量不得超过0.05%，苯甲酸或苯甲酸钠的用量不得超过0.3%。,（二）制备

15、方法与举例,1、 溶解法 （1）热溶法 （2）冷溶法 2、混合法,枸橼酸哌嗪糖浆（Piperazine Citrate Syrup）,【处方】枸橼酸哌嗪160g，蔗糖650 g，尼泊金乙酯 0.5g，矫味剂适量，蒸馏水加至1000ml。 【制法】取蒸馏水500ml，煮沸，加入蔗糖与尼泊金乙酯，搅拌溶解后，过滤，滤液中加入枸橼酸哌嗪，搅拌溶解，放冷，加矫味剂与适量蒸馏水，使全量为1000ml，搅匀，即得。 【作用与用途】驱肠虫药，用于蛔虫病、蛲虫病。 【注解】枸橼酸哌嗪为白色结晶性粉末或半透明结晶性颗粒，微有引湿性，在水中易溶，5%水溶液pH值为56。热熔法。 本品为澄明的带有矫味剂芳香气味的糖

16、浆状溶液，矫味剂常用柠檬香精(0.72%)、桑子汁香精(0.22%)的乙醇(0.37%)溶液。,（三）糖浆剂易出现的问题,1. 霉败问题 2. 沉淀问题 3. 变色问题,第六节 高分子溶液剂,一、高分子溶液剂的性质及其应用 （一）高分子溶液剂的性质 1、带电性（electrification，结构中的某些基团解离而带电，具双电层结构。） 带负电荷：海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄耆胶、淀粉、磷脂、酸性染料（伊红、靛蓝等）、鞣酸 等 带正电荷：琼脂、血红蛋白、明胶、碱性染料（亚甲蓝、甲紫等）、血浆蛋白等。,第六节 高分子溶液剂,一、高分子溶液剂的性质及其应用 2、稳定性 水化膜 加入脱水剂 加入大量电解

17、质（盐析，salting out） 阴离子价电越高作用越强 自然絮凝 吸附,第六节 高分子溶液剂,一、高分子溶液剂的性质及其应用 3、渗透压(osmotic pressure) 4、胶凝化（Gelatination） （二）高分子溶液剂的应用,第六节 高分子溶液剂,二、高分子溶液剂制备 溶胀 有限溶胀 无限溶胀,羧甲基纤维素钠胶浆剂(sodium carboxy methylcellulose micilage),【处方】 羧甲基纤维素钠 0.5g，琼脂0.5g，糖精钠 0.05g， 蒸馏水 适量 ，共制成 100ml。 【制法】取羧甲基纤维素钠分次加入热蒸馏水（约40ml）中，轻轻搅拌使其溶

18、解；另取剪碎的琼脂加蒸馏水（约40ml）浸泡使其溶胀，加热煮沸数分钟，使琼脂溶解；两液合并，趁热过滤，再加入糖精钠、热蒸馏水至全量。搅匀，即得。 【注解】本品pH值311时稳定，氯化钠等盐类可降低其粘度。,Thank You !,第七节 溶胶剂,一、概述 胶粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体药剂. 热力学不稳定体系 布朗运动、丁铎尔现象 主要稳定因素：电位、电荷 水化膜 稳定剂,第七节 溶胶剂,二、溶胶剂的制备 分散法：胶体磨、超声、胶溶法,第七节 溶胶剂,二、溶胶剂的制备 凝聚法：物理、化学凝聚,第八节 混悬剂(suspension),一、概述 难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分

19、散介质中形成的非均相分散体系。 介于0.1m-10 m之间,第八节 混悬剂(suspension),二、混悬剂的稳定性 （一）混悬微粒的沉降 （二）混悬微粒的电荷与水化 （三）絮凝作用 （四）微粒的增长与晶型的转变 （五）分散相的浓度与温度 （六）流变性,第八节 混悬剂(suspension),二、混悬剂的稳定性 （一）混悬微粒的沉降,第八节 混悬剂(suspension),二、混悬剂的稳定性 （二）混悬微粒的电荷与水化 解离、吸附-荷电 双电层-电势 电解质-絮凝，破坏,第八节 混悬剂(suspension),二、混悬剂的稳定性 （三）絮凝作用 加入适当的电解质，使-电势降低到一定程度后，混

20、悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体。 混悬微粒形成絮状聚集体的过程称为絮凝(flocculation)，加入的电解质称为絮凝剂。一般应控制-电势在2025mV范围内。 向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。,第八节 混悬剂(suspension),二、混悬剂的稳定性 （四）微粒的增长与晶型的转变 （五）分散相的浓度与温度 （六）流变性,第八节 混悬剂(suspension),三、混悬剂的稳定剂 （一）润湿剂 HLB=79 （二）助悬剂 低分子助悬剂 高分子助悬剂 硅酸类 触变胶,第八节 混悬剂(suspension),三、混悬剂的稳定剂 （三）絮凝剂与反絮凝

21、剂 磷酸盐 三氯化铝,第八节 混悬剂(suspension),四、混悬剂的制备方法 （一）分散法 “水飞法” （二）凝聚法 化学凝聚法 物理凝聚法,第八节 混悬剂(suspension),五、混悬剂的质量评价 （一）沉降体积比的测定 （二）重新分散试验,第八节 混悬剂(suspension),五、混悬剂的质量评价 （三）混悬微粒大小的测定 （四）絮凝度的测定,Thank You !,第九节 乳剂（emulsions）,一、概述 乳剂系指两种互不相溶的液体混合，其中一种液体以液滴状态分散在另一种液体中形成的非均匀分散的液体制剂。,分散,一种液体,另一种液体,乳剂,非均相,1. 普通乳(emuls

22、ion)1100m。 2.亚微乳 (Submicroemulsion) 0.11.0m 3.毫微乳(millimicroemulsion)10100nm 纳米乳（nanoemulsion) 4.复乳(multiple emulsions)50m以下 W/O/W ， O/W/O,基本组成,水相 water phase（W）水或水溶液； 油相oil phase（O）与水不相混溶的有机液体 乳化剂emulsifier防止油水分层的稳定剂,其他组成,防腐剂、调味剂,根据内、外相不同，乳剂可分为水包油型（简写O/W型）和油包水型（简写为W/O型）及复合型乳剂（或称多重乳剂）。,水包油型,油包水型,基本型

23、,O/W,W/O,复合型,W/O/W O/W/O,内相,外相,内相,外相,水包油,油包水,水包油包水,油包水包油,特 点 鉴 别,O/W型与W/O乳剂的鉴别,二、乳化剂 emulsifier,（一）乳化剂的基本要求 （二）乳化剂的种类 （三）乳化剂的选择,乳化剤的基本要求,有较强的乳化能力：油水两相间的界面张力； 形成牢固的乳化膜； 有一定的生理适应能力：无毒，无刺激性， （口服、外用、注射给药）； 受各种因素的影响小：酸、碱、辅助乳化剂等。 上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准。,（一）乳化剂的种类,1. 高分子化合物 2. 表面活性剂类 3. 固体粉末类 4. 辅助乳化剂,1. 高分子化合

24、物,阿拉伯胶(acacia) 西黄蓍胶(tragacanth) 明胶(gelatin) 磷脂(lecithin) 杏树胶(almond) 胆固醇（cholesterol) 其它 (others),2. 合成乳化剂类,阴离子型表面活性剂,极性亲水,非极性疏水,阴离子型 非离子型,活性部位（-）,O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、 油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 W/O型：硬脂酸钙,常用于外用乳剂！,非离子型表面活性剂,脂肪酸山梨坦（W/O型） span类，如20，40，60，80等； 聚山梨酯（O/W型） tween类，如20，40，60，80等， 聚氧乙烯脂肪酸酯类（Myrij）（O/W型）

25、Myrij 45，49，52等， 聚氧乙烯脂肪醇醚类（Brij）（O/W型） Brij 30，35， 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类（O/W型） （Poloxamer、 Pluronic F68 ）,非离子型乳化剂的特点： 内服：无毒性 静脉：毒性（溶血） 使用受限 Pluronic F68： 毒性小、静脉给药可能,微细不溶性固体粉末， 可聚集在油-水界面形成固体微粒膜。,3. 固体粉末类,固体粉末与水相的接触角决定乳剂型！,90则形成W/O型乳剂： 氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、 炭黑等。,4辅助乳化剂,目的： 防止液滴的合并，提高稳定性。,二种类型： 增加水相粘度的： HPC、MC、CMCa、海

26、藻酸钠、 阿拉伯胶、黄原胶、果胶等 增加油相粘度的： 鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等,（三）乳化剂的选择,（1）根据乳剂的类型选择 （2）根据乳剂的给药途径选择 口服乳剂 外用乳剂 注射用乳剂 （3）根据乳剂的性能选择 （4）混合乳化剂的选择,混合乳化剂中HLB值的调节,HLB亲水亲油平衡值 (Hdrophile-Lipiophile-Balance),亲油性,亲水性,PEG,石蜡,表2- 油相乳化所需的HLB值,1. 最适HLB值使用混合乳化剂。2. 混合乳化剂的HLB有加合性。,注,阴离子型和阳离子型乳化剂不能混合使用反应！。,三、乳剂形成的条件,分散、稳定 （一）提供乳

27、化所需的能量： （二）加入适宜的乳化剂： 显著降低表面张力，形成稳定的乳化膜 分散 -表面积 -表面自由能 乳化剂-表面张力 -表面自由能 -稳定 （三）相比适当： 合并、转型 分散相浓度在10%-50%（74%）时稳定性好。,四、乳剂的制备及影响因素（一）制备方法,1手工法 （1）干胶法： 油乳化剂 （2）湿胶法： 水乳化剂 （3）直接混合法,油水乳化剂,乳剂,2机械法,油相水相乳化剂,在机械力作用下形成乳剂： 成形、粒度,乳剂,常用乳化设备,乳钵 胶体磨 超声波乳化器 高压乳匀机 纳米机,纳米机的工作示意图,試料投入！,試料吸入！,高圧送液！ Max. MPa,剪切力！ 冲击力！ (超音波高周波etc）,内流速200m/s,（二）影响乳化的因素,界面张力 粘度与温度 乳化时间 乳化剂用量 其他,（三）乳剂中药物加入方法,亲油性药物溶解于油相； 亲水性药物溶解于水相； 药物既不溶于油相也不溶于水相用亲和性大的液相研磨药物，制成乳