遗传学单基因病.ppt

1、遗传学课件单基因病,目 录,第一节 单基因遗传的基本定律及概念,1,一、分离定律 二、自由组合定律 三、连锁与互换律,2,第二节 单基因病的基本遗传方式,一、系谱与系谱分析 二、常染色体显性遗传病 三、常染色体隐性遗传病 四、X连锁显性遗传 五、X连锁隐性遗传 六、Y连锁遗传,目 录,第三节 两种以上单基因病的伴随传递e,1,一、两种单基因病的独立传递：自由组合 二、两种单基因病的联合传递：连锁与互换,2,第四节 影响单基因遗传病分析的因素,一、基因多效性 二、变异性 三、遗传异质性 四、遗传印记 五、嵌合遗传现象 六、遗传早现与动态突变 七、线粒体遗传 八、从性和限性遗传 九、X染色体失活

2、十、同一基因可产生显性或隐性突变,思 维 导 图,一、分离定律 是指每一性状的形成受同源染色体上相同基因座的一对等位基因控制，在生殖细胞形成时，等位基因或同对基因彼此分离，分别进入不同的生殖细胞中。 孟德尔遗传（Mendelelian inheritance）。 性状(character) 基因座(locus) 等位基因(allele) 基因型（genotype） 杂合子（heterozygote） 隐性（recessive）,第一节 单基因遗传的基本定律及概念,二、自由组合定律 指生物在形成生殖细胞时，位于非同源染色体上的2对或2对以上的非等位基因，同一对基因各自独立分离，分别进入不同的配子

3、，不同对基因可自由组合。,第一节 单基因遗传的基本定律及概念,三、连锁与互换律 位于同一染色体上的两个或两个以上基因遗传时，联合在一起的频率大于重新组合的定律。位于同一染色体上的基因因重组而分开，一些基因不能总与另一些基因连锁在一起向后代传递的现象称为不完全连锁（incomplete linkage）。,第一节 单基因遗传的基本定律及概念,灰身长翅 (BBVV),灰身长翅 (BbVv) 50%,黑身残翅 (bbvv),黑身残翅 (bbvv) 50%,灰身长翅 (BbVv) 42%,黑身残翅 (bbvv) 42%,灰身残翅 (Bbvv) 8%,黑身长翅 (bbVv) 8%,单基因遗传病（mono

4、genic disease）又称单基因病（single-gene disorder），是指受一对基因影响而发生的疾病。按致病基因是位于常染色体还是性染色体，以及基因作用性质是显性还是隐性，它们的传递方式遵循孟德尔分离律。,第二节 单基因病的基本遗传方式,常染色体显性遗传 (Autosomal Dominant Inheritance) AD 常染色体隐性遗传 (Autosomal Recessive Inheritance) AR X伴性显性遗传 (X-linked Dominant Inheritance) XD X伴性隐性遗传 (X-linked Recessive Inheritance

5、) XR Y伴性遗传 Y-linked inheritance,单基因遗传病分类,OMIM Statistics for January 7, 2013,Autosomal 20257 X-linked 1184 Y-linked 59 Mitochondrial 65 21565,/Omim/mimstats.html,一、系谱与系谱分析 系谱（pedigree）又称家谱，是指一个家族各世代成员数目、亲缘关系、特定基因和遗传标记在该家族内的传递、表达和分布的记载。 从先证者入手，在家系调查的基础上，把某种疾病患者与家族各成员之间的相互关系用

6、国际上通用的格式和符号进行描述、绘制而成的用来描述系谱的示意图称为系谱图(pedigree diagram)。 系谱分析（pedigree analysis）又称家谱分析，即分析家系中各成员的表型来推断某一形状或某一疾病在该家系中的遗传方式。,第二节 单基因病的基本遗传方式,二 、 常染色体显性遗传病（autosomal dominant inheritance, AD),常染色体(122号)上显性致病基因控制的疾病,其传递方式是显性的，人类的许多性状或疾病呈AD遗传 。,如：短指症、多指症、家族性高胆固醇血症a型和Huntington病等。 由于各种复杂因素的影响，杂合子可能出现不同的表现形

7、式，因此可将AD遗传分为下列几种不同的方式 。,二、常染色体显性遗传病 (一)完全显性 在AD遗传中，如杂合体（Aa）的表型与显性纯合体（AA）的表型完全相同，称为完全显性（complete dominance）。,第二节 单基因病的基本遗传方式,短指症,常染色体完全显性遗传的特点,致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等。 患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者。 连续传递，即通常连续几代都可以看到患者。 双亲无病时，子女一般不会患病(除非发生新的基因突变)。,缺指（趾）症,（二）不完全显性遗传,人类对苯硫脲(PTC)的尝味能力就是不完全

8、显性遗传的典型性状。,AaAa 1/4AA,1/2Aa,1/4aa,在AD遗传中，杂合体的隐性基因也有一定程度的表达，使杂合体的表型介于显性纯合体与隐性纯合体的表型之间，称为不完全显性（incomplete dominance）或半显性(semidominance)。,苯硫脲（PTC）尝味能力系谱,TT：尝味能力强 Tt：尝味能力较弱 tt：味盲者,软骨发育不全,软骨发育不全临床症状：躯干高度正常，但下肢短小，男性平均身高132厘米，女性123厘米。,成骨不全症,（三）不规则显性遗传（irregular dominant inheritance）,在AD遗传中，杂合子（Aa）在不同的条件下，有

9、的表现显性性状，也有的表现隐性性状,或虽均表现显性性状，但表现程度不同，使显性性状的传递不规则，出现隔代遗传。 例：多指（趾），,一个多指（趾）症的系谱,骨骼畸形,骨骼畸形,二尖瓣功能障碍,骨骼畸形,晶状体脱位和高度近视,Marfan综合征的系谱,身长七尺五寸，垂手下膝，顾自见其耳,外显率（penetrance）是指一定基因型个体形成一定表型的百分率。即某一显性基因在杂合状态下或纯合隐性基因在一群体中得以表现的百分比。,群体中如带有某一致病基因的个体100%发病称完全外显（complete penetrance），外显率低于100%时，为不完全外显(incomplete penetrance)

10、或外显不全。,表现度（expressivity）是指一定基因型所形成表型缺陷的严重程度。表现度不一致是指具有同样基因型的个体，其表型缺陷严重程度有差异。如成骨不全患者家系中，有的患者仅有蓝色巩膜或骨折，有的有蓝色巩膜和骨折，有的蓝色巩膜、骨折和耳聋。,修饰基因（modifier gene）是除主基因以外的其他座位上的基因，这类基因本身不产生表型效应，但能增强或减弱主基因的效应。,两节指家系：患者中节指骨变短、并与远节指骨相融合为主要特征。手指长度与正常人无显著差别，外观呈两节手指畸形。,(四) 延迟显性,杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的

11、年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性 (delayed dominance)。,例如Huntington舞蹈病常于3040岁间发病，属于延迟显性的一个例子。 家族性多发性结肠息肉症。,遗传性小脑运动共济失调（Marie型）的系谱,患者的结肠壁上许多大小不等的息肉，临床的主要症状为便血并伴粘液。35岁前后，结肠息肉可恶化成结肠癌。,例 家族性多发性结肠息肉症,家族性多发性结肠息肉症的系谱,(五) 共显性,有些常染色体上的等位基因，彼此间没有显性和隐性的区别，在杂合状态时两种基因的作用都表达出来，各自独立产生基因产物，这种遗传方式称为共显性（codominance），也称为等显性 。,例如

12、人类的ABO血型、MN血型和组织相容性抗原等的遗传属于这种遗传方式。,复等位基因 (multiple alleles)来源于一个基因位点所发生的多次独立的突变，是基因突变多向性的表现。（输血、器官移植个体识别、亲子鉴定）,复等位基因(multiple alleles),复等位基因是指一对基因座位上在群体中有三个或三个以上的等位基因,而每个个体只有其中的任何两个 例：ABO血型的 IA 、 IB 、 i 基因,ABO血型的遗传基础,IA：基因控制合成N-乙酰半乳糖转移酶，能把a-N-乙酰半乳糖分子接到糖蛋白上，产生A抗原决定簇； IB：基因控制合成半乳糖转移酶，能把a-N-半乳糖接到糖蛋白上，产

13、生B抗原决定簇； i 基因为缺陷型，不能合成A抗原、B抗原，只有H物质,4、,孟买型,Hhii Hh IB IB （O） （B） HHIAi hh IBi （A） （O） HhIAIB Hhii （AB） （O）,表型O,(六) 从性显性,从 性 遗 传 (sex-conditioned inhertance)是指位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。,例如秃顶（baldness）是AD遗传，一般35岁左右出现秃顶，且男性秃顶明显多于女性。这是因为杂合子男性表现秃顶; 杂合子女性则不会表现。,经研究表明秃顶基因能否表达还要受到雄性激素的影响。

14、如果带有秃顶基因的女性，体内雄性激素水平升高也可出现秃顶。这点可作为诊断女性是否患某种疾病的辅助指标。因为肾上腺肿瘤可产生过量雄性激素，导致秃顶基因的表达。 （遗尿症家系）,二、常染色体隐性遗传,一种性状或疾病受隐性基因控制，该基因又位于常染色体上，这种传递方式称常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance，AR）。 白化病、苯丙酮尿症等,Aa Aa,两个携带者的婚配图解,Aa,Aa,A a,A a,AA,Aa,Aa,aa,1 ： 1 ： 1 ： 1,正常人 ：携带者 ：携带者 ： 患者,子代基因型比 AAAaaa121 子代表现型比 正常人患者31,AR遗

15、传的典型系谱,常染色体隐性遗传病的特点,致病基因位于常染色体上，它的发生与性别无关，男女发病机会相等 散发，看不到连续传递现象，呈隔代遗传,有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者 患者的双亲表现无病，可能为携带者。 近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高等多。,镰状细胞贫血,地中海贫血,二、常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题,确认偏倚与校正（Weinberg先证者法） 亲缘系数和近亲结婚 （一）确认偏倚与校正（Weinberg先证者法） a(r-1) 校正公式为 c = - a(s-1) 这里c为校正比例，a为先证者人数；r为同胞中的受累人数；s为同胞人数。,不校正：14/2

16、3=0.6087 高于期望值0.25 校正：c=3/12=0.25 符合常染色体隐性遗传,PKU治疗前后,（二） 亲缘系数和近亲结婚,亲缘系数：是指有共同祖先的两个人,在某一 位点上具有同一基因的概率。 近亲结婚：是指两个配偶在三代之内曾有共 同的祖先。,兄妹之间基因 a 相同的几率为 1/2 1/2 1/4,a,a,a,1/2,1/2,同样，基因 b 来自母亲相同的几率同样为 1/2 1/2 1/4,兄妹之间某一基因相同的几率为 1/4 1/4 1/2,近亲结婚明显提高AR病的发病风险,与先证者的亲缘关系 亲缘系数 一卵双生 1 一级亲（父母、同胞、子女） 1/2 二级亲（祖父母/外祖父母、

17、 1/4 叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥 孙子女/外孙子女） 三级亲（曾祖父母/外曾祖父母、 1/8 曾孙子女/外曾孙子女、一级表亲）,亲级与亲缘系数,亲缘系数(k) = (1/2)亲级数,携带者随机婚配： 人群中携带者的概率1/150 随机婚配 1/150 1/150=1/22500 1/22500 1/4=1/90000 表兄妹婚配：1/150 1/8 1/4 =1/4800 高19倍,白化病(AR)人群中携带者的可能性为1/50，一个人的叔叔患此病。他与其姑表妹结婚，所生子女的发病风险是多少？他与无血亲关系的正常女性婚配所生子女发病风险是多少？二者相比说明什么问题？,已知5是AR病患者，其基

18、因型是aa,推断可知2、3是杂合子Aa的可能性为2/3。 2与2是一级亲属 ， 2是Aa的可能性： 2/3 1/2 1/3。 同理，3是Aa的可能性为2/3 1/2 1/3。 2与3结婚生出患儿的可能性为：1/3 1/3 1/4 1/36。 已知人群中白化病携带者频率1/50。如2与1结婚，则生出患儿的可能性为：1/3 1/50 1/4 1/600。 近亲结婚比随机婚配的风险增高（17倍）。,三、性连锁遗传,一些性状或疾病的基因位于性染色体（X或Y染色体）上，这些性状或疾病的传递与性别有关，这种遗传方式称为性连锁遗传（sex-linked inheritance，SL）或称伴性遗传。 由于女性

19、有两条X染色体，男性只有1条X染色体，因此男性只有成对基因中的一个成员，故称为半合子（hemizygote）。,Y染色体短小，其上基因也少，缺少与X染色体相应的等位基因，所以，这些基因将随着X染色体的行动而传递，故常将性连锁遗传简称为X连锁遗传（X-linked inheritance，XL）。 在X连锁遗传中，由于父亲的X染色体不能传给儿子，只能传给女儿，因此，男性的X连锁基因只能来自母亲，将来只能传给女儿，称交叉遗传(criss-cross inheritance)。,(一) X连锁隐性遗传病,一些性状或疾病的基因位于X染色体上，该基因的性质又是隐性的，这种遗传方式称为X连锁隐性遗传 (X

20、-linked recessive disease，XR)。,设：色盲基因Xa 正常基因XA XAXA XAXa XaXa XAY XaY 正常 携带者 患者 正常 患者,XaY XAXA,Xa Y XA,XA Xa,XA Y,XA Xa,XA Y,XA Xa,XA Y,XA XA,XA Xa,XA Y,Xa Y,1 ： 1,1 ： 1 ： 1 ： 1,XR常见的亲代婚配类型与子代类型,XA/XAXa/Y 女儿：肯定杂合子（XA/Xa） 儿子：正常（XA/Y） XA/XaXA/Y 女儿：1/2肯定杂合子（XA/Xa） 1/2正常（XA/XA） 儿子：1/2正常（XA/Y） 1/2患者（Xa/Y

21、） XA/XaXa/Y 女儿：1/2肯定杂合子（XA/Xa） 1/2患者（Xa/Xa） 儿子：1/2正常（XA/Y） 1/2患者（Xa/Y）,XR遗传病的系谱特点,发病有性别差异，男性患者远多于女性。 双亲无病时,儿子可能发病,母亲可能是携带者。如母亲是携带者，每次生育时，儿子有1/2可能发病，女儿有1/2可能是携带者;如果不是携带者，致病基因则可能来自母亲的生殖细胞新的突变。 男性患者所生女儿都是携带者，其致病基因不能传给儿子。 在非突变的患者家系中，由于交叉遗传，患者的兄弟、舅父、表兄弟有1/2可能发病，外祖父也可发病。,常见疾病举例,1、假肥大型进行性肌营养不良(Duchenne型进行性

22、肌营养不良) 进行性加重的肌肉萎缩和无力 通常儿童期发病,首发症状通常是腰带肌肉无力,走路缓慢无力 特征性的Gower征 DMD致病基因定位于Xp21.2-p21.3,是发现的最大的基因长2300kb,DMD患儿从卧位到站位的Gower征,假性肥大性肌营养不良,甲型血友病,Familial：X-linked recessive (MIM 306700),Chromosome: Xq28 Gene: coagulation factor VIIIc,Hemophilia A,(二) X连锁显性遗传病,一些性状或疾病的基因位于X染色体上，其基因的性质又是显性的，这种遗传方式称为X连锁显性遗传（X-

23、linked dominant inheritance, XD）。,。 例：抗维生素D性佝偻病 设：致病基因-XA 正常基因-Xa XAXA XAXa XaXa XAY XaY 患者 患者 正常 患者 正常,P XAY XaXa,XA Y Xa,XA Xa,Xa Y,F,XA Xa,Xa Y,XA Xa,Xa Y,XA Xa,Xa Xa,XA Y,Xa Y,1 ： 1,1 ： 1 ： 1 ： 1,抗维生素D佝偻病,X连锁遗传的交叉遗传图解,XD常见的亲代婚配类型与子代类型,常见的亲代婚配类型 子代类型 XA/Xa Xa/Y 儿子：1/2正常（Xa/Y） 1/2患者（XA/Y） 女儿：1/2正常

24、（Xa/Xa） 1/2患者（XA/Xa） Xa/Xa XA/Y 儿子：全部正常（Xa/Y） 女儿：全部患者（XA/Xa）,X连锁显性遗传病系谱特点,系谱中女性患者多于男性患者，女性患者病情较轻。 患者的双亲中，有一人为该病患者。 男性患者的后代中女儿全部为患者，儿子全正常。 女性患者的后代中，子女各有1/2的患病风险。 系谱中可以看到连续传递。,(三) Y连锁遗传,一种性状或疾病的基因位于Y染色体上，这些基因随着Y染色体而传递，这种遗传方式称为Y连锁遗传（Y-linked inheritance，YL）。,由男性向男性传递，即父传子，子传孙，表现为全男性遗传。 如:外耳道多毛症,多毛耳(MIM

25、 425500),Y连锁遗传病,第三节 影响单基因遗传病分析的几个问题,根据基因突变的性质，通常把与其所控制的相应的表型分为显性遗传和隐性遗传两大类。理论上，两者在群体中呈现出各自的分布规律，但某些突变基因性状的遗传存在着许多例外情况。,一、遗传异质性,遗传异质性(genetic heterogeneity) 有些临床症状相似的疾病，可有不同的遗传基础，称之为遗传异质性。 先天性聋哑(AR)存在明显的遗传异质性。曾报道一对夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对夫妇的遗传缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分别是由不同位点上的不同隐性基因引起的。,如用d和e分别代表这两个有关的隐性基因，父亲可能是ddEE（聋哑由纯合型dd引起）；母亲是DDee（聋哑由纯合型ee引起）；他们的子女将全是杂合子DdEe,每个基因位点上都有一个显性的正常等位基因，因此都有正常的听觉。我们把这种现象称为互补。,二、遗传早现 （genetic anticipation）,有些遗传病在世代传递过程中有发病年龄逐代提前和疾病症状逐代加剧的