第12章 多步骤有机合成路线设计.ppt

1、第12章 多步骤有机合成路线设计,12-1 有机合成的概念及意义 12-2 逆合成分析法 12-3 导向基 12-4 保护基 12-5 立体化学控制 12-6 合成问题简化,12-1、有机合成的概念及意义,21 steps, overall yield 0.7%,1) 1902年，德国化学家 Willstatter合成颠茄酮(1915年获Noble 化学奖）,2）1917年，英国化学家 Robinson (1947年获Noble 化学奖）,3 steps, overall yield 90%,12-1、有机合成的概念及意义,3) 维生素B12 的合成 （Woodward, 1977年）,在Wo

2、odward及Eschenmoser 领导下, 经过两个实验室，100多位科学家的共同努力，于1977年完成了维生素B12的全合成工作。 将有机合成作为一种艺术展现在世人面前。,因在1945-1954年人工合成了奎宁、类固醇、马钱子碱、羊毛甾醇、麦角碱等近20种复杂天然产物而1965 年获Noble 化学奖,12-1 有机合成的概念及意义,12-1、有机合成的概念及意义,E. J. Corey, (1990年获Noble 化学奖),逆合成分析 (Retrosynthetic analysis),如果说Woodward 一生奋斗的成就是将有机合成作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey 则是将

3、有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发展。,Woodward (1981) 红霉素的全合成,Y. Kishi (1987) 海葵毒素的全合成,S. L. Schreiber et al (1993) FK-1012 的全合成,K. C. Nicolaou 切断原则(3): 最适反应试剂,最佳反应路线,a,b,c,最佳,试剂简化 反应更易,叔醇含有两个相同基团可同时切断,六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切断,H负离子等价试剂: NaBH4 还原醛酮不还原酯 LiAlH4 还原所有羰基

4、化合物 两个试剂均不还原孤立双键,醇衍生物的合成设计,醇的衍生物均可转化成醇再切断,1,2-二官能团化合物的合成,(1) 邻二醇及其衍生物的合成,在合成上,没有意义。,（2）环氧化合物的氨解,1,2-二氧化化合物的合成,（3）-羟基(氨基)酸的合成,1,2-二氧化化合物的合成,Curtis 重排反应,Schmidt 重排反应,(4) 制备-氨基酸的其它方法,1,2-二氧化化合物的合成,（5）-羟基酮/-酮酸的合成,1,2-二氧化化合物的合成,1,3-二官能团化合物的合成,（1） -羟基羰基化合物的合成,醇醛缩合反应,Claisen-Schmidt缩合反应,（2） ,-不饱和羰基化合物的合成,1

5、,3-二官能团化合物的合成,Claisen-Schmidt缩合反应,（2） ,-不饱和羰基化合物的合成,1,3-二官能团化合物的合成,Claisen-Schmidt缩合反应也包括芳醛与其它含活泼H化合物的缩合反应.,Knoevenagel缩合反应,（2） ,-不饱和羰基化合物的合成,1,3-二官能团化合物的合成,Claisen反应与Perkin反应,（2） ,-不饱和羰基化合物的合成,1,3-二官能团化合物的合成,Claisen酯缩合反应,（3） 1，3-二羰基化合物的合成,1,3-二官能团化合物的合成,(I) 相同酯间的缩合反应,(II) 二酯的分子内缩合(Diekmann)反应,Clais

6、en酯缩合反应,（3） 1，3-二羰基化合物的合成,1,3-二官能团化合物的合成,(III) 不同酯间缩合反应, 两个均具有活泼H酯间缩合在合成没有意义. 带有活泼H酯与无活泼H酯的缩合应用广泛 草酸酯 甲酸酯 碳酸酯,Claisen酯缩合反应,（3） 1，3-二羰基化合物的合成,1,3-二官能团化合物的合成,(III) 不同酯间缩合反应,1,4-二官能团化合物的合成,不合逻辑的化合物,a-卤代酮与三乙反应,a-卤代酮与烯胺反应,1,4-二羰基合物的合成,烯胺与环氧乙烷反应,1,5-二官能团化合物的合成,C5H11N NaOH KOH EtONa t-BuOK Ph3CNa,1,5-二羰基合物

7、的合成,1,6-二官能团化合物的合成,有机合成中的“导向基”,如可制备3,4,5-三溴甲苯？,这里氨基是导向基,它具有定位作用 可招之即来,挥之能去,有机合成中的导向基,（1）活化是导向的主要手段,有机合成中的导向基,常用的活性导向基：,（2） 钝活也能导向,有机合成中的导向基,（3）利用封闭特定位置来导向,有机合成中的导向基, 如何制备邻硝基苯胺？,有机合成中的“保护基”,如何制备5-甲基-5-羟基己-2-酮 ?,有机合成中的保护基,1. 醇羟基的保护,醇羟基易发生氧化、烷基化、酰基化和削除等反应.,醇羟基的醚类保护：,有机合成中的保护基,醇羟基混合缩醛保护：,后者对酸性水溶液稳定。,有机合

8、成中的保护基,醇羟基的酯(酰化)保护：,有机合成中的保护基,2. 酚羟基的保护,酚羟基易发生氧化、烷基化等反应.,3. 胺基的保护,伯胺、仲胺有活泼氢,可发生许多反应,在合成中常需要保护.,(1) 转变成盐,对氧化剂稳定.特别适合物保护仲胺.,(2) 转变成酰胺或磺酰胺,对氧化剂和烷基化剂稳定,由伯胺制 备仲胺时可阻止叔胺的生成.,有机合成中的保护基,有机合成中的保护基,生成酰亚胺的难易： 芳酐+芳胺 芳酐脂肪胺/芳酐脂肪胺 脂肪酐脂肪胺,(3) 转变成酰亚胺,对氧化剂和酸稳定.,(4) 转变成氨基甲酸酯,对酸、碱、氧化剂和酸稳定.,(5) 转变成苄胺或取代苄胺,对酸、碱、格氏试剂稳定.,4. 羰基的保护,有机合成中的保护基,有机合成中的保护基,5. 羧基的保护,羧基的保护与去保护都比较困难,当目的化合物中有羧基时,以最后形成为好.,目标分子具有对称性,称为Molecular Symmetry 目标分子经适当拆开后,也可能具有对称性,称之为潜在对称性(Potential Mole