7-5注射剂.ppt

1、1,第七章,各种类型中药制剂的分析,2,第五节 中药注射剂,注射剂系指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。 注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液 定义中将药材“提取的有效物质”改为“经提取、纯化后” ;“灭菌制剂”改为“无菌制剂”。,3,例 止喘灵注射液 （麻黃、洋金花、苦杏仁、连翘） 【制法】以上四味，加水煎煮两次，第一次 1小时，第二次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液 浓缩至约150ml，用乙醇沉淀处理两次，第一次 溶液中含醇量为70%，第二次为85%，每次于4 冷藏放置24小时后滤过，滤液浓缩至约100ml， 加注射用水稀释至80

2、0ml，预测含量，调节pH值， 滤过，加注射用水至1000ml，灌封，灭菌，即得。 【用法与用量】肌注。,4,例 注射用双黄连（冻干） （连翘、金银花、黄芩） 【性状】本品为黄棕色无定形粉末或疏松 固体状物；味苦、涩；有引湿性。 【用法与用量】静脉滴注。临用前， 先以适量灭菌注射用水充分溶解，再用氯化 钠注射液或5%葡萄糖注射液500ml稀释。,5,照中国药典“制剂通则”注射 剂（附录U）项下的规定检查。,一、中药注射剂的一般质量要求,中药注射剂直接注入人体，显效快， 毒副反应也快，质量要求严格。,6,（一）配制注射剂前的半成品,1. 重金属 10ppm （附录 E 第二法）,2. 砷盐 2p

3、pm （附录 F 第一法）,7,1. 装量,注射液、注射用浓溶液照下述方法检查,（二）注射剂一般检查项目,8,检查法 注射液的标示装量为2.0ml或2.0ml以 下者取供试品5支，2.0ml以上至10.0ml者取3支，10.0ml以上者取供试品2支；开启时注意避免损 失，将内容物分别用相应体积的干燥注射器抽 尽，然后注入标化的量具内在室温下检视；测 定油溶液的装量时，应先加温摇匀，再用干燥 注射器抽尽后，同前法操作，放冷至室温检视。每支注射液的装量均不得少于其标示量。,注射液规格为50500ml的按最低装量检查 法（附录 C）检查,9,2. 装量差异,除另有规定外，注射用无菌粉末照下述方法检查

4、。 凡规定检查含量均匀度的注射用无菌粉末，一般不再进行装量差异检查。,10,平 均 装 量 装量差异限度 0.05g 15% 0.05 0.15g 10% 0.15 0.5 g 7% 0.5 g 5%,11,除另有规定外，照可见异物检查法（附录XJ C）检查，应符合规定。 澄明度,3. 可见异物,12,4. 不溶性微粒,除另有规定外，溶液型静脉用注射液（水溶液）、溶液型静脉用注射用无菌粉末，及注射用浓溶液照不溶性微粒检查法（附录 R）检查，应符合规定。,13,方法 光阻法 显微计数法,规定 增注射用浓溶液,修订注射用无菌粉末检查法(3个容器或25ml,测3次,取后二次均值,10m6000,含2

5、5m600；“注射剂中不溶性微粒检查法”（附录9R）,14,5. 有关物质,按各品种项下规定，照注射液有关物质检查法（附录 S）检查，应符合规定,注射剂有关物质系指中药材经提取、纯化制成注射剂后，残留在注射剂中可能含有并需要控制的物质。,15,蛋白质、鞣质、树脂、 草酸盐、钾离子、pH值,16,（1） 蛋白质,生产过程中如未能将蛋白质除 尽，可能影响注射剂的稳定性、澄 明度，还可能在注入人体后引起过 敏反应。,17,蛋白质检查方法 取注射液1ml，加新配制的30%磺基 水杨酸试液1ml，混合，放置5分钟，不 得出现浑浊。注射液中如含有遇酸能产 生沉淀的成分可改加鞣酸试液13滴，不 得出现混浊。

6、,（如黄芩素、蒽醌等）,（比浊法）,18,（2） 鞣质,*易产生沉淀而影响澄明度， *注射后引起疼痛，甚至肌肉组 织坏死,19,鞣质检查法 取注射液1ml，加新配制的含1%鸡蛋清的 生理盐水5ml 必要时用微孔滤膜(0.45m)滤过 ，放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀。或取供试液1ml，加稀醋酸1滴，再加氯化钠明胶试液45滴，不得出现浑浊和沉淀。,（比浊法）,20,（3） 树脂,取注射液5ml，加盐酸1滴，放置30分钟，应无絮状物析出。注射液中如含有遇酸能产 生沉淀的成分，可改加氯仿10ml振摇提取， 分取氯仿液，置水浴上蒸干，残渣加冰醋酸 2ml使溶解，置具塞试管中，加水3ml，混匀，放置3

7、0分钟，应无絮状物析出。,（比浊法）,21,（4）草酸盐,中药材中的草酸一般以草酸钙形式存在，不会被水或有机溶剂提取。如用酸水或酸性 乙醇提取，草酸钙可能混入药液中。,草酸进入血液可使血液脱钙，产 生抗凝血作用，甚至引起痉挛。并由于 生成不溶于水的草酸钙，可引起血栓。,溶液型静脉注射液,22,草酸盐检查法 取注射液2ml，用稀盐酸调节pH 值至12，滤过，滤液调节pH值至 56，加3%氯化钙溶液23滴，放置 10分钟，不得出现浑浊或沉淀。,（比浊法）,溶液型静脉注射液,23,（5） 钾离子,静脉注射用注射液,*注射液中钾离子浓度过高，会引起明显的局 部刺激，尤其对心脏的损害很大。 *静脉注射时

8、，如钾离子含量过高，注射后会 引起体内血钾浓度偏高，使电解质平衡失调。 *静注钾离子在1.0mg/ml以下。,24,取注射液2ml，蒸干，先用小火炽灼至炭化，再在500600炽灼至完全灰化，加稀醋酸使溶解，至25ml量瓶中，加水稀释至刻度，混 匀，作为供试品溶液。取10ml纳氏比色管两支， 甲管中精密加入标准钾离子溶液0.8ml，加碱性 甲醛溶液（）12滴、3%乙二胺四乙酸二钠溶液2滴、3%四苯硼钠溶液0.5ml，加水稀释成10ml，乙管中精密加入供试品溶液1ml，与甲管同时依法操作，摇匀，,25,甲、乙两管同置黑纸上，自上向下透视，乙管 中显出的浊度与甲管比较，不得更深。 标准钾离子溶液 每

9、ml相当于100g的K。,26,6. 无菌,照无菌检查法（附录 B）检查，应符合规定。,无菌检查法由培养7天修订为培养14天,27,7. 热原或细菌内毒素,除另有规定外，静脉用注射剂按各品种项下的规定，照热原检查法（附录 A）或细菌内毒素检查法（附录 D ）检查，应符合规定。,28,注射剂一般检查项目,装量 装量差异 可见异物（澄明度） 不溶性微粒 有关物质 无菌 热原或细菌内毒素,29,（三）注射剂的安全性检查,热原检查、刺激性检查、 过敏试验、溶血与凝聚试验、 异常毒性、降压物质,家兔、家兔、豚鼠、兔或羊、小鼠、猫,中药注射剂安全性检查法应用指导原则,30,例 止喘灵注射液 【检查】异常毒

10、性 取本品，加灭菌生理 盐水制成每1ml含0.1ml的溶液，依法检查（二 部附录 C），按腹腔注射法给药，应符合规 定。,二、中药注射剂质量分析特点,32,注意某些附加剂对分析的干扰,（一）鉴别,吐温80 + 生物碱 ,33,（二）含量测定,以有效成分或有效部位为组分的 均以标示量的上下限范围表示 以药材为组分的注射剂含量以限量表示,34,例 止喘灵注射液 （麻黄，洋金花，苦杏仁，连翘） 【含量测定】总生物碱 剩余碱滴定法。 本品每1ml含总生物碱以麻黄碱（C10H15NO） 计，应为0.500.80mg。 东莨菪碱 TLC-酸性染料比色法。本品每1ml含东莨菪碱（C17H21NO4）应为40

11、100mg。,35,例 注射用双黄连 （连翘，金银花，黄芩） 【含量测定】HPLC法 绿原酸 本品每支含金银花以绿原酸（C18H18O8）计，应为8.511.5mg。 黄芩苷 本品每支含黄芩以黄芩苷（C22H18O11）计，应为128173mg。,36,（三）中药注射剂指纹图谱,在固定中药材品种、产地 和采收期的前提下，需制定中 药材、有效部位或中间体、注 射制剂的指纹图谱。,现已用于中药注射剂的质量控制,37,中药指纹图谱 中药材、中药注射剂经适当处理后，采用一定的分析手段、得到的能够标示该中药材、注射剂特性的色谱或光谱图。,中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行） 1999.4,中药化学指

12、纹图谱,38,*中药指纹图谱是一种综合的、可量化的鉴定手段。 *以中药成分系统研究为基础 *应用：鉴别真伪，评价原药材 半成品及制剂质量的均匀性和稳定性 *整体性，模糊性,39,1. 中药指纹图谱分类,TLC、HPLC、GC、HPCE、 UV、IR、NMR、MS、X-射线衍射、DNA指纹图谱,40,1. 建立中药指纹图谱原则,*系统性 *特征性 *稳定性,广泛代表性的样品收集,41,2. 指纹图谱及技术参数,*指纹图谱记录时间与范围 *共有指纹峰的标定 *共有指纹峰面积的比值 *非共有峰面积 *中药材、有效部位、中间体和注射液指 纹图谱的相关性,42,中药注射液中若含有遇酸能产生沉淀的成分如黄

13、芩苷、蒽醌类等成分，做蛋白质检查时，可用,A 30%磺基水杨酸试液 B 硫代乙酰胺溶液 C 四苯硼钠溶液 D 鞣酸 E 氯化鈣试液,D,43,下列注射剂检查项目中属于安全性检查的项目有,A 重金属检查 B 热原检查 C 刺激性检查 D 鞣质检查 E 溶血试验,BCE,44,陈皮与枳壳的薄层色谱,45,DNA指纹图谱,中药DNA分子鉴定是运用DNA分子标记技术对含原生药的中药制剂及其基原进行真伪优劣的鉴定。 特异性强 稳定性好 微量 便捷 准确,46,特别适合近缘品种 易混淆品种 珍贵品种 动物药材 破碎药材 陈旧药材 腐烂药材 样品量极为有限的植物模式标本、中药出土标本、古化石标本等珍贵样品的鉴定。,47,DNA指纹图谱技术,RFLP (Restriction Fr