高等有机化学(第9至第12章)2008 2.ppt

1、Chapter 9. Aromatic Electrophilic Substitution,在脂肪族碳上的取代反应大多数是亲核的，而在芳香环上的取代反应，则反之，这是因为芳环上电子云密度大，它吸引正离子或偶极分子的正端。因此进攻试剂是带正电的，而离去基也是不带走电子对的正离子，即离去基是酸，而脂肪族亲电取代反应中的离去基是弱碱。,Section 1. Mechanism,芳香族亲电取代反应，大多数以一种机理进行，这种机理称为芳正离子机理，在这个机理中，反应分二步进行： 第一步，亲电试剂进攻芳环，形成带正电荷的芳香正离子。 第二步，离去基丢下电子对离去。 此机理类似于Chapter10的四面体

2、机理，但电荷行为相反。 还有一种机理，类似于SN1 机理，离去基丢下电子先离去，产生负离子，然后试剂进攻负离子。这种机理称为SE1机理，这种机理很少发生，在这里我们不加以讨论。 协同机理（即 SN2）还没有被发现。也有人提出了加成消除机理。,Arenium Ion Mechanism,在芳正离子中，产生进攻试剂的方法有各种各样，但在芳环上的反应都基本上是一样的，反应式为：,式中X为离去基，Y为亲电试剂，亲电试剂可以为正离子，也可以是偶极分子，以正离子为，我们来说明一下这个机理：,反应过程生成一芳离子中间体，这一正离子可以写1的共振杂化体形式，也可以用2的离域式来描述。2称做络合物。,对于进攻试

3、剂是偶极离子，中间体按下式生成：,生成的正离子非常活泼，它可以失去X或失去Y，变成稳定的芳香结构。若失Y，则变回原来的原料，实际上未发生反应；若失去X，发生了Y对X的取代反应。关于此正离子机理有以下的证据：,1）同位素效应，若按SN1机理则用同位素效应，即KD小于KH，但实际上，大多数情况下，没有同位素效应，说明反应速度决定步骤没有C-H的断裂。 2）正离子中间体的分离 下列中间体已经分离出来了：,关于络合物的生成步骤，有人认为首先生成络合物，然后在转换络合物。,已经发现了稳定的络合物溶液： 如用HCl处理芳烃时，就形成络合物，此溶液不导电，无色，用DCl处理，无重氢交换，但用HClAlCl3

4、处理芳烃溶液有色，导电，且发生重氢交换。 在有的反应中络合物的形成是速度决定步骤。,Section 2. Orientation and Reactivity,1. Orientation and Reactivity in Monosubstituted Benzene Rings,在芳香族亲电取代反应中，最通常的离去基是H+，所以讨论这个反应时，一般是讨论对氢的取代：,在无取代的苯环上，若进行的反应是发生一取代，那么环上有六个可以取代，且这六个氢是等同的，无论取代哪一个只能得到同一产物。,但是当环上以经有一个取代基Z (e .g. CH3)：,那么就产生了两个问题： A) 此化合物是比苯活

5、泼，还是比苯不活泼？若是比苯活泼，我们就说Z使苯环活化，若不活泼我们就说Z使苯环钝化。 B) 新进入的基团，可以进入Z的o-，p-，m-，究竟哪一种为主呢？ 这个问题取决于Z的性质。 为了解决这个问题，我们必须弄清反应是受热力学控制还是受动力学控制。 当反应受动力学控制时，我们必须分析反应过程中的活化能，这里我们引用Hammond规则，因为反应生成正芳离子中间体，而过度态更象中间体，因此我们就用中间体的稳定性来分析问题。,跳一页,a：若Z是+I基团，中间的电荷可以分配到Z上去，因此它使得环上的正电荷减少，中间稳定性增大，即Z是致活基团。 现在我们再来看三种异构体，究竟哪一种有利。 邻位络合物的

6、Lewis结构式4，和对位络合物的Lewis结构式8的带正电荷原子直接与Z相连，而间位络合物则没有这种情况，因此邻- 对-络合物比m- 位稳定，因此主要生成o-，p- 取代产物。 结论：+I基团是致活基团，且是邻对位定位基。 b：与环相连的原子不带孤电子对的-I基团。它使整个苯环的电子云密度降低，亲电试剂Z易进攻，形成络合物后，Z的-I效应使得环上的正电荷更加集中，因而不稳定，反应速度减慢，那么Z使致钝基团。 现在来看形成哪种产物有利。 o-和p-中间体都有一个正则式其带正电荷核与Z相邻，而m-则没有，因此生成m-中间体比o-对- 更稳定，因此取代主要发生在间位上。 结论：不带孤电子对的-I基

7、团，使苯环钝化，且是间位定位基。 上一页,c：取代基中与苯环相连接的原子带有孤电子对,由于Z有未公用电子对存在，通过共轭作用可以把电子部分地转移到环中，使得环中的电子云密度增大，有利于亲后亲核试剂的进攻，且生成络合物后，正电荷可以转到Z上，因而体系稳定，因此Z是致活基团。,现在我们再用共轭效应来分析定位问题：,o-，p-比m-多一个Lewis 结构式（12，13），且12和13对共振体的贡献又最大（除H外的每一个原子都是8偶体），因为o-，p-比m-中间体要稳定得多。 因此这样的Z是邻位、对位定位基。 结论：在与环相连的原子上有未公用电子对的基团是致活基团，且是o-对位定位基。,12,13,根

8、据上面的讨论，我们可以把取代基分为三类： a）既是致活基，又是邻对位定位基，这些是 +I 效应基团，或是在与环相邻的原子上有未共用电子对的基团 e.g. -NH2，-NR2，,-O-，-OH，-OR，NHCOR，SR， et.al. b）既是致钝基团，又是间位定位基：这些基团是-I效应基团 e.g. R3N+，-N+H3,，-NO2，-CN，SO3H，CHO，COR，COOH，COOR，CONR2，CCl3，et.al. c) 卤素： 卤素的诱导效应和共轭效应相反，前者使苯环致钝，后者致活，总效应是钝化。但是卤素是邻对位定位基，这是因为生成中间体后，C效应是起主导作用的。,2. Ortho/P

9、are Ratio,在前面的讨论中，已经提到邻对位定位基，现在的问题是：若取代基是邻对位定位基，那么o,p的活性是否相等呢？如果是相等，那么 o/p=2,但事实上o/p 2 这是因为： 1） 量子力学计算络合物的正电荷在各个C点上的分布如下：,2） 邻位有位阻效应，特别是对于大的基团这个效应更加明显。如：,3. Orientation in Benzene Rings with More than One Substituent,以两个基团为例：分以下几种情况讨论： 1） 两个基团负相加强的，很好预言。如：,2) 彼此相反，预言困难：,a. 两个基团的定位能大致相等：,b. 强活化基 + 较弱

10、活化基（or 钝化基）前者是控制的。 c. 当间位定位基和o-，p-定位基成间位时，主要进入间位基的邻位：（邻位效应）原因尚不太清楚。,4. Orientation in Other Ring Systems,1) 稠环：各位不等同：,因为离域更宽，所以萘，蒽，菲和其它稠合的多环芳烃也比苯取代更快些。 取代的稠环，取代基的影响在取代环上大，在未取代环上小：,2) 杂环化合物：,5. Partial Rate Factor,定义：对于一个给定的基团和一个给定的反应，一个位置上与苯的单一位置上的取代速度的比值。,分速度因数有加和性。如：甲苯的乙酰化反应,Section 3. Some Exampl

11、es of Reaction.,1. Nitrogen Electrophiles A. 硝化反应,1）反应底物：大多数芳香族化合物。（不管是高活性的，还是低活性的） 2） 硝化试剂：浓H2SO4-HNO3混酸对大多数化合物适应，e.g.苯、烷基苯。 对活泼底物，单独用HNO3或将其放在水中、醋酸中。 e.g 对胺、酚、吡咯，不能用混酸，否则发生氧化反应， 也可采取保护法。 在无水条件下可用：N2O5 in CCl4-P2O5. 其他硝化试剂还有：NO2+BF4-， NO2+PF6-，NO2+CF3SO3-,进攻试剂的形式：NO2+,B. 亚硝化：,C. 重氮偶合：,重氮组分 偶合组分 甲基橙

12、（对二甲氨基偶氮苯）,偶合组分是活泼底物：如胺，酚等，进攻一般发生在对位，如果对位被占，也可以发生在o-位，胺可以在弱酸性和中性反应，酚则要在弱碱性下发生反应，因PhO- 更活泼，但碱性太强则生成ArN2OH。,伯，仲胺可能偶合发生在N原子上，产生的N- 偶氮化合物可以异构化成C- 偶氮化合物。,对于不活泼的底物可采用带有吸电子基团的重氮组分 。,D. 直接引入氨基,催化剂也可以是Fe2+, Cu+, Cr2+, Ti3+。在这种情况下，进攻实体是：R2N+H 自由基离子：,产物遵循定位规则。 若芳环上有间位定位基，则反应不发生。,1065%,2. Sulfur Electrophiles,A

13、 磺化：,磺化剂：可以是发烟硫酸，浓硫酸，SO3，ClSO2OH。,当用ClSO2OH作试剂时，产物为：,磺化反应在较高的温度下是可逆反应，但在低温下，反应是不可逆的，因此高温是热力学控制产物，低温是动力学控制产物。,苯磺酰氯。活泼化合物,B . 硫化,也可以采用S2Cl2 + NaOH作试剂：Herz reaction,3. Halogen Electrophiles,这是X一般是指Br、Cl。I不太活泼，很少使用，F太活泼，反应难以控制，要采用别的方法制备F化合物。,4. Carbon Electrophiles,A F-C反应： a. 烷基化反应：,1） 反应不停留在一取代反应，随着烷基

14、的增多，底物更加活泼。,2） 烷化试剂可以是：烯、醇、醚、硫酸酯、磺酸酯，若用卤代烃则每个卤素都可以发生反应。,也可以关环：,3) 催化剂是Lewis酸，普通的是AlCl3,也是最强的催化剂之一。 对活泼底物可以采用ZnCl2这样的弱催化剂，催化活性顺序：AlBr3 AlCl3 FeCl3 SbCl5 ZrCl4， SnCl4 BCl3, BF3 。 反应中的进攻实体为：,B. 酰基化反应：,略讲：,C. Vismeier-Haack Reaction,机理：,这是活泼芳烃甲酰化的最通用的方法之一。,D. Reimer-Tiemann Reaction,机理：,注意：这个反应不象前面所讲的反应

15、那样，此反应是在碱性条件下发生的，此反应产率底，很少超过50%，反应发生在邻位，除非邻位被占。,除了苯酚外还有吡咯、吲哚也发生此反应，除了生成正常的反应，也生成非常规的产物：,一个相似的反应是Duff反应：,D. Kolbe-Schimitt Reaction,也可以用 CCl4 代替Reimer-Tiemamn反应中的HCCl3进行此反应。 如果用K2CO3 (or Na2CO3)和CO2处理酚钾 ( or 钠) 可以得到较高产率的对位产物。,Hydroxylalkylation羟烷基化：,双(对氯苯基)-1,1,1-三氯乙烷 4,4-二氯二苯基三氯甲基甲烷,Chloromethylatio

16、n氯甲基化：,但R不能是间位定位基，胺、酚等活泼底物则容易生成聚合物，氯甲基化试剂可以是氯甲醚：ClCH2OMe，ClCH2OCH2Cl 双（氯甲基）醚。 这个方法在功能树酯的合成上很有用：,G. 类似的还有胺烷基化反应 Aminoakylation：,H. 硫烷基化反应：,DCC: dicyclohexylcarbodimid (双环己基碳化二亚胺，一种脱水剂)：,5. Rearrangement Reaction,(1) Fries Rearrangement,此反应在合成上有用，o-/p-比值依赖于温度、Sol、催化剂的量。低温有利于p-，高温有利于o-，间位定位基影响反应。,(2) 硝

17、基迁移重排：,(3) HofmannMartius反应：,(4) Hydrogen Electrophiles,Chapter 10. Aliphatic Electrophilic Substitution,脂肪族亲电取代反应的一般通式：,反应发生在脂肪碳上，底物上的离去基丢下成键电子对而离去，进攻试剂带着空轨道进攻。（注意：与亲核反应不同的地方）,亲核取代反应的一般通式：,Section 1. Mechanisms,关于对脂肪族亲电取代反应机理的研究远不如对脂肪族亲核取代反应的研究那么多和那么深刻，也不如对芳香族亲电反应那么多那么深刻。这里我们向大家介绍三种可能的机理：,1. Bimole

18、cular Mechanism. SE2 and SEi SE: Substitution Electrophilic 2：双分子。 i：internal,SE2：又可分为前面进攻和后面进攻。 与SN2比较: 对于亲核的双分子机理，根本不可能发生前面进攻，因为进攻试剂的电子对和离去基的电子对相斥。而SE2因整个体系是缺电子的，试剂可以前面进攻而吸引，最后成键：,协同进行，前面进攻，构型保留。 这三种机理中有两种构型保留，只有一种构型翻转，就立体化学很难区分SE2（前面）和SEi,SEi：,保型（类似于SNi，但是双分子机理）,2. SE1 Mechanism 单分子机理,SE1类似于SN1，也

19、分两步，不同的是电子转移情况不同：,立体化学：中间体是碳负离子，若碳负离子由于共轭效应的存在而使得它成平面结构，那么反应产物是外消旋化的；若无共轭效应，碳负离子是锥形的有可能构型保留，也有可能部分翻转（伞效应），这要视溶剂而定。,3. Electrophilic Substitution Accompanied by Double-Bond Shifts,(2) 当然也可以先加上Y+ 然后X+ 离去：,(3) SE2,(4) SEi,因为SE反应机理研究很不完善，所以有很多反应很难讲是以那种机理发生的。,Section 2. Reactivity,对反应性规律的分析，请大家按照对脂肪族亲核取代

20、反应的同样思维方法去分析问题。这里为大家分析问题提供一点线索，也就是请大家着重考虑以下性质：,1. Effect of Substrate,2. Effect of Leaving Group,离去基的酸性，酸性越弱越容易离去（稳定）。,3. Effect of Solvent,Section 3. Some Examples of Reaction.,1. Hydrogen as Leaving Groups,A) Halogen electrophiles,1) ：羰基的-H的卤代：,a）卤化剂 ： 卤化剂可以是Br2，Cl2，I2，但不能用氟。对于活泼的化合物可用XeF2氟化氙氟化。能用

21、的氟化剂还有：,这里讲的活泼的化合物是指-酮酯，-二酮。,b）底物 对于不对称酮，较易卤化的是C-H，其次是CH2，再次是CH3，通常是得到一种混合物，醛的卤化有时发生在CHO氢上。 对于氯化，二取代发生在同一碳上，而对于溴化则在两个碳上，形成， 二取代。 c) 反应机理： 分酸催化和碱催化。 Acid catalysts:,Basis Catalysts:,形成 CHBr后，C-H的酸性更强，更易在碱的作用下烯醇化。 Regioselectivity （位置选择性）： 用RC(OBR2)=CHR作底物与N-溴代琥珀酰亚胺（N-bromosuccinimide)反应，得区域选择性反应产物：,N

22、BS是一种很好的溴化剂。,2) 羧酸和酰卤的反应 Halogenation of Acids and Acyl Halides 此反应与前面讲的反应相似：对于酸有：,在这里用PX3作催化剂，中间体是酰卤。对酐和酰氯则无须催化剂。,B) Nitrogen Electrophiles,1) 氮烯和碳烯的插入反应 Insertion by Nitrenes and Carbenes,W=烷基、芳基 or OR基 生成产物：酰胺、酯 当分子中有几种C-H时，C-H键的活性次序：tertiarysecondaryprimary 反应一般以单线态反应，反应过程中，手性原子的构型不发生翻转。反应物一般是一个

23、混合物，因此无合成价值。,上述反应物一般是一个混合物，无合成价值。不过在成环时，此反应还时有用：,碳烯也有同样的性质：,反应特点与上面反应的特点一样： C-H活性顺序 tertiarysecondaryprimary。在合成上也没有多大的用途。 烷基卡宾一般发生重排，而难以发生分子内插入：,当重排不可能时，则发生插入：,对于这些反应的机理，认为有两种： 其一、协同机理（过度态三员环）：,其二、自由基机理：,一般认为单线态按其一反应，三线态按其二反应。,Aliphatic Diazonium Coupling,如果CH2 的酸性足够强，在碱的催化下，它与重氮盐发生偶合。该反应经常在醋酸钠水溶液中

24、进行。,C) Sulfur Electrophiles,1) Sulfenylation of Ketones,过程：首先-被拔掉，烯醇化 enolate 试剂：二硫化物 产物：-羰基硫醚,Sulfonation of Aldehydes, Ketones and Acids,R = H, OH, 烷基,D) Carbon Electrophiles,1) Acylation at Aliphatic Carbon,机理：,Cyanation,LDA: Lithium Diisopropylamide 反应温度：-78oC 甲基酮不能进行该反应。 硝基化合物的-氰基化用CN-/K3Fe(CN)

25、6做试剂.,E) Metals as electrophiles,Metallation with Organometallic Compoud,例如：,Metallation with Metals and Stronge Bases,例如：,2. Metals as Leaving Groups,A) Replacement of Metals by Hydrogen,例如：,还有：格氏试剂，烷基锌， 烷基锂,B) Oxygen electrophiles,The Reaction between Organometallic Reagent and Oxygen,C) Halogen e

26、lectrophiles,Halogenatio of Organometallic Compound,D) Nitrogen Electrophiles,脂肪族伯胺的合成方法，当使用CH3ONHR时，可以合成脂肪族仲胺。 另法一：,M = Ti, Cr, V, ,另法二：,E) Carbon Electrophiles,Chapter 11. Free-Radical Substitution,Section 1. Mechanism 1. Free radical Mechanism in general. A free radical process consist of at leas

27、t two steps. The first step involves the formation of free radical, nearly always by homolytic cleavage of a bond, i.e. a cleavage in which each fragment retains one electron:,This is called initiation step.,Initiation,Initiation Way: By heat By light By a one-electron transfer, i.e. Initiator Perox

28、ide, hydrogen peroxide azo compound chlorine, bromine, various ketone metal or metal ion,Propagation and Termination,Second step: The destruction of free radicals usually happens by a process opposite to the first step, namely, a combination of two like or unlike radicals to form a new bond:,But usu

29、ally, the concentration of free radicals is too low so that the collision opportunity of two free radical is very less. Usually, follow reaction take place:,This step is called propagation.,Free Radical substitution Mechanism.,Step 1.,Step 2.,or,Step 3.,Transition state,Transition state for the reac

30、tion of toluene with bromine atom:,Evidence for the polar character of the transition state is : Electron-withdrawing group in the para position of toluene decrease the rate of hydrogen abstraction by bromine. Electron-donating group increased it,Mechanism at an Aromatic Substrate,It cannot be expla

31、ined on the basis of a simple abstraction:,The first step:,Termination:,Chapter 12 Rearrangements,In a rearrangement reaction, a goup moves from one atom to another in the same molecule. Most are migrations from an atom to an adjacent one (called 1,2 shifts, but some are longer distances,The migrati

32、ng group (W) may move with its electron pair ( this may be called nucleophilic or anionotropic rearrangements; the migrating group may be regarded as a nucleophile), without its electron pair (electrophilic or cationotropic rearrangement; in the case of migrating hydrogen, (prototropic rearrangement

33、s), or with just one electron (free-radical rearrangement). The atom A is called migration origin and B is migration terminus. However, the are some rearrangements that do not lend themselves to neat categorization in this manner,The Transition of 1,2 Shift,Necleophilic 1,2 shifts are much more comm

34、on than electrophilic or free radical 1,2 shifts. The reason for this can be seen by a consideration of the transition states (or in some cases intermediates ) involved. We represent the transition state or intermediate for all three cases by 1.,1,In 1, the two-electron A-W bond overlaps with the or

35、bital on atom B, which contains zero, one and two electrons in the case of nucleophilic, free radical, electrophlic migration, respectively.,The energy analysis of the transition states,The overlaps of these orbitals give rise to three new orbitals, which have an energy relationship( one bonding and

36、 two degenerate antibonding). In a nucleophilic migration, where only two electrons are involved, both can go into the bonding orbitals and 1 is a low-energy transition state. In a free radical or electrophilic migration, there are, respectively, three or four electrons that must be accommodated and

37、 antibonding orbitals must be occupied. When 1,2-eletrophilic or free-radical shifts are found, the migrating goup W is usually aryl or some other group that can accommodate the extra one or two electrons and thus effectively remove them from the three membered transition state or intermediate.,1 nu

38、cleophilic free radical electrophlic,Mechanisms,Nucleophilic Rearrangements,Broadly speaking, such rearrangements consist of three steps, of which the actual migration is the second:,B is an atom with only six electrons in its outer shell ( an open sextet ). The first step is creation of a system wi

39、th an open sextet. Such a system can arise in various ways, but two of this are the most important.,1. Formation of a carbocation.,Carbocations usually rearrange to more stable carbocate. Norbornyl type systems especially prone to carbocation rearrangement reactions:,Migratory Aptitudes,In Hoffmann

40、rearrangement, the is only one possible migrating group in each molecule and one can measure migratory aptitudes only by comparing the relative rearrangement rate of different compounds.,In Backmann rearrangement, the only the group trans to the OH migrates:,The actual Nature of the Migration,Most n

41、ucleophilic 1,2 shifts are intramolecular. W does not become free but always remains connected in some way to the substrate. Apart from the evidence from crossover experiments the strong evidence is that when group W is chiral, the configuration is retained in the product. For example:(+) PhCHMeCOOH

42、 was converted to (-)-PhCHMeNH2. Another example is the following reaction:.,Migratory Aptitude of pinacol rearangement,Longer Nucleophilic Rearangements,The question as to whether a group can migrate with its electron pair from A to C in W-A-B-C or over longer distance has been much debated. Althou

43、gh claim has been made that alkyl groups can migrate in this way, the evidence is that such migration is extremely rare, if it occurs at all. One experiment that demonstrated this was the generation of 3,3-dimethyl-1-butyl cation:,No product arising from 2-methyl-2-pentyl cation were found.,However,

44、 the following reaction do take place:,The following reaction did took place.,Free-radical Rearrangements,Free-radical rearrangements are much less common than the nucleophilic type previously discussed, for the reason mentioned before. Where they do occur, the general pattern is similar. There must

45、 first be generation of a free radical, and then the actual migration in which the migrating group moves with one eletron:,Finally, the new free radical must stabilize itself by a further reaction.,Migratory Aptitude of free-radical rearangements,The order of radical stability leads us to predict th

46、at here too, as with carbocation rearrangements, any migrations should be in the order primary secondary tertiary, and that the logical place to look for them should be in neopentyl and neophyl system .,Many other case of free-radical migration of aryl groups have been found.,It is noteworthy that t

47、he extent of migration is much less than the corresponding carbocations: thus in the example given, there only about 50% migration, whereas the carbocation would have given much more. Also noteworthy is that there was no migration of the methyl group. In general it may be said that free-radical migr

48、ation of alkyl group does not occur at ordinary temperatures. Another type of migration that is very common for corresponding carboncations, but which is not observed for free radical, is 1,2 migration of H.,Some Examples of That Free-radical Migration of Alkyl Group and 1,2 Migration of H Cannot Ta

49、ke Place,3,3-Dimethylpentanal EtCMe2CH2CHO gave no rearranged products on decarbonylation Addition of RSH to norbornene gave only exo-norbornyl sulfidea, although there was an intermediate, and the corresponding carbocation cannot be formed without rearrangement.,3. It was shown that no rearrangemen

50、t of isobutyl radical to t-butyl radical (which would involve the formation of a more stable radical by hydrogen shift ) took place during the chlorination of isobutane.,1,2 Migration of Alkyl Groups Has Been Shown to Occur in Certain Diradical,T: tritium Labeling,In this case the fact that migration of alkyl group leads directly to a compound in which all electrons are paired undoubtedly contribute