急性心肌梗死药物治疗.ppt

1、1,急性心肌梗死药物治疗,哈尔滨医科大学第一临床医学院 心血管内科 CCU病房 王岚峰 教授,2,基本概念,2000年欧洲心脏病学会（ESC)和美国心脏病学会（ACC)对AMI做出新的、更精确的定义： 有典型的心肌坏死生化标记物（肌钙蛋白或CKMB）升高与回落，同时具有下列一项者即可诊断为心肌梗死: 有心肌缺血症状 出现病理性Q波 ST段抬高或压低 冠状动脉介入治疗后,3,基本概念,急性冠脉综合征 ( acute coronary syndrome ACS) 是因冠状动脉粥样斑块急性破裂，释放大量的促凝物质（脂质、组织因子等），通过内源性和外源性凝血途径，导致血栓形成，最终引起冠状动脉不完全或

2、完全闭塞，使心肌发生缺血或不同程度坏死的一组临床综合征。,4,急性冠脉综合征 无ST段抬高 ST段抬高 不稳定心绞痛 急性心梗 非Q波心梗 Q波心梗,5,不稳定斑块与稳定斑块,6,1.斑块破裂,内容物胆固醇,炎症(hs-CRP) (他汀类),3. 血小板粘附/活化/聚集 (阿斯匹林,氯吡格雷, GPIIb/IIIa抑制剂),2. 激活凝血过程 (肝素/低分子肝素),4.血栓形成、心肌缺血/坏死后 (-受体阻滞剂，硝酸盐等),血小板,GP IIb/IIIa受体,纤维蛋白原,凝血酶,纤维蛋白 凝结,急性冠脉综合征的病理生理过程 和潜在的药理学干预,凝血酶原,凝血因子Xa,凝血因子X,内源性途径外源

3、性途径,7,CK- MB或肌钙蛋白升高STEMI,肌钙蛋白升高NSTEMI 或者不升高UA,不稳定心绞痛,急性心肌梗死,8,ST段抬高 + 不稳定斑块 红血栓 白（灰）血栓 完全闭塞 非完全闭塞 溶栓（纤溶） 抗栓不溶栓 早期PCI 高危病人PCI,ACS发病机制,9,AMI紧急处置,持续心电、血压监测 卧床 建立静脉通道 充分镇痛、镇静 吸氧 阿司匹林或氯吡格雷 纠正水、电解质及酸碱平衡失调 阿托品,10,AMI药物治疗,挽救濒死心肌 再灌注治疗 防止再梗死 抗栓治疗 降低心脏负荷 硝酸酯类、 -受体阻滞剂 减少心肌氧耗 -受体阻滞剂 预防心肌重构 ACEI 6.目前正在使用治疗剂量的抗凝药

4、（INR23）,已知的出血倾向； 7.近期创伤史，包括头部外伤，创伤性心肺复苏或较长时间（10min）的心肺复苏 7.近期外科大手术； 8.近期在不能压迫部位的大血管穿刺； 9.曾经使用链激酶或对其过敏的患者，不能重复使用链激酶； 10.妊娠； 11.活动性消化性溃疡,15,第一代 链激酶或重组链激酶 (SK) 尿激酶 (UK) 第二代 单链尿激酶(SCU-PA ） 组织型纤溶酶原激活剂（tPA） 重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA） 尿激酶原（PRO-UK） 第三代 重组纤溶酶原激活剂（r-PA）-瑞替普酸 组织型纤溶酶原激活剂突变体（TNK-tPA）-替萘普酸 葡萄球菌激酶（SAK）,溶栓

5、药物,16,第一代溶栓药,均为外源性纤维溶解系统的激活剂,直接使纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶,溶解新鲜血栓中的纤维蛋白酶并消耗凝血因子、凝血酶原和纤维蛋白。,第二代溶栓药,共同特点是高度选择性溶栓,不影响全身性纤溶,作用时间长,纤维蛋白原消耗量少, 冠脉再通率高。,第三代溶栓药,均为t-PA的衍生制剂，为t-PA的突变体或变异体，其血药半衰期长，可以静脉注射，不必静脉点滴，溶栓作用强，出血副作用小。,17,从C族-溶血性链球菌培养液制取、具有抗原性的蛋白质。分子量约4700050000Da，含有414个氨基酸。1943年发现溶栓作用，1955年用于临床。 作用：链激酶与纤溶酶原前激活剂形成

6、复合物（1：1），产生构象变化，暴露出纤溶酶原的活性部位，然后催化纤溶酶原转变为纤溶酶，溶解血栓中的纤维蛋白。 溶解纤维蛋白原和因子、，故应用链激酶后，创伤皮肤部位和伤口出血机会增加，因此，应用链激酶(尿激酶亦然)时应避免同时应用抗凝药或抗血小板聚集药物。,链激酶(streptokinase),18,应用方法： 静点或冠状动脉内注射 在血管再通后再持续滴注1小时，停用链激酶后再用抗凝治疗或抗血小板药物(如阿司匹林)治疗。 首次剂量要大 应用链激酶治疗数日后，其抗链激酶滴度可迅速比给药前增高50100倍，并持续46个月， 该期限内不能再度应用链激酶作为溶栓剂。,19,【不良反应】 出血、发热和过

7、敏反应、血压下降、心动过缓，发生率可高达10。 血压下降及心动过缓是由于释放的组胺和缓激肽所致。血压下降的发生与静滴速度成正比，故一般应控制在每分钟1000U/kg之内。 冠脉注射时，再灌注性心律失常(冠脉再通的标志)发生率可高达80，最常见的是快速性室性自主心律及频繁室性早搏。 禁用于外科手术、产褥期(10天以内)、溃疡或癌性出血、新近脑内出血、明显的出血素质等。,20,从人尿液分离或从人胚肾细胞培养液制取的类胰蛋白酶。1951年发现作用，60年代用于临床，65年日本生产，90年我国生产。 双链大分子54000Da 单链小分子34000Da 。,尿 激 酶(urokinase),21,作用特

8、点,药物入血后迅速渗入血栓内部激活血栓中的纤溶酶原,起内溶栓作用;部分药物激活循环中的纤溶酶原,起表面溶栓作用。,22,UK无抗原性和致热源性,人体内无抗体存在,可多次重复静注。 因其价格便宜，在我国广泛应用。,23,使用方法,常规给药方法：150万单位 30分钟内静脉滴入. 加速给药治疗：UK300万U,即150万U静推,继以2万U/kg30min内滴入后再给50万U。 欧洲使用：用2次，每次100万单位静脉滴入，间隔1小时。,24,不良反应,出血 血压下降 再灌注心律失常,25,单链尿激酶SCU-PA （基因工程产品saruplase） 对纤维蛋白有特异亲和力，对血栓中于纤维蛋白结合的纤维

9、蛋白溶解酶原有较强的激活作用，是尿激酶的34倍。,26,内皮细胞合成分泌，存在于血液的丝氨酸蛋白酶。它可催化纤溶酶原变为纤溶酶。1991年上市。 特点 具有高度的血栓纤维蛋白亲和力和选择性，对血循环纤溶系统几无影响，因此血液中纤维蛋白原浓度改变较小，而不致发生全身性血液失凝状态，但仍可产生出血倾向。 可静脉给药，血浆t1/2 510分钟。因可经肝降解，故需持续给药以维持药效。停药后血栓再形成的发生率也不低。,组织型纤溶酶原激活剂 (tissue type plasminogen activator, t-PA),27,早期应用t-PA溶栓是治疗AMI的最佳方法。 该药已通过生物工程技术DNA重

10、组成功（rt-PA），较有前途，在体内滞留时间是t-PA的10倍。,28,重组纤溶酶原激活剂（r-PA）,是t-PA单链非糖基缺失变异体, 与纤维蛋白无亲和力, 半衰期比t-PA长6倍,溶栓作用强5.3倍,血浆清除率低4.3倍。,商品名：瑞替普酸,29,RAPID2研究(1996)： 60、90minIRA开通率及TIMI血流rPA明显好于rt-PA,需PTCA者亦明显低于rt-PA。 INJECT研究 (1995)： 6010例AMI患者rPA与SK比较,降低病死率、院内卒中、出血事件、再梗死,两者作用相同,而房颤、心源性休克、心衰、高血压发生率、ST段回降比率,rPA明显优于SK。,30,

11、使用方法,10U+10U静脉推注,给药间隔30min。,31,溶栓药用药原则： 1. 力争尽早用药 防止组织坏死。血栓溶解程度与血栓形成的时间有关。AMI应在症状出现6小时内进行。 2. 首次负荷剂量 中和抗体和抗纤溶物质。 3. 与抗栓药联合应用,32,溶栓治疗的局限性,1溶栓药物使梗塞相关血管开通率的极限为7595，TIMI 3级只有30-55 2自静脉给药到血管开通需要一定时间35分钟 3临床判断再灌注指标无特异性，不可能都做冠脉造影 4严重出血并发症为0.5-1%，并且不可预测 5有禁忌症，不是所有的病人都可溶栓 6. 残留冠脉狭窄，妨碍存活心肌的恢复 7. 晚期再缺血、再梗死发生率高

12、 8. 高危病人效果不理想,33,介入治疗,直接PTCA 补救性PTCA 延迟PTCA,34,AMI药物治疗,挽救濒死心肌 再灌注治疗 防止再梗死 抗栓治疗 降低心脏负荷 硝酸酯类、 -受体阻滞剂 减少心肌氧耗 -受体阻滞剂 预防心肌重构 ACEI 2 生物活性和剂量 -反应较易预测 较少与血浆蛋白和内皮细胞结合。 3 生物利用率高 ,皮下注射吸收率 90 %; 4 使用方便 ,可在院外皮下注射 ,根据体重调整剂量 ,无需实验室监测 ; 5 生物半衰期长 ,每日皮下注射 1 2次即可,81,AMI药物治疗,挽救濒死心肌 再灌注治疗 防止再梗死 抗栓治疗 降低心脏负荷 硝酸酯类药 减少心肌氧耗

13、-受体阻滞剂 预防心肌重构 ACEI HDL-C 或, LDL-C (?) 【适应症】III 型， 家族性高甘油三酯血症（IV 型）， FCH (家族性混合性高脂血症） 【副反应】胃肠道不适，性欲减退，肌痛，胆结石，脱发，CK升高。 【药物相互作用】华法令，口服避孕药，他汀类 【联合用药】树脂，烟酸，他汀类(Betteridge?) 【临床研究】CDP, WHO, HHS, BECAIT,109,【他汀类】,代 表 药 物,110,【他汀类】,降脂机制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。 羟甲基戊二酸单酰辅酶A（ HMG-CoA ）还原酶使HMG-CoA

14、转变成甲基二羟戊酸（MCV），是一个在胆固醇体内合成过程的限速步骤。HMG-CoA还原酶抑制剂化学结构中的开放酸部分，与HMG-CoA极为相似，对胆固醇生物合成限速酶HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用。从而减少胆固醇的生成。 肝细胞表面的特异LDL受体，是脂蛋白循环的VLDL残粒及LDL清除的主要途径。而LDL受体的活性及合成LDL受体的速度与细胞内胆固醇的含量呈反比。人体及动物实验表明， HMG-CoA还原酶抑制剂能使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成LDL受体加速，使细胞膜LDL受体数目增多及活性增强，导致血中VLDL残粒及LDL的清除加速。,111,【他汀类】,【治疗目标】

15、LDL-C,TG ; HDL-C (?) 【适应症】高胆固醇血症（FH, FCH) 【副反应】胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛，CK升高，ALT升高， AST升高 【药物相互作用】环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素 【联合用药】树脂，丙丁酚，(贝特类?)，(烟酸?) 【临床研究】FATS, MARS, CCAIT, PLAC II, PLAC I, MAAS, REGRESS,4S, KAPS, WOSCOPS, CARE, LCAS,112,尚未定论的治疗,镁 钙离子拮抗剂 葡萄糖胰岛素钾溶液（GIK）,113,新进展,他汀类调脂以外的作用 ASA抵抗性 硝酸酯类药物的耐药性,114,抑制炎症反应

16、 稳定冠状动脉粥样硬化斑块 抗血栓形成 改善血管内皮细胞舒张功能 抑制平滑肌细胞增殖,他汀类调脂以外的作用,115,抑制炎症反应,炎症过程参与动脉粥样硬化斑块的形成 他汀类药物可减少由于氧化LDL引起的巨噬细胞增殖,并可通过多渠道阻止淋巴细胞和其他单核细胞的增生.,116,稳定冠状动脉粥样硬化斑块,脂质的沉积,巨噬细胞、淋巴细胞浸润增多,胶原纤维和平滑肌细胞减少,基质金属蛋白酶()增加是动脉粥样硬化斑块不稳定的内在特征.。 他汀可促进粥样硬化斑块内组织型金属蛋白酶(MMP)抑制剂-的产生,增加胶原物质的形成,同时显著减少氧化的脂质、 2,从而稳定动脉粥样硬化斑块。,117,抗血栓形成,通过抑制

17、人体巨噬细胞组织因子的表达，抑制外源性凝血过程； 通过上调内皮源性一氧化氮合成酶()的作用而减少血小板的聚集； 通过诱导纤容酶原活化酶抑制剂 1的生成，调节内皮细胞纤维蛋白溶解因子的表达，抑制血栓形成。,118,改善血管内皮细胞舒张功能,他汀类药物可以增加一氧化氮合成酶的表达和活性，增加的稳定性，减少氧化修饰低密度脂蛋白对的负向调节； 他汀类药物还可通过抑制 羟甲戊酸()(主要的胆固醇前体)的生物合成而使内皮细胞产生更多的。,119,抑制平滑肌细胞增殖,研究发现，他汀类药物能显著抑制培养的血管平滑肌细胞在基础和刺激状态下的迁移和增殖，其机制与抑制 还原酶，使衍生物的产生减少有关。,120,AS

18、A抵抗性（Resistance),定义 实验室定义为服用ASA患者未能产生对血小板的 活化和聚集预期的抑制作用; 临床定义为缺血事件发生率增高,121,ASA抵抗性的发现,1、1978年Metha等在冠状动脉疾病采用ASA650mg/日作血小板聚集测定时，有30%有抵抗性 2、1988年Hurlen（WARIS-）等对143例血管血栓病患者服用ASA325mg/日作血小板聚集测定时，有9.8%（14/143例）有ASA抵抗性，其中两例分别增加ASA75mg/日和160mg/日后克服抵抗性现象 3、1995年Buchanan等对经选择的冠脉旁路术服用ASA325mg/日作出血时间测定，有40%（

19、17/40例）有抵抗性,122,研究ASA抵抗性的方法和判定标准,方法（%） 判定标准 抵抗率 出血时间 未超过基础水平 43 血小板聚集率 服ASA后，PAR0.82 9.8 再服ASA后,PAR0.82 1.4 血小板反应性（PR, 服ASA后2h或12h的PR指数1.25=抵抗 36 聚集指数） 服ASA后2h或12h的PR指数1.25=无抵抗 全血血小板聚集 服ASA后聚集率40%基线=抵抗 60 （ADP,Col,记分法） 比浊法血小板聚集 服ASA后聚集率20%=抵抗 5.5 （ADP,AA） PFA-100 服ASA后胶原/Adr闭合时间193秒=抵抗 9.5 （胶原/Adr）,

20、123,ASA抵抗性的可能机制,一、外源性机制 1.外源性物质引起血小板聚集 2.药物（譬如非甾体类抗炎药物）能干扰ASA中Cos-1的乙酰化 3.血小板寿命缩短，周转增快，新生血小板反应性高 4.ASA剂量不足,124,ASA抵抗性的可能机制,二、内源性机制 1.Cos-2不被低剂量ASA抑制，而仍能有TXA2生成 2.Cos-1基因多态性，改变了活化点的结构，阻碍了ASA对Cos-1的乙酰化 3.巨噬细胞、内皮细胞等有核细胞再生成的Cos-1，形成血小板外生成PGH2旁路 4.GPb/IIIa受体复合物基因多态性 5.血小板脂质(胆固醇),125,ASA抵抗性发生率,完全抵抗性发生率：59

21、% 不完全抵抗性发生率：24% ASA抵抗性（完全或部分）的发生率32%（861%） （在9篇共975例中采用血小板聚集，血小板聚集体比值，流式细胞术，出血时间测定） （Steinhubl SR. 2000),126,ASA抵抗性的临床意义（一）ASA抵抗性与疾病预后有关-有抵抗者预后差,1.Grotemeyer 等1993年报道180例脑卒中服用ASA1500mg/日，发现1/3患者对ASA抵抗性。 2年后发生脑卒中者： ASA抵抗性占40%，ASA无抵抗性者占 4.4% ，血管事件增加89% （P0.0001） 2、Mueller等1997年报道100例进行性周围动脉血管成形术后服用ASA

22、100mg/日，ASA抵抗性者占60%，与无抵抗性者相比，随访期发生动脉再堵塞的危险增加87% 3. 在长期随访稳定性心情管患者中，发现在有ASA抵抗性患者中的重大不良事件的发生较无抵抗性者增加3倍，说明ASA抵抗性的临床意义。 Gum PA 等 JACC 2003;41:961,127,ASA抵抗性的临床意义（二） -ASA抵抗性与疾病预后有关-有抵抗性者预后差,4、Alexander等1999年报道9461例非ST段升高的不稳定心绞痛用GPb/a拮抗剂中，有ASA抵抗性者的血管事件发生率较无ASA抵抗性者增高20% 5、Eikelboom等（心脏终局防护的评估，HOPE）2002年报道一组

23、病例-对照群体研究发现，ASA治疗患者中尿11去氢-TXB2降低不明显而有抵抗性者的心肌梗死危险较无抵抗性者增加2倍，冠状血管死亡率增加3.5倍,128,预测ASA抵抗性 选用其他安全有效适用于长期服用的抗血小板及抗凝制剂 ,并实施个体化应用 。 将阿司匹林和其他抗血小板药物 (噻氯匹定、氯吡格雷 )与抗凝剂 (如肝素、低分子肝素、水蛭素、华法令等 )联合使用 ,通过合理组合形成最佳抗血栓方法。,129,硝酸酯类药物的耐药性,巯基耗竭学说 神经激素激活学说 血管活性物质敏感性增高学说 超氧阴离子（O2-）学说 血管内容量扩张学说 可溶性鸟苷酸环化酶敏感性降低学说,130,硝酸酯类药物的耐药性,

24、巯基耗竭学说：,硝酸酯类药向NO的转化过程中需巯基参与，持续应用硝酸酯时巯基逐渐被耗竭，形成NO发生障碍，硝酸酯源性NO生成量减少，临床表现为NTG耐药实验表明，给予含巯基的卡托普利能预防硝酸酯对主动脉血管环发生耐药性，而伊那普利则无此作用。,131,硝酸酯类药物的耐药性,神经激素激活学说：,持续应用硝酸酯时，由于压力反射器作用，神经内分泌系统激活,交感缩血管活性物质如肾素、血管紧张素 II、儿茶酚氨，加压素等释放增加，反向调节机体对硝酸酯的反应，产生耐药性。CHD患者持续使用硝酸盐贴剂24h，血浆肾素、去甲肾上腺素水平增高。而间歇使用（仅早8时用，晚8时停），其肾素、去甲肾上腺素水平在每日应用时增加，停药后下降至基线水平。研究发现神经激素激活时间主要在持续应用硝酸酯后24-48h内，冠脉对硝酸酯的反应几乎丧失的时间是在持续应用硝酸酯72h后。,132,硝酸酯类药物的耐药性,血管活性物质敏感性增高学说：,新近的研究表明，在给冠心病患者静点硝酸酯时，其外周血管阻力对血管紧张素II 和去甲肾上腺素敏感性亦增高，血管对这些缩血管活性物质的敏感性增高，削弱了硝酸酯的扩血管作用，从而参与了硝酸酯耐药的病理生理过程。,133,硝酸酯类药物的耐药性,超氧阴离子（O2-）学说:,近年来的研究表明，氧自由基（O2-）可能参与硝酸酯耐药的产生。 O2-是一种经典的NO灭活物，它能和NO