中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南2013.ppt

1、中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南2013版,DLBCL的定义,弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为侵袭性大B淋巴细胞肿瘤，呈弥漫性生长。肿瘤细胞核与正常组织细胞核相近或大，细胞体积大于正常淋巴细胞的两倍。,未分类的:6% 毛细胞白血病: 0% 脾边缘区淋巴瘤: 1% 淋巴浆细胞性淋巴瘤: 1% 伯基特淋巴瘤: 2% 淋巴结边缘区淋巴瘤: 1% 原发性中枢神经系统淋巴瘤: 3%,常见的 B-非霍奇金淋巴瘤,LPIS,李小秋教授,DLBCL的临床特征,发生于任何年龄，高峰为50-70岁，男稍多于女 淋巴结肿大。40% 病变于结外，包括胃肠、 皮肤、CN系统、软组织和各脏器 多为临床III-IV期 预后

2、与年龄、分期、风险分组、LDH等有关 分子学或免疫组化亚型与预后相关：GCB型 预后好于 非GCB。,DLBCL临床异质性-不同结外部位的预后,DLBCL 诊断,典型的免疫表型： 泛B细胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3- 生发中心型：CD10+或BCL-6+，IRF4/MUM1- 非生发中心型：CD10-、IRF4/MUM1+；或BCL-6-、IRF4/MUM1-,诊断有赖于病理检查,初次诊断推荐切除或部分切除活检 针刺活检仅限于无法进行切除活检时 需联合免疫组化、流式、PCR技术等 免疫组化病理分型对临床预后的指导意义仍有争议,DLBCL的分期,Lister TA et a

3、l. J of Clin Onc 1989;7(11): 1630-6,DLBCL的体能状态评分,DLBCL的预后判断,国际预后指数(IPI),年龄调整的国际预后指数(aaIPI),年龄： 60岁 体能状态评分： 2-4 LDH： 正常值 结外受累部位： 1个 疾病分期： III或IV期,适用于年龄60岁的患者,体能状态评分： 2-4 结外受累部位： 1个 疾病分期： III或IV期,The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993; 29:98794,DLBCL的分层标

4、准,年轻 (60),老年 (60岁),DLBCL的治疗前评估,病史 体格检查：一般状况、行为状态评分、全身浅表淋巴结、韦氏环、心肺、肝脾、腹部肿块、全身皮肤 体能状态 实验室检查：三大常规、肝肾功能、ECG、LDH、2-微球蛋白 都应骨髓活检及穿刺，以明确是否存在骨髓受侵。 1.6cm 乙肝相关检查、DNA拷贝，HIV。丙肝检查只需高危患者中检测 影像学检查 所有患者做颈、胸部、腹部、盆腔CT。 推荐做PET-CT替代CT。 原发于鼻腔和韦氏环时做头颈部CT 胃肠道受侵时做胃肠镜 中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑MRI,DLBCL的治疗历程,Fisher RI, et al. N Engl J M

5、ed 1993; 328:10026,美罗华问世前，DLBCL的标准方案为6-8周期CHOP，约1/3的患者可获得5年生存。随后出现的更强烈的化疗方案却未能进一步提高患者的生存率，而毒性显著增加。,2000年以后，随着美罗华的引入，R-CHOP极大提高了DLBCL的生存率，成为了DLBCL的治疗金标准。,DLBCL患者的一线治疗推荐,老年DLBCL患者的一线治疗推荐： 8R+6CHOP14/CHOP21,年轻DLBCL患者的一线治疗推荐： 预后良好的年轻患者 6-8R+4-6CHOP (aaIPI=0, 无大包块) 预后欠佳的年轻患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14 (aaIPI

6、=1和/或有大包块) 年轻高危患者 8R+6-8CHOPE (aaIPI2),支持的临床研究数据,8R+CHOP21 GELA LNH98-5研究 8R+CHOP14RICOVER-60研究 8R+CHOP14 vs. 8R+CHOP21NCRI UK研究,N=399 初治DLBCL 60-80岁 II、III、IV期 PS 0-2,8 x R-CHOP-21,8 x CHOP-21,随 机 分 组,CHOP: 环磷酰胺： 750 mg/m 多柔比星： 50 mg/m 长春新碱：1.4 mg/m 强的松：40 mg/m/day x 5 days R-CHOP: CHOP+美罗华 375 mg/

7、m2 , d1,Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741,GELA LNH98-5研究设计,1998年，欧洲成年淋巴瘤研究组GELA 发起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性,100 80 60 40 20 0,R+CHOP21 （n=202）,CHOP21 （n=197）,76%,63%,P=0.005,8R+CHOP显著提高CR/CRu,CR+CRu（%）,Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Mee

8、ting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741,GELA LNH98-5：近期缓解率,(n=202),(n=197),Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741,53%,35%,GELA LNH98-5：长生存数据更新,死于心血管疾病：CHOP;10; R-CHOP;16,4.9y,3.5y,8.4y,RCHOP显著延长中位生存期至8.4年，10年OS提高16%,随 机 分 组,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008

9、 Feb;9(2):105-16,N=1222 初治 侵袭性B-NHL (DLBCL:80%) IPI 0-2：60% IIV期 6180岁,RICOVER-60研究设计,8 疗程美罗华给药时间: 1,15,29,43,57,71,85,99,完全缓解率* (%),100 50 0,68%,72%,78%*,76%,8R+6CHOP14获得最高的CR率,*与6CHOP14治疗组相比，P=0.0069,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16,RICOVER-60：近期缓解率,总生存率（%）,总生存期（月）,*与6CHOP

10、14治疗组相比，P=0.0181,8R+6CHOP14的3年OS提高了12%,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16,78%,72%,68%,66%,RICOVER-60：3年总生存率,3 , 4: p = 0.561,1: 6 x CHOP-14 2: 8 x CHOP-14 3: 6 x CHOP-14 + 8 x R 4: 8 x CHOP-14 + 8 x R,66%,63%,53%,47%,Pfreundschuh M, et al. 2006 ASH Abs.205,3年无事件生存,RICOVER-60：3

11、年EFS,DLBCL 一线治疗推荐,老年DLBCL患者的一线治疗推荐 考虑给 8R- 6/8 X CHOP21 超高龄（80y） 无心功能不全：6x R-miniCHOP21 有心功能不全：慎用阿霉素,DLBCL患者的一线治疗推荐,老年DLBCL患者的一线治疗推荐： 8R+6CHOP14/CHOP21,年轻DLBCL患者的一线治疗推荐： 预后良好的年轻患者 6-8R+4-6CHOP21 (aaIPI=0, 无大包块) 预后欠佳的年轻患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14 (aaIPI=1和/或有大包块) 年轻高危患者 8R+6-8CHOPE (aaIPI2),100 80 60 4

12、0 20 0,生存率 (%),0246810,年,80.0% (95% CI: 75.3%-83.9%),90.1% (95% CI: 86.4%-92.9%),R-CHOP样(n=413) CHOP样(n=410) p=0.0004,Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,MInT研究证实美罗华- CHOP样显著延长患者六年OS,MInT研究是18个国家专家组成的美罗华国际多中心临床试验，比较美罗华联合CHOP样方案相对CHOP样方案在18-60岁年轻DLB

13、CL患者中疗效的随机III期临床研究。,100 80 60 40 20 0,无进展生存率(%),024 6 810,年,63.9% (95% CI: 58.4%-68.9%),80.2% (95% CI: 75.4%-84.1%),R-CHOP样(n=413) CHOP样(n=410) p0.0001,Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,MInT研究证实美罗华- CHOP样显著延长患者六年PFS,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.

14、7,0.8,0.9,1.0,无事件生存率,0,24,48,72,96,120,月,P = 0.004,84.2%,70.7%,1.0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,无进展生存率,0,24,48,72,96,120,月,76.7%,89.5%,P = 0.002,94.8%,88.1%,P = 0.017,0,24,48,72,96,120,预后欠佳: aaIPI=1 和或伴大包块,预后良好: aaIPI=0 且无大包块,EFS,PFS,OS,月,预后欠佳的患者疗效仍需提高，提示6疗程美罗华疗程不足,M Pfreundschuh et al. 2

15、010 ASH,6R-CHOP-like vs. CHOP-like,MInT研究随访6年的亚组分析,近期疗效R-CHOEP优于RCHOP,年轻高危DLBCL患者强化诱导治疗,丹麦回顾多中心自2004-2008年159例18-60岁中高危DLBCL患者给予 RCHOP-14 vs RCHOEP-14的疗效与生存,A.O Gang et al, Annals of Oncology 2012,23: 147153,年轻高危DLBCL患者强化诱导治疗,远期疗效R-CHOEP优于RCHOP,75%,62%,OS,70%,58%,PFS,DLBCL患者的一线治疗推荐,老年DLBCL患者的一线治疗推荐：

16、 8R+6CHOP14/CHOP21,年轻DLBCL患者的一线治疗推荐： 预后良好的年轻患者 6-8R+4-6CHOP (aaIPI=0, 无大包块) 预后欠佳的年轻患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14 (aaIPI=1和/或有大包块) 年轻高危患者 8R+6-8CHOPE (aaIPI2),DLBCL 一线治疗推荐,年轻DLBCL患者的一线治疗推荐： 年轻低危患者 6X R-CHOP21 aaIPI = 0 年轻低危患者 8X R-CHOP21 aaIPI =1 同时伴大包块（7.5CM） 结束后再加受累野放疗 或直接高强度R-ACVBP 年轻高危患者 尚未标准， 建议R-CH

17、OP 基础上 (aaIPI2) 增加药物或密度。CR后ABCT.,美罗华时代各年龄段病人均受益-加拿大10年4021例DLBCL患者,年龄60,年龄60-79,年龄 80,76%,67%,P=0.002,52%,41%,32%,27%,P=0.02,P=0.36,复发/难治性DLBCL,30%的DBLCL患者最终复发 大部分在治疗后早期复发 一部分患者在治疗后5年甚至更长时间复发 晚期复发患者即使初治时临床特征较好，复 发后仍然预后较差,复发/难治性DLBCL的治疗推荐,二线方案众多，但仍然缺乏标准方案,中枢神经系统预防,鼻旁窦、睾丸、骨髓和乳腺淋巴瘤患者 应接受CNS预防治疗,中高危、高危患

18、者，尤其两个及以上部位结外累及 或LDH升高的患者，有CNS侵犯风险。 此类患者需要预防治疗,预防： 4 8 次鞘内注射 MTXAra-C 或 3-3.5g/M2 全身MTX给与,如CNS实质受累：应全身 MTX 加入治疗方案 有软脑膜受累：4 8 次鞘注 MTX Ara-C 3-3.5g/M2 全身MTX,并发症的处理,并发症的处理,DLBCL的随访,复查项目：血常规、肝肾功能、LDH、2-MG、ECG、 腹部B超、胸片或CT及其他必要检查。,时间：,内容：,疗 效 标 准,非PET- CT,PET- CT,非 PET-CT,*骨髓穿刺及活检仅在治疗前阳性或治疗中有异常血象等临床指征时才进行。 - 无论治疗前病变范围如何，治疗后均需做胸腹盆腔CT。,Cheson BD et al. J Clin Oncol 1999; 17:1244,修正疗效标准 (含PET-CT),SPD：最大垂直径乘积之和,Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86,修正疗效标准 (含PET-CT),SPD: 最大垂直径乘积之和。 SD: 疾病稳定。 PD：疾病进展,Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;