2型糖尿病的现代认知与SGLT2抑制剂的作用机制.ppt

1、2,型糖尿病的现代认知与,SGLT2,抑制剂的作用机制,内,容,SGLT2,抑制剂：,从理论基础到临床实践,肾脏在血糖调节中的作用,T2DM,病理生理机制的现代认知,糖尿病流行病学特点,IDF,世界地图,(,第,7,版,),：,全球糖尿病患病人数逐年上升,?,预计,的,2015,和,2040,年全球不同地区糖尿病患者数量,北美和加勒比海,欧洲,西太平洋,东,南,亚,非洲,拉丁美洲,中,东,和北非,Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015.,糖尿病的,危害和负担,糖尿病,广泛流行,糖尿病广泛流行带来巨大负担,Diabetes Atlas, 7th editio

2、n, IDF, 2015,纪,立,农,等,.,中国糖尿病,杂,志, 2014; 22(7): 594-598.,每,11,位成年人中就有,1,位糖尿病患者,近,70%,的中国,T2DM,患者,HbA1c,未达标,每,6,秒就有一位患者因糖尿病死亡,全球健康支出有,12%,用于糖尿病,内,容,SGLT2,抑制剂：,从理论基础到临床实践,肾脏在血糖调节中的作用,T2DM,病理生理机制的现代认知,糖尿病流行病学特点,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773,795.,高血糖,胰岛,细胞,胰岛素分泌受损,胰岛,细胞,胰高血糖素分泌增多,葡萄糖重吸收增加,肝糖生成增多,神经递质

3、功能障碍,肠促胰素反应减低,脂解作用增强,肌肉组织葡萄糖摄取减少,糖尿病发病机制：“八重奏”导致高血糖,糖尿病自然病程：,-,细胞功能进行性衰退史,?,临,床糖尿病,糖尿病前期,?,高胰,岛,素血症,?,胰,岛,素抵抗,?,胰,岛,素分泌异常,?,第一,时,相分泌消失,?,各种易感基因,相互作用,?,环,境因素,?,肥胖,?,低体力活,动,等,-,细,胞,功,能,(,%,),糖耐量异常,糖尿病期,糖尿病,诊,断,时,细,胞功能,仅,剩,50%,细,胞功能,进,行性减退，,每年,约,下降,4%,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,糖尿病,诊,断,(,年,),Holman RR

4、,et al. Diabetes Res Clin Pract. 1998 Jul;40 Suppl:S21-5.,八重奏,细胞,八重奏,细胞,T2DM,患者空腹胰高糖素浓度显著升高,Matsuda M , et al. Metabolism. 2002 Sep;51(9):1111-9.,P0.001,p,g,/,m,l,T2DM,患者肝糖生成增加,八重奏,肝脏,Sharabi K, et al. Mol Aspects Med. 2015 Nov 5. pii: S0098-2997(15)30005-4.,胰,岛,素抵抗,胰,岛,素分泌相,对,不足,HGP,血糖,?,T2DM,前期出,现

5、,胰,岛,素抵抗，胰,岛,素代,偿,性分泌而,维,持血糖,稳态,;,?,进,展,为,T2DM,时,，胰,岛,细,胞不能,继续,增加胰,岛,素分泌，即形成胰,岛,素分泌相,对,不足，肝糖（,HGP,）生成增加，最,终导,致血糖升高,八重奏,肌肉,T2DM,患者肌肉组织葡萄糖摄取减少,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773,795,大腿葡萄糖,摄,取,时间,（分）,对,照,组,全,身,葡,萄,糖,摄,取,（,m,g,/,k,g,m,i,n,）,对,照,组,脂肪代谢紊乱是,T2DM,糖耐量受损的病理机制,八重奏,脂肪,DeFronzo RA. Diabetes 2009;

6、58:773,795,胰,岛,素抗脂解作用,血,浆,中,FFA,浓,度,糖异生,胰,岛,素分泌,受,损,脂肪,细,胞,胰,岛,素抵抗,胰,岛,素增敏,激素,，如脂,联,素,炎症反,应,脂肪存,储,能力,脂肪,细,胞增大,?,脂肪,细,胞,对,胰,岛,素抗脂解作用的抵抗，使血,浆,中,FFA,浓,度升高，,导,致糖异生升高和胰,岛,素抵抗,?,脂肪,细,胞增大，使脂肪存,储,能力下降，脂肪溢出,进,入肝,脏,、肌肉、,细,胞等部位，,诱发,这,些部位胰,岛,素抵抗,?,FFA,浓,度升高和胰,岛,素抵抗,导,致糖异生升高，胰,岛,素分泌受,损,、胰,岛,素增敏激素分泌,下降，炎症反,应,升高等，

7、最,终导,致,T2DM,糖耐量受,损,八重奏,胃肠,肠促胰素,GLP-1,多重调节机制，降低血糖,Baggio LL, et al. Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57.,心,脏,保,护,作用,增加心,输,出量,心,脏,脑,神,经,保,护,作用,减低食欲,肝,脏,减少肝糖生成,减慢胃排空,胃,肠,胰腺,脂肪,组织,肌肉,葡萄糖,摄,取和,储,存,胰,岛,素,敏感性,胰,岛,素分泌,胰高糖素分泌,胰,岛,素合成,细,胞增殖,细,胞凋亡减少,八重奏,胃肠,T2DM,患者,GLP-1,分泌显著减少,Mean,SE; N=54; * T2DM,和,NGT

8、,组的差别,p.05,Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,该研究为一项随机对照研究，研究纳入,54,例,2,型糖尿病患者，,15,例糖耐量受损的患者，,33,例糖耐量正常的对照组受试,者。用,GLP-1,的,C,末端特异性抗体编码方法测定，测定的是,GLP-1 (7-36),酰胺及其代谢产物,GLP-1 (9-36),酰胺的总和,G,L,P,-,1,(,p,m,o,l,/,L,),时间,(min),T2DM,NGT,IGT,Matsuda M, et al. Diabetes. 1999 Sep;

9、48(9):1801-6.,八重奏,脑,葡萄糖摄入一段时间后，下丘脑部分区域受到抑制,葡萄糖,摄,入,时间,（分）,下丘,脑,核磁共振成像信号,强,度,体胖者,体瘦者,?,该,研究,纳,入,10,例体胖者和,10,例体瘦者，在受,试,者,摄,入食物后，通,过,核磁共振成像,检测,下丘,脑对,食物,摄,入后的反,应,?,该,研究,结,果表明：在葡萄糖,摄,入后，无,论,是体胖者或是体瘦者下丘,脑,都会出,现,一段,时间,的抑制效果,?,研究提示：下丘,脑,部分区域在葡萄糖,摄,入后一段,时间,内受到抑制,内,容,SGLT2,抑制剂：,从理论基础到临床实践,肾脏在血糖调节中的作用,T2DM,病理生

10、理机制的现代认知,糖尿病流行病学特点,肾脏负责,20%-25%,糖原异生,糖原异生,25%-30%,*,肝糖原分解,45%-50%*,糖原异生,20%-25%,*,葡萄糖合成约,70g/d,*,吸收后的状态,Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136,42.,乳酸,甘油,谷氨酸,丙氨酸,速率，,mol?,(kg,min),0.89,0.17,0.36,0.02,比例，,%,47,32,62,3,肾脏负责,20%-25%,糖原异生，与肝脏糖异生提供葡萄糖等量,八重奏,肾脏,?,肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为,8.88mmol/L(160-190m

11、g/dL),血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿,Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559;,Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.,0,8.3,mmol/L,排泄阈,13.3,饱和阈,25,0,1,2,葡,萄,糖,的,过,滤,率,/,重,吸,收,/,排,泄,(,m,m,o,l,/,m,i,n,),3,葡萄糖的最大转运值,(TmG),开始出现糖尿,葡萄糖滤过率通常,与血糖浓度成正比,过滤的葡萄糖,没有排泄,排泄的葡萄糖,重吸收的葡萄糖,斜偏,血糖,0,149.6,mg/dL,23

12、9.6,450.5,肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈,八重奏,肾脏,2,型糖尿病患者肾糖阈和,TmG,均升高,2,型糖尿病患者,葡,萄,糖,重,吸,收,率,(,m,g,/,d,L,),血糖,(mmol/L),健康受试者,阈值,斜偏,T,mG,=317,血糖,(mmol/L),葡,萄,糖,重,吸,收,率,(,m,g,/,d,L,),阈值,T,mG,=420,?,肾糖阈：,2,型糖尿病患者较健康受试者升高,15%,?,葡萄糖的最大转运值（,T,mG,）：,2,型糖尿病患者较健康受试者升高,32%,*,* P0.001,Defronzo RA, et al. Diabetes Care. 2013

13、; 36(10):3169-76.,细实线：葡萄糖滤过率,粗实线：预测的重吸收率,虚横线：,TmG,的几何平均数,圆圈：实际重吸收率,八重奏,肾脏,肾糖阈升高导致葡萄糖重吸收增加，可引起高血,糖,?,肾糖阈升高葡萄糖重吸收和再循环增加，引起高血糖,Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559;Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.,Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136,42; Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract

14、2008;14:782,90.,血糖经肾脏滤过全部循环的葡萄糖,高于肾糖阈时,葡萄糖从尿中排除,葡萄糖滤过,葡萄糖重吸收和再循环增加,肾糖阈升高,高血糖,血管,八重奏,肾脏,高血糖,胰岛,细胞,胰岛,细胞,二甲双胍,噻唑烷二酮类药物,抑制葡萄糖的生成,AGI,延缓碳水化合物吸收,肠促胰岛素,DPP-4,抑制剂,胰岛素分泌,胰高血糖素分泌,磺脲类药物,刺激胰岛素分泌,二甲双胍,噻唑烷二酮类药物,葡萄糖代谢,GLP-1 RA,促,进饱,感、降低食欲,二甲双胍,外周组织葡萄,糖处置,目前常用降糖,药,作用于其他七种靶器官，,唯独缺少,肾脏,通路,DeFronzo RA. Diabetes 2009;

15、58:773,795,内,容,SGLT2,抑制剂：,从理论基础到临床实践,肾脏在血糖调节中的作用,T2DM,病理生理机制的现代认知,糖尿病流行病学特点,SGLT2,抑制剂研发历程,根皮苷,-SGLT,抑制剂,(Phlorizin),?,提取自苹果树根,树皮和果皮,(1835),?,同时抑制,SGLT1,和,SGLT2,?,可引起尿糖,(1865),?,报导可治疗糖尿病患者（,1899,）,?,作为降糖药物研发,(1987),Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 200521:31,8.,SGLT2,主要位于肾脏，在葡萄糖重吸收中起主要作用,转运蛋白

16、,主要作用部位,功能,SGLT1,小肠、心脏、气管和肾脏近段小管,（,S3,段）,通过小肠刷状缘和肾脏近曲小管的钠葡萄,糖共转运蛋白跨膜转运葡萄糖和半乳糖,SGLT2,肾脏（近端小管,S1,和,S2,段）,在肾脏近曲小管的,S1,段的共转,运钠和葡萄糖,SGLT3,小肠、子宫、肺、甲状腺、睾丸,转运钠（不转运葡萄糖）,SGLT4,小肠、肾脏、肝脏、胃和肺,转运葡萄糖和甘露糖,SGLT5,肾皮质,未知,SGLT6,脊髓、肾脏、大脑和小肠,转运肌醇和葡萄糖,Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:671,81.,Charles SH, et al. Am J Physi

17、ol Cell Physiol 2010.,肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收,180g,葡萄糖,Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10,8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27,35,Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237,246.,特定葡萄糖转运体,(SGLT),负责肾脏的重吸收,SGLT1,10%,近端小管,S1,肾小球,远端小管,亨利袢,集合管,葡萄糖滤过,葡萄糖重吸收,S3,10%,的葡萄糖是从,S3,段重吸收,90%,的葡萄

18、糖是从,S1/S2,段重吸收,S2,最小化葡萄糖排泄,SGLT2,90%,肾脏是葡萄糖滤过和重吸收最重要的一环,从根皮苷到达格列净：从基础到临床治疗的飞跃,缩短间隔,替换为亲脂性基团,移除羟基从而增加亲脂性,根皮苷,舍格列净,-A,达格列净,改变连接位置,替换为一种亲脂性小基团,除去插入的基团,Han S, et al.,Diabetes,2008;57:1723,1729,?,与,SGLT1,相比，,?,达格列净对,SGLT2,的选择性为,1200,倍,?,口服生物利用度好，不受进食影响,?,半衰期,17,小时，可一天一次给药,SGLT-2,抑制剂作用机制示意图,葡萄糖重吸收,肾,小,球,近

19、,端,小,管,血糖正常者,减少,葡萄糖重吸收,肾,小,球,近,端,小,管,使用,SGLT2,的血糖正常者,Glucose,SGLT1,SGLT2 Inhibitor,SGLT2,Glucose,SGLT1,SGLT2,SGLT2,抑制剂通过肾脏排泄来降低血糖,SGLT-2,抑制剂可以降低糖尿病患者的肾糖阈,Farber SJ et al.,J Clin Invest,1951 30(2) 125-29; Morgensen CE.,Scand J Clin Lab Invest,1971; 28:101-09;,Silverman M, Turner RJ.,Handbook of Physi

20、ology,. In: Windhager EE, ed. Oxford University Press; 1992:2017-38;,Cersosimo E et al.,Diabetes,2000;49:1186-93; DeFronzo RA et al. Endocrine Practice 2008 14(6): 782-90.,糖尿病患者的阈值,达格列净可以降低糖尿病患者肾脏的,TmG,值,DeFronzo RA,et al. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):3169-76.,糖尿病患者肾脏葡萄糖最大重吸收值显著升高,2,型糖尿病患者,健康对照组,基

21、线,达格列净,基线,达格列净,TmG:,最大重吸收率,T,m,G,(,m,g,/,m,i,n,),肾脏排糖：安全性研究探讨,?,SGLT2,抑制剂的其它安全性,?,泌尿系统及生殖系统感染,?,SGLT2,抑制剂的肾脏安全性,?,SGLT2,抑制剂对肾脏的直接作用,?,管球反馈,?,近曲小管内钠和糖毒性,Cherney DZ,，,Circulation.,2014 Feb 4;129(5):587-97.,正常生理状态,致密斑,管球反馈正常,肾小球滤,过率正常,钠离子,/,葡萄,糖重吸收,管球反馈受损,管球反馈恢复,肾小球滤,过率升高,钠离子,/,葡萄,糖重吸收,增加,糖尿,近曲小管中抑,制,SGLT2,致密斑细胞内,转运钠离子浓,