ICAs与侧支循环探讨中西医结合治疗新策略(疏血通)

1、1,颅内动脉狭窄（ICAs）与侧支循环重建探讨中西医结合治疗的临床新策略,2,目录,3,脑侧支循环的定义,脑侧支循环是指颅内或颅外潜在的或新生的血管吻合，在脑的供血动脉发生严重狭窄或闭塞时，血流可以通过这些血管吻合起到代偿作用。,Stroke, 2003, 34(9): 2279-2284.,4,脑侧支循环的解剖学构成,初级侧支：Willis环 是颅内最重要的侧支循环途径，将两侧半球和前、后循环联系起来,次级侧支：小血管吻合支 软脑膜吻合支 眼动脉吻合支 硬膜-软膜血管吻合支 硬膜-硬膜血管吻合支,三级侧支：新生血管 血管生成（angiogenesis） 动脉生成（arteriogenesis

2、）,中国卒中杂志, 2008, 3(3): 198-201. 临床神经病学杂志, 2011, 24(2): 158-159.,Stroke，2003，34(9):2279-2284.,颅内大血管阻塞，二级侧支循环建立,三级侧支循环血管新生,三级侧支循环血管新生与动脉生成,7,Journal of Leukocyte Biology Volume 84, December 2008,8,脑侧支循环成像的新型观察手段 激光散斑成像系统,激光散斑成像系统是近年来兴起的一种研究血流的成像方式，目前用于小动物的脑血流的监测，具有较高的时间及空间分辨率，动物损伤小，可实现实时动态显像。,大鼠的脑血流图像（

3、局部）,小鼠的脑血流图像 华中科技大学同济医院神经病学研究所制作,Nat. Med. 8, 136142 2002.,利用激光散斑成像观察C57小鼠右颈动脉结扎不同时间点血流变化规律,结扎前,结扎后30min,结扎后5天,结扎后14天,脑侧枝循环的形成研究,通过激光散斑技术可能清晰地看出局部侧支循环开放，同时准确地显示侧支循环出现的动态过程。,10,严重脑梗塞和TIA风险与危害,患者不能在时间窗内就诊或确诊； 患者存在溶栓禁忌证； 机械取栓风险； 药物溶栓后，血流再通达不到预期； 血管再通后发生再闭塞。 长期ICAS状态，严重脑梗塞和TIA风险与危害,现实的问题：,Stroke, 2011,

4、42: 1658-1664.,中华老年心脑血管病杂志, 2012, 14(6): 561-563.,12,脑血管再通治疗的现实困境,脑血管再通治疗，包括静脉溶栓、动脉溶栓和机械取栓等血管内治疗，构成了急性缺血性脑卒中的基本治疗方法； 以现有的临床证据为依据，国内外在各种脑卒中临床指南中都强烈推荐超早期溶栓治疗； 但是迄今为止，国内大多数患者未能从这类有效治疗手段中获益。,Curr Opin Neurol, 2010,23(1):36-45.,Stroke, 2011, 42: 1658-1664.,13,脑动脉狭窄分为颅外动脉狭窄及颅内动脉狭窄。 研究表明：在亚洲人群中，颅内动脉病变（ICAS

5、）是缺血性卒中的最主要原因，在韩国的一项最新的研究结果中，1000例急性卒中的病变血管分布研究：ICAS:ECAS=7:3。 同时，与ECSA相比，ICAS的患者存在代谢综合征的比例明显升高，提示与颅内动脉硬化存在显著相关性。,脑动脉狭窄当前的研究现状,Kim JS et al. Stroke 2012,Wang YJ, et al. Stroke. 2014; 45:663-669,一项大型的前瞻性、多中心研究，入组了全国22个医院的2864例急性脑缺血发作7天的住院患者（CICAS研究），颅内动脉狭窄被定义为造影证明50狭窄。最后发现：ICAS占中国缺血性卒中病因的46.6%。,国内的研究

6、：,脑动脉狭窄当前的研究现状,Wang YJ, et al. Stroke. 2014; 45:663-669,中国的缺血性脑血管病的病因中ICAS比例高，治疗难度高，介入风险大，其血运重建方式的选择存在诸多困难和争议！,内科治疗ICAS的突破口,侧支循环可增加脑缺血中心区域周围的血供，开启了治疗缺血性脑卒中的新思路和方向； 侧支循环的关注点在于缺血区血流的恢复，而不仅是导致血 管闭塞的栓子或斑块； 血管再通血流再通 侧支循环建设的立足点？,再灌注可以通过(a) 溶栓、机械取栓、血管支架术等，或者(b) 增加侧支灌注来实现，并且与(c) 静脉血容量变化直接相关。,Lancet neurolog

7、y, 2011,10:909-921.,Curr Opin Neurol, 2010,23(1):36-45.,17,血管再通血流再通,血管未再通但血流再通,Lancet neurology, 2011,10:909-921.,内科积极治疗能否带来良好的结局？,疑问和挑战：,积极控制 危险因素,血管内 介入治疗,VS,WASID研究提示：控制危险因素(血脂和血压)能够降低卒中的复发,控制血压，显著降低卒中的复发,Turan TN, et al. Stroke 2009; 40: 2257-2261.,控制血脂，显著降低卒中的复发,Turan TN, et al. Stroke 2009; 40

8、: 2257-2261.,WASID研究：控制危险因素可降低ICAS患者事件风险，但卒中复发率仍很高,Turan TN, et al. Stroke 2009; 40: 2257-2261.,Turan TN, et al. Stroke 2009; 40: 2257-2261,SAMMPRIS早期研究结局（随访1年）：,SAMMPRIS研究：,PTAS组及内科治疗组：30天内卒中及死亡率分别为14.7%、 5.8%； 1年时主要终点事件发生率20.0%、 12.2%。 由此可见，积极药物治疗降低卒中发生风险的概率超过了我们的预期！,主要终点事件累积率,时间（月）,Chimowitz MI,

9、et al. N Engl J Med 2011; 365(11):993-1003.,SAMMPRIS远期研究结局（随访3年）：,SAMMPRIS研究：,平均随访32.4个月 PTAS组及内科治疗组：卒中及死亡率分别为23%、 15%； 两组间主要终点事件绝对差值 第一年：7.1 %,P=0.0428 第二年：6.5 %,P=0.07 第三年：9.0 %,P=0.0193,主要终点事件累积率,时间（月）,药物管理组,PTAS组,SAMMPRIS远期研究结局：,颅内支架术与积极内科治疗的比较研究,该研究结果进一步支持对脑动脉狭窄的高危患者进行积极的药物治疗是有益的。,SAMMPRIS研究方案较

10、WASID研究方案：更进一步降低事件发生风险,事件发生率(%),VS,Chimowitz MI, et al. N Engl J Med. 2011; 365(11):993-1003.,1）.对主要颅内动脉重度狭窄（70%-99%）的近期卒中或TIA患者（30天以内），推荐阿司匹林联用75mg/d的氯吡格雷治疗90天（b类，B级）。（新增）2）.主要颅内动脉重度狭窄（50%-99%）的卒中或TIA患者，应该维持收缩压低于140mmHg，并给予大剂量强化他汀治疗（类，B级）。（推荐力度加强）3）.主要颅内动脉重度狭窄（70%-99%）的卒中或TIA患者，不建议Wingspan支架作为初始治疗，

11、即使对服用抗血栓药物期间发生卒中和TIA的患者来说（类，B级）。（新增）,脑动脉狭窄新增或修订推荐：,积极内科治疗得到指南权威推荐 2014年AHA/ASA指南更新了颅内动脉狭窄所卒中治疗策略,入院后给予积极内科强化治疗（双抗使用3周），症状逐渐好转。 出院后继续内科治疗，门诊随访已满一年，症状未再复发。 维持狭窄的血管不堵塞，晚堵塞，赢得建立侧支循环的时间，时机,主诉：1周内反复头晕、左侧肢体乏力3次，加重12小时。,临床病例心得两难的选择,对于颅内段脑动脉狭窄，当侧支循环良好的情况下，积极的内科治疗同样可以取得相对满意的效果!,SAMMPRIS结局结合此病例的深入思考,内科有力的治疗措施，

12、可以提供建立侧支循环的机会，赢得了时间，侧支循环的改善又提高了内科强化治疗的效果，可能在一定程度上形成了互为良性的因果。这给我们内科医师的临床积极治疗措施提供了有力的证据和指导。,28,侧支循环与缺血性脑卒中的关系十分密切,Stroke, 2000, 31 (1): 128-132. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2008, 79(6): 625-629. J Neuroimaging, 2010, 20(1): 78-82.,Neurology, 2009, 72(13): 1134-1139. Neuroradiology, 2003, 45(1): 11-

13、18.,缺血性脑卒中的预后,缺血性脑卒中的发展,缺血性脑卒中的治疗,侧支循环,29,一般来讲，狭窄程度越重，狭窄发生速度越慢，侧支循环形成越好。 北美症状性颈动脉内膜剥脱术试验数据研究分析,Stroke; 2000, 31(1): 128-132,侧支循环出现率,DSA血管狭窄程度,随着血管狭窄严重程度的增加，侧支循环出现率也增加,侧支循环与缺血性卒中相关性研究,30,（二）他汀类药物潜在的促进作用,2007年有学者观察到脑内大动脉梗塞患者，预防用他汀类药物治疗后具有更好的侧支血流形成。 最近一项回顾性研究在对118例急性脑梗塞动脉腔内治疗后的患者进行病因学分类，分析不同预防药物的治疗效果，发

14、现动脉粥样硬化引起急性脑梗塞的患者预防用他汀类药物具有良好的侧支循环。 回顾性研究，病例数量较少，但提示预防用他汀类药物潜在的促进脑梗塞后侧支循环形成的作用。,Eur Neurol 2012;68:171176,NEUROLOGY 2007;68:21292131,激光散斑观察侧支循环形成,Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 2010, 30:14321436.,大鼠MCAO后1h内立即开放的ACA-MCA吻合支(白色箭头),激光散斑观察侧支循环形成,Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism,

15、2010, 30:14321436.,大鼠MCAO后24h开放的ACA-MCA吻合支(红色圈内),激光散斑观察侧支循环形成,Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 2010, 30:14321436.,假手术组没有发现侧支循环形成和血流变化,激光散斑观察侧支循环形成,结扎前,结扎后30min,结扎后7d,局部循环侧支开放,通过以上实验肯定了激光散斑成像对小鼠脑皮层血流成像的稳定性及长期观察的可能性，同时清晰的显示出侧支血管的动态出现过程,激光散斑成像原理及成像图示,A.激光散斑成像设备示意图；B.同侧兴趣区域及对侧相应区域,光化学栓塞模型及LS

16、CI平台的建立,A.虚线内为梗死区域；B.NISSL 染色示对应梗死区域,光化学栓塞模型及LSCI平台的建立,整体图：小鼠光化学缺血模型不同时相缺血区域血流变化,光化学栓塞模型及LSCI平台的建立,局部图：小鼠光化学缺血模型不同时相缺血区域血流变化,激光散斑观察尤瑞克林促进缺血后血管新生,对照组,尤瑞克林组,尤瑞克林对C57小鼠光化学造模后亚急性及慢性期的脑血流影响,两组的标准化脑血流量在3天（用药前）的时候没有统计学差异，在7天时（用药后）有统计学差异,注：SrCBF=RrCBF/LrCBF SrCBF:标准化的脑血流量 RrCBF:造模区域的脑流量 LrCBF=造模区域对侧的脑流量,40,

17、（三）尤瑞克林增加脑缺血区软脑膜侧支血流,中华神经科杂志，2010，43(10)：732-736.,标本为大鼠永久性MCAO模型,黑色箭头所示为管径100um左右软脑膜动脉,（四）疏血通注射液改善脑血管功能储备抗缺血脑保护作用的研究,疏血通注射液成分为水蛭、地龙，具有活血化瘀、通经活络的功效，临床主要用于治疗急性期脑梗死。已有多项系统性研究和Meta分析结果显示，疏血通注射液是治疗急性脑梗死的有效、安全的活血化瘀类代表药物。,激光散斑技术（LSI）观察疏血通的作用,本研究利用激光散斑技术（LSI）观察经疏血通干预的C57BL/6小鼠永久性大脑中动脉远端阻塞（dMCAO）后梗死周边区域侧支循环的

18、开放情况及局部脑血流的变化。利用磁共振扫描观察疏血通干预后梗死灶有无减小。旨在探讨疏血通能否促进脑梗死急性期侧支循环的建立。,小鼠大脑中动脉电凝法,血管电凝前,血管电凝后,分组与方法,分组： 采用10只10-12周C57BL/6 分为生理盐水组及疏血通组， 每组5只，术后立即给药或生理盐水， 每天两次，连续3天。,方法： 麻醉后切开头皮，置于LSI系统下分别在术前、术后1天、术后3天、术后7天连续观察。观察梗死周边区域侧支循环构建情况，有无新生血管出现。 术后3天行MRI扫描，计算三组间梗死灶体积。 利用免疫荧光检测三组血管新生情况。,疏血通可显著减小脑梗塞体积,生理盐水组,疏血通组,MRI扫

19、描可见疏血通组梗死体积明显较生理盐水组缩小（p0.01）。,结果：术后两组间感兴趣区域rCBF值均降低，随着观察时间的延续，疏血通组R值恢复（趋向1）最快且7天时最接近1，生理盐水组较差，差异显著。疏血通组侧支循环开放更多，7天时新生血管最多。,疏血通促进脑梗死急性期侧支循环建立,疏血通促进梗塞周边区域血管新生（7天）,激光散斑观察可见疏血通组梗死周边出现更多的侧支血管，相互交织，与以往并不一一对应。（p0.01）,48,疏血通促进SVZ区血管新生（7天）,疏血通促进梗塞周边区域、 SVZ区血管新生,梗塞周边区域,SVZ区域,本研究检测了C57BL/6小鼠急性脑梗死应用疏血通干预前后p-AKT

20、和VEGF的表达，与假手术组和对照组相比，疏血通组用药后p-AKT和VEGF的表达明显升高（p0.01），提示疏血通具有促进卒中后新生血管形成的作用。,疏血通促进p-AKT和VEGF升高（7天）,结论,本实验表明，疏血通能够促进C57BL/6小鼠急性脑梗死侧支循环开放及血管新生，明显减小了梗死体积。 疏血通对C57BL/6急性期脑梗死有显著效果有待于进一步临床证据的验证支持。,52,保护血管结构 恢复或扩张侧支循环管径 迅速促进侧支血管的再生 安全，不良反应少,理想的改善侧支循环药物的特征,内科强化治疗措施,双重抗血小板治疗防止和延缓ICAS阻塞 控制危险因素的积极治疗措施： 抗动脉粥样硬化治

21、疗强效他汀治疗 结构性储备 动脉血管重塑 控制血压等结构性储备 保护和促进ICAS后 侧支循环发生和发展疏血通、凯立康等 维持相应的血流综合性效应,疏血通作用于凝血酶并具有改善侧支循环作用，有效减轻脑出血后脑水肿症状,疏血通含有的水蛭素活性片断,疏血通可特异拮抗凝血酶，显著抑制凝血酶活性作用,疏血通可减轻动物脑出血后脑水肿，不引起血肿增大,作者单位：武汉市同济医院神经内科 来源：宋林，姜亚平，钟高贤. 疏血通对大鼠脑出血后脑水肿的影响，卒中与神经疾病J,2004,12(11),6：342-344.,疏血通组大鼠血肿于对照组相比有一定减小，但无显著差异,疏血通组血肿体积较小,对照组血肿体积较大,疏血通可减轻动物脑出血后脑水肿，并且不引起血肿增大,作者单位：武汉市同济医院神经内科 来源：宋林，姜亚平，钟高贤. 疏血通对大鼠脑出血后脑水肿的影响，卒中与神经疾病J,2004,12(11),6：342-344.,疏血通组大鼠的血肿侧皮质含水量较对照组明显下降(P0.01),疏血通组较对照组K+、Na+的含量明显差异,疏血通能促进脑出血时的血肿吸收、血肿周围低密度区缩小,作者单位：南京