第二章药物代谢动力学-2.ppt

1、1,小 结,1、药物：指用于预防、诊断、治疗疾病，有目的地调节机体各种功能状态和改变机体所处病理状态的物质。 2、药理学：研究药物与在人体或动物体内的化学反应产生的作用、规律和机制的一门学科。,2,3、药理学的研究内容：药效学和药动学 药效学：研究药物对机体的作用及作用机制。 药动学：研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律。,小 结,3,4、新药研究过程大致分为三步：临床前研究、临床研究、售后调研。,小 结,4,第二章,药物代谢动力学 Pharmacokinetics,化工与材料学部 程玉洁,5,Definition,6,药物颗粒,胃肠道,肝,溶解,胆汁,粪便,吸收途径：胃肠，舌下，直肠，

2、眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。,生物效应,排泄,代谢 （灭活，活化）,（尿、胆汁等）,（肾小管、肝肠循环）,分布,体外,作用部位,代谢产物,吸收,7,第 一 节 药物分子的跨膜转运,Drug Transport,第三章,8,一、药物通过细胞膜的方式：,9,1简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特点： 顺浓度差，不耗能。 转运速度与浓度差成正比 无饱和性 无竞争性抑制效应 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,非离解型药物的多少取决于药物的pKa和体液的pH,弱酸类药物,pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液

3、的pH 值。,弱碱类药物,12,例：某弱酸性药物 pKa=5.4,分子型 离子型 药物总量 （分子型+离子型）,血浆 pH=7.4,胃液 pH=1.4,HA 1,A- 100 101,HA 1,A- 0.0001 1.0001,13,弱酸性药物在酸性体液中，解离度小，非解离型药物多，脂溶性高,在脂质层中浓度高,故跨膜转运快，而在碱性体液中，解离度大，非解离型药物少，故跨膜转运慢。弱碱性药物则相反。,结论,14,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,15,药物转运的方式主要是跨膜转运的脂溶扩散，但是绝大多数药物都有一定的解离度的，解离度大了

4、，就不易溶解在脂质膜中进而通过，形成所谓的离子障。而药物的PKA和所在环境的PH将最终影响药物的解离度。苯巴比妥是酸性药物，在PH偏低的一侧解离度小，容易通过脂质膜转运至另一侧；相反，在PH较高的一侧，由于解离度大，不容易通过。苯巴比妥通过尿液排出，所以可以通过碱化血液和尿液来增加排泄以解毒。急性中毒解救原则为：清除毒物（洗胃或灌肠）；维持血压、呼吸和体温，以及碱化血液尿液。,16,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过,2. 滤过（Filtration） 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，借助两侧的流体静压或

5、渗透压被水带到低压侧的扩散过程,17,3主动转运 (Active transport) 需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点： 逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性） 饱和性 竞争性,18,4易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特异性载体 如：葡萄糖 红细胞 甲氨喋呤 白细胞 顺浓度梯度，不耗能,通透酶,通透酶,19,5膜动转运 (cytosis),利用膜的流动性可将某些液态蛋白质或大分子物质胞饮(pinocytosis)或胞吐(exocytosis)入胞或出胞.,20,简单扩散,滤 过,载

6、体转运 主动转运 易化扩散,21,区别,浓度差 能量 载体 饱和性 竞争性,简单扩散,异化扩散,主动转运,顺 不需要 不需要 无 无,顺 不需要 需要 有 有,逆 需要 需要 有 有,22,第 二 节 药物的体内过程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion,第三章,23,1吸收 (Absorption)：从给药部位进入全身循环,(1) 口服给药 (Oral ingestion),吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,主要在小肠,24,经消化道给药吸收途径示意图,口腔粘膜 胃粘膜 门静脉 肠粘膜 直肠粘膜

7、,胆管,肝肠循环,门静脉,肝,血液循环,25,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除 (First pass eliminaiton),26,(2) 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管,(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection),27,28,(4) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),(5) 经皮给药 (Tra

8、nsdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,29,影响药物吸收的因素,药物理化性质:水溶性,脂溶性,pH 首过效应（首关效应）：硝酸甘油 阿司匹林 吸收环境:胃排空时间,肠蠕动快慢,内容物等 药物剂型或制剂:片剂胶囊散剂混悬剂水溶剂,30,2. 分布 (Distribution),药物从血液循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位,31,结合型药物：分子量增大，不能跨膜转运，为暂时储存形式 药物 游离型药物：分子量小，易转运，产生药理活性。 研究意义：从血浆蛋白结合率了解药物在体内分布情况，指导临床用药。,血浆蛋白结合(Plasma protein bindin

9、g),（药物之间相互作用）,32,组织通透性(生理屏障),血脑屏障(blood-brain barrier):血浆与脑脊液间的屏障 胎盘屏障(placental barrier):胎盘绒毛与子宫间的屏障 血眼屏障(blood-eye barrier):血液与房水,晶状体,玻璃体间的屏障,33,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),在脑细胞血管上连续覆盖内皮细胞膜，从而阻止了各种物质由血入脑，以保护脑组织，维持中枢神经系统内环境的相对稳定。,大分子、脂溶度低、DP不能通过 也有载体转运 可变：炎症时，通透性,34,药物若用来治疗脑部疾病（脑缺血，脑栓塞），如何促进药物进

10、入BBB，达到靶部位？,35,思路,由内皮细胞紧密覆盖，则可使用脂溶性药物，另外体积小的药物可以通过BBB，纳米级药物。 对药物进行表面修饰。一方面抑制脑部外排系统的作用；另外可以打开内皮细胞间的紧密连接，从而使药物进入脑部 eg:包衣,36,代谢,生物转化,药理活性改变,灭活,活化,活性转化为无活性,无活性转化为活性,3. 代谢（Metabolism）：,部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾,药物转化的最终目的是促使药物排出体外。,华法林,贝诺酯,37,I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II期反应（Phase II）：内源

11、性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物,步骤：分两步反应,38,代 谢,I期,II期,排泄,39,混合功能氧化酶系 此酶系存在于肝细胞内质网上,主要的氧化酶系是细胞色素P-450,与CO结合后吸收主峰在450nm处而得名.,药物氧化代谢 (Oxidation),药物代谢主要酶系,40,药酶诱导 (Induction)：使肝药酶合成加速活性增强。如：苯巴比妥、利福平,药物对酶系活性的影响,41,药酶抑制 (Inhibition)：氯霉素、异烟肼等,血浆浓度,服药日期,苯妥英,氯霉素,42,4. 排泄 (Excretion)： 药物及其代谢产物经不同途径排出体

12、外的过程。,肾脏（主要） 胆汁（肝肠循环） 皮肤 唾液 乳汁等,途径,43,因药物在体内的消除(代谢和排泄)决定着药物作用强度及持续时间,故肝肾功能可影响药物消除及药物作用,用药时应注意病人的肝肾功能情况。,44,练习：以下情况分别属于哪一个过程,抗酸药（如氢氧化铝）与四环素同服，可形成难溶性配合物，影响疗效。 阿司匹林血浆蛋白结合率高，与抗凝药（华法林）合用，导致出血。 连续使用苯巴比妥，产生耐药性。 丙磺舒抑制肾脏功能，青霉素与之同服浓度升高，毒性可能增加,45,第 三 节 药物代谢动力学基本概念,第三章,46,(一) 血药浓度-时间曲线,时间,血药浓度(mg/L),非血管途径给药药-时曲

13、线图,吸收分布过程,代谢排泄过程,47,(二) 给药途径与药-时曲线,48,(三) 生物利用度（fraction of bioavailability, F）,指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。 评价药物制剂质量、保证药品安全有效的重要参数。 用药物的药时曲线下面积表示（AUC）反映药物体内的总量。,hrs,Plasma concentration,50,三个药厂生产的地高辛,51, 相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%, 绝对生物利用度：,评价生物利用度,52,小结,药物的跨膜转运：被动转运、主动转运、膜动转运 药物的吸收过程

14、以及影响因素（理化性质） 药物的分布过程以及影响因素（血浆蛋白结合率、体 内屏障） 药物代谢的分类、步骤 药物对肝脏酶系活性的影响 药物的排泄 药时曲线、给药途径、生物利用度,53,1、药物主动转运的特点是： a、由载体进行，消耗能量 b、由载体进行，不消耗能量 c、不消耗能量，无竞争性抑制 d、消耗能量，无选择性 e、无选择性，有竞争性抑制,54,2、阿司匹林的pka是3.5，它在pH为7.5 肠液中，按解离情况计，可吸收约： a、1% b、0.1% c、0.01% d、10% e、99%,55,3、某碱性药物的pka=9.8，如果增高尿 液的pH，则此药在尿中： a、解离度增高，重吸收减少

15、，排泄加快 b、解离度增高，重吸收增多，排泄减慢 c、解离度降低，重吸收减少，排泄加快 d、解离度降低，重吸收增多，排泄减慢 e、排泄速度并不改变,56,4、在酸性尿液中弱酸性药物： a、解离多，再吸收多，排泄慢 b、解离少，再吸收多，排泄慢 c、解离多，再吸收多，排泄快 d、解离多，再吸收少，排泄快 e、以上都不对,57,5、吸收是指药物进入： a、胃肠道过程 b、靶器官过程 c、血液循环过程 d、细胞内过程 e、细胞外液过程,58,1 什么是pKa值？ 2 生物利用度的含义？绝对生物利用度和相对生物利用度的计算公式和用途？什么是首关消除？有何意义？,59,第二章 小 结,1、药物体内处置过程：吸收、分布、代谢、排泄。 2、药物通过细胞膜的方式：,60,第二章 小 结,3、简单扩散转运速度与药物解离度 (pKa) 有关。 4、弱酸性药物在酸性体液中，解离度小，非解离型药物多，脂溶性高,在脂质层中浓度高,故跨膜转运快，而在碱性体液中，解离度大，非解离型药物少，故跨膜转运慢。弱碱性药物则相反。 5、吸收：指药物从给药部位进入全身循环的过程。吸收部位主要在小肠。,61,第二章 小 结,6、首过消除：指某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使其进入人体循环的有效