主要组织相容性复合体17.ppt

1、第10章 主要组织相容性复合体Major Histocompatibility Complex,MHC,主要内容,概述 HLA复合体的基因结构 HLA复合体的遗传特点 HLA分子结构及其分布 HLA分子与抗原肽的相互作用 MHC的生物学功能 HLA与医学,概述,主要组织相容性复合体(MHC) (major histocompatibility complex) 指脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间免疫识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群,ACCEPTED,REJECTED,Transplantation of skin between strains showed th

2、at rejection or acceptance was dependent upon the genetics of each strain,组织相容性抗原（移植抗原） 引起排斥反应的抗原 主要组织相容性抗原系统(MHS) 凡能引起快而强的排斥反应的组织相容性抗原 主要组织相容性复合体（MHC） 编码主要组织相容性抗原系统的基因复合体,H-2复合体 小鼠的主要组织相容性复合体（MHC） 存在于17号染色体的一组紧密连锁的基因群 编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2抗原） H-2抗原 小鼠的主要组织相容性抗原（MHC分子）,HLA复合体 人类的主要组织相容性复合体（MHC） 位于第6号染色体

3、的一组紧密连锁的基因群 编码人类的主要组织相容性抗原（HLA） HLA （human leukocyte antigen，人类白细胞抗原） 人类的主要组织相容性抗原 分布在人体所有有核细胞表面 首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原研究的最适宜材料来源,第一节 HLA复合体的基因结构,位置 第6号染色体短臂，约长4000kb 基因组成 自着丝点起，依次为类基因、类基因、类基因,一、HLA-类基因,位于HLA复合体远离着丝粒端 经典(HLAa)：HLA-A、HLA-B、HLA-C 非经典(HLAb)：HLA-E、HLA-F、HLA-G,二、HLA-类基因,位于HLA复合体近着丝粒端 经典：

4、HLA-DQ、HLA-DR、HLA-DP 抗原加工递呈相关基因：LMP、TAP、HLA-DM、HLA-DO,LMP（low molecular weight peptide） 低分子量多肽基因 包括LMP2和LMP7两基因， 编码产物蛋白酶LMP2和LMP7，参与内源性抗原的加工,TAP（transporter associated with antigen processing） 抗原加工相关转运体基因 包括TAP1和TAP2两基因 编码产物TAP分子参与内源性抗原肽的转运,HLA-DM 包括HLA-DMA和HLA-DMB 编码HLA-DM分子，在外源性抗原加工递呈中起正调节作用 HLA-D

5、O 包括HLA-DOA和HLA-DOB 编码HLA-DO分子，抑制HLA-DM功能，在外源性抗原加工递呈中起负调节作用,三、HLA-类基因,位于HLA-、类基因之间 补体基因 C4A、C4B、C2、Bf 21-羟化酶基因 CYP21A、CYP21B 热休克蛋白基因 HSP70 细胞因子基因 TNF、LTA、LTB,Simplified map of HLA complex,CLASS II: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR,TAP, LMP, HLA-DM, HLA-DO,第二节 HLA复合体的遗传特点,HLA复合体的遗传特点,单元型遗传 共显性遗传 高度多态性 连锁不平衡,一、

6、单元型遗传（Haplotype),HLA单元型作为一个单位遗传给下一代 单元型 连锁在一条染色体上的基因组合 基因型 两个同源单元型构成,Inheritance of MHC haplotypes,二、共显性遗传（Codominance ）,两条同源染色体上的一对等位基因共显性表达，都能编码相应的分子,三、高度多态性（ Polymorphism）,多态性 一群体概念，指一随机婚配的人群中，在一特定基因座位上以稳定频率出现的两种或两种以上的基因产物 复等位基因 共显性表达,The numbers of HLA alleles currently officially assigned by th

7、e WHO Nomenclature Committee for Factors of the HLA System as of August 2000.,Polymorphism in MHC Class I genes,Data from .uk/HIG/index.html October 2003,998 alleles (657 in July 2000),Polymorphism in MHC Class II genes,Data from .uk/HIG/index.html October 200

8、3,668 alleles (492 in July 2000),四、连锁不平衡（Linkage disequilibrium）,指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异的现象,第三节 HLA分子结构及其分布,一、HLA-类分子的结构,HLA-A、B、C分子，异二聚体，糖蛋白 6号染色体相应类基因编码链 15染色体一基因编码2微球蛋白,链和2微球蛋白经非共价键连接成的异二聚体 链由胞外区、跨膜区和胞内区组成，其胞外区又可分为1，2，3三个结构域 肽结合区 免疫球蛋白样区 跨膜区 胞质区,Overall structure of MHC class I

9、 molecules,3 domain & 2m have structural & amino acid sequence homology with Ig C domains Ig GENE SUPERFAMILY,肽结合区,免疫球蛋白样区,胞质区,跨膜区,MHC class I molecule structure,Chains,Structures,肽结合区 1和2组成的抗原肽结合槽 螺旋和片层组成的槽状结构 两端封闭,容纳8-11aa的抗原肽 多态性区,Structure of MHC class I molecules,1 and 2 domains form two segmen

10、ted -helicies on eight anti-parallel-strands to form an antigen-binding cleft,Properties of the inner faces of the helicies and floor of the cleft determine which peptides bind to the MHC molecule,免疫球蛋白样区 3和2m 组成 维持类分子构型 3参与和T细胞CD8分子结合,跨膜区 疏水氨基酸排列成螺旋 跨越脂质双分子层，锚定HLA-类分子,胞质区 参与跨膜信号的传递,二、HLA-类分子的结构,HLA

11、-DP、DQ、DR等类分子， 异二聚体 由类基因编码链、链,链、链以非共价键连接的异二聚体 链、链分为胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区各含1、2，1、2两个结构域,Overall structure of MHC class II molecules,2 & 2 domains have structural & amino acid sequence homology with Ig C domains Ig GENE SUPERFAMILY,肽结合区,免疫球蛋白样区,胞质区,跨膜区,MHC class II molecule structure,Cleft is made of both a

12、 and b chains,肽结合区 1、1组成, 抗原肽结合槽 螺旋和片层组成的槽状结构 两端开放,容纳10-30aa的抗原肽 多态性区,MHC class I,MHC class II,Cleft geometry,Peptide is held in the cleft by non-covalent forces,MHC class I accommodate peptides of 8-11 amino acids,Cleft geometry,MHC class II accommodate peptides of 10-30 amino acids,Allelic polymor

13、phism is concentrated in the peptide antigen binding site,Polymorphism in the MHC affects peptide antigen binding Allelic variants may differ by 20 amino acids,Class II (HLA-DR),Class I,免疫球蛋白样区 2、2组成 维持类分子构型 2参与和T细胞CD4分子结合,跨膜区 锚定HLA-II类分子 胞内区 参与跨膜信号传递,三、HLA分子的分布,HLA-类分子（HLA-A、B、C系列） 广泛分布于有核细胞表面（包括血小

14、板、网织红细胞），但成熟红细胞、神经细胞、成熟滋养层细胞不表达经典HLA-类分子 以可溶性形式分布于血清、尿液、初乳等体液中 HLA-类分子（HLA-DP、DQ、DR系列） 主要分布于抗原递呈细胞（M、DC、B细胞等）、胸腺上皮细胞、活化的T细胞表面 以可溶性形式分布于体液中,第四节HLA分子与抗原肽的相互作用,一、HLA分子与抗原肽相互作用的 分子基础,锚定位（anchor site） 抗原肽上能和HLA分子抗原肽结合槽相互作用的特定位点 锚定残基(anchor residues) 位于锚定位上的氨基酸残基,Peptides can be eluted from MHC molecules,

15、Eluted peptides from MHC molecules have different sequences but contain motifs,Different types of MHC molecule bind peptides with different patterns of conserved amino acids,Same or similar Anchor Residues,consensus motif,共同基序（consensus motifs） 一种HLA分子所能结合的不同抗原肽，往往带有相同或相似的锚定位和锚定残基，后者即为不同抗原肽的共同基序,二、H

16、LA分子与抗原肽相互作用特点,相对特异性(relative specificity) 选择性 低特异性 有限的HLA分子结合递呈多样性的抗原肽,第五节 MHC的生物学功能,MHC的生物学功能,本质是对免疫应答的遗传调控 诱导T细胞成熟决定功能性T细胞库的形成 递呈抗原启动免疫应答,一、诱导T细胞成熟决定功能性T细胞库的形成,介导T细胞经历阳性选择 介导T细胞经历阴性选择 产生MHC限制、自身耐受的多样性T细胞库,二、递呈抗原启动免疫应答,HLA类分子递呈内源性抗原 供CD8+T细胞识别,HLA类分子递呈外源性抗原 供CD4+T细胞识别,MHC限制性（MHC restriction）,T细胞与A

17、PC或靶细胞相互作用时，必须识别相应MHC分子结合递呈的抗原肽,MHC对免疫应答的遗传调控,Example: If MHC X was the only type of MHC molecule,Population threatened with extinction,Example: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and Y,Example: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and Yand the pathogen mutates,

18、Population threatened with extinction,Survival of individual threatened,The number of types of MHC molecule can not be increased ad infinitum,.until it mutates to evade MHC Y,From 2 MHC types and 2 variants. 10 different genotypes,Variants of each type of MHC molecule increase the resistance of the population from rapidly mutating or newly encountered pathogens without increasing the number of types of MHC mole