碳青霉烯在重症感染中的地位和临床应用-陈惠仁.ppt

1、北京军区总医院 陈惠仁,血液系统疾病合并的感染,感染是血液系统疾病患者常见的并发症 ，严重感染已经成为了血液系统恶性疾病的主要死亡原因 感染多发生于中性粒细胞缺乏的患者，常伴原发病导致的体液免疫和细胞免疫的缺陷 50%的粒细胞缺乏伴发热患者能找到感染证据 约20%中性粒细胞0.1109/L的患者出现菌血症,粒细胞缺乏患者感染的特点,病情危重，病死率高 感染易扩散。败血症、肺炎、等严重感染发生率高，混合感染多 临床表现不典型，不易形成局限性化脓性病灶 抗菌治疗效果差 早期确定病原菌困难，检出率低 院内感染，病原菌的分布变化，耐药菌株增多,发病率 实体瘤化疗 10-50% 血液肿瘤 80% 造血干

2、细胞移植 99% 自体干细胞移植 91.3%,American Journal of Hematology, 2010: 63-867,Biology of Blood and Marrow Transplantatio, 2004, 10:65-72,流行病学,死亡率 20世纪70-80年代 80% 目前 约10-20% 革兰阴性菌 40% （抗生素经验用药死亡率显著下降）,Clinical Microbiology and infection, 1997: s77-86,Internal Medicine Journal, 2011: 7581,预期较短（时间7天）的中性粒细胞减少 或无及

3、少有合并病者,高危 （住院，经验性治疗）,低危 （门诊，口服经验性治疗）, 21分,临床标准,MASCC评分,1.预期较长（时间7天） 2.严重粒细胞缺乏（ANC 0.1109/L ） 3. 和/或明显的内科合并病，包括低血压、肺炎、新发腹痛，或神经系统变化者认定为高危患者。,危险评估,Freifeld et al. CID 2011, 52: 56-93.,MASCC评分系统(Multinational Association for Supportive Care in Cancer ), 21分为低危感染,Freifeld et al. CID 2011, 52: 56-93.,经验性抗

4、菌药使用疗程,Freifeld et al. CID 2011, 52: 56-93.,我院血液科粒细胞减少发热经验性治疗,所有病人经大剂量化疗、再障或BMT预处理后，发热38.5度，除外非感染因素发热,给予经验性治疗 一般选择碳青霉烯抗生素+万古霉素 中位日期9天，平均3-21天,病人血标本中分离886株病原菌： G+菌240株，以葡萄球菌株、肠球菌株为主； G-菌株565株，以大肠埃希氏菌属、假单胞菌属、不动杆菌和克雷伯菌属为主,对球菌与杆菌敏感性测试,万古霉素对葡萄球菌的敏感率为100%，对肠球菌为95.2%； 碳青烯对大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌敏感性100%， G-杆菌85.5%，对

5、铜绿假单胞菌为65.3%； 上述测试结果提示，在大剂量放化疗，使用亚胺培南/美罗培南+万古霉素能控制90%以上流行菌种的感染。,早期用药覆盖所有致病菌； 根据国内及本单位微生物学资料，有目标选用抗菌素； 根据细菌学培养及临床治疗结果调整； 尽早联合用药,在粒细胞缺乏的感染治疗有效和可行 诊断明确，尽可能用足疗程,中性粒细胞减少经验性抗感染治疗原则,大肠埃希菌耐药率（CHINET 2010）,碳青霉烯类抗生素耐药率最低,碳青霉烯类抗生素耐药率最低,阿米卡星最为敏感，亚胺培南和美罗培南耐药大于25%,头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50% 亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%,协

6、和医院血液科1993-2004年2388例次住院患者发生细菌和真菌感染情况回顾性分析。 其中34.3%发生感染，社区感染9.9%，医院感染24.4%。,国内细菌流行病学状况,中国医院感染以革兰阴性菌为主（在70%左右），主要为大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌。血液科院内感染也类似。 肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素仍高度敏感，总耐药率2%。 铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为30.8%和25.8%;鲍曼不动杆菌对两者的耐药率均已超过50%。 鲍曼不动杆菌泛耐药菌出现严重，肺炎克雷伯菌和肠杆菌属也出现泛耐药菌。,院内G-杆菌耐药现状,ESBL 超广谱-内酰胺酶 肺炎克雷伯

7、杆菌、大肠杆菌、变形杆菌等 AmpC 染色体介导I型-内酰胺酶 阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、沙雷菌等 质粒介导I型-内酰胺酶 肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等 多重耐药非发酵菌属 铜绿假单胞菌、不动杆菌属及嗜麦芽窄食单胞菌,碳青霉烯对肠杆菌科细菌具有强大的抗菌活性，包括产ESBL和AMPC酶株、对非发酵菌中的铜绿假单胞菌和不动杆菌属亦有良好的抗菌作用，对脆弱类杆菌等厌氧菌具有强大抗菌活性 对MRSA、嗜麦芽窄食单胞菌、多数黄杆菌属耐药，对肠球菌作用较差 主要用于院内多重耐药，G-杆菌重症感染及免疫缺陷患者感染，也用于需/厌氧菌混合感染,碳青霉烯抗菌作用和应用,对存在潜在的MDR病原菌感染的患者，碳

8、青霉烯是有效的广谱-内酰胺类抗生素 产ESBL的肠杆菌:碳青霉烯是可靠的选择” 不动杆菌属:“始终最有效的为碳青霉烯类” 碳青霉烯可作为单一或联合治疗最初的经验性选择,ATS-IDSA 指南, AJRCCM 2005;,外膜通透性改变 产生多种 -内酰胺酶 ESBL: OXA型，PER-1 头孢菌素酶：AmpC酶 碳青霉烯酶 ：IMP-4 主动泵出系统,鲍曼不动杆菌耐 -内酰胺的机制,鲍曼不动杆菌感染：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯,1.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南 2.陈佰义等。中华医学杂志，2012,92（2）：76-85.,若鲍曼不动杆菌对碳青霉烯敏感，首选碳青霉烯； 若对碳青霉

9、烯耐药，可用多粘菌素E（一线），或替加环素（二线）,41版热病/桑福德抗微生物 指南,一线治疗：碳青霉烯 二线治疗：舒巴坦,2012年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,产生多种 -内酰胺酶 ESBLs： OXA-11、-14、-15、-16、-17、-18、-19、-28、-31、PER-1、VEB-1、TEM-24、TEM-42、SHV-2a、SHV-5 头孢菌素酶：ACE 1-4 ,AmpC 碳青霉烯酶：IMP-1、VIM-1、-2、-3等 外排泵是将某些化学物质移出细菌细胞的蛋白，它们在铜绿假单胞菌对抗生素的天然和获得性耐药中发挥主要作用,绿脓假单胞菌耐 -内酰胺的机制,铜绿假单胞

10、菌感染：联合治疗,41版热病/桑福德抗微生物治疗指南 Hsin-Yun Sun，CHEST，2011;139(5):1172-1185.,若疑有铜绿假单胞菌感染，推荐抗铜绿假单胞菌内酰胺类联合呼吸喹诺酮或氨基糖苷类。 抗铜绿假单胞菌内酰胺类联合氨基糖苷类体外具有协同作用。,41版热病/桑福德抗微生物 指南,一线治疗：碳青霉烯 二线治疗：舒巴坦,2011年发表在CHEST综述,推荐抗铜绿假单胞菌内酰胺类初始治疗。 考虑到与氨基糖苷类体外具有协同作用，可增加氨基糖苷类3-5天治疗。,耐药性的上升，给临床治疗带来极大困难 亚胺培南耐药PA 20%-40%，耐药Ab50% Ab很难从医院清除，耐碳青酶

11、烯PA和Ab，感染严重，死亡率很高 耐碳青酶烯PA和Ab，可选抗生素有限，一般碳青霉烯类、阿米卡星、复合三代头孢菌素（舒普深等）联合治疗。Ab国外经验选用多粘菌素B和替加环素,如何应对铜绿假单胞菌的挑战,很多PA耐药问题是治疗阶段耐药，并非药物的问题，医生应考虑： 足量联合用药 是否克隆株的传播？ 是否需加强科室感染管理措施，如洗手，隔离措施等 治疗PA的较好方法是联合治疗，碳青霉烯氨基糖甙类是比较好的配伍，包括敏感药物的开发,对革兰阴性和阳性菌的需氧菌和厌氧菌等均具有超广谱强敏抗菌作用 药代动力学特性优良,极佳的组织渗透性 耐受性和安全性好,中枢神经毒性低 对肾脱氢氢肤酶(DHP-I)极稳定

12、 对假单胞菌属和不动杆菌的抗菌活性强于亚胺培南,比阿培南新一代碳青霉烯,1.比阿培南说明书,2. Drugs 2002; 62 (15): 2221-2234.,1位甲基1 ： 增加了对肾脱氢肽酶-1（DHP-1)稳定性，因而单方使用 C2位三唑阳离子1 ： （1）增加对细菌的膜穿透性 （2）对革兰氏阴性菌（特别是铜绿假单胞菌）抗菌力增强 （3）降低肾毒性 （4）由于更难与-氨基丁酸受体（GABA）结合，神经毒性更低2 三水化合物：增加对内酰胺酶的稳定性,抗生素 分子量 渗透系数 实验编号,比阿培南 350 2.03 + 0.45 3 帕尼培南 339 0.81 + 0.20 3 美罗培南 3

13、84 0.85 + 0.21 3 亚胺培南 299 2.33 + 0.33 4 头孢他啶 547 0.40 + 0.10 3,J Infect Chemother (1999) 5: 168-170,比阿培南=亚胺培南美罗培南=帕尼培南头孢他啶,比阿培南在人体组织和体液中广泛分布，30或60分钟静滴单剂量300mg比阿培南，骨髓中最高浓度为9.6g/ml，给药后6小时痰液中的浓度为0.1-2.5g/g，脑脊液中浓度能达到血液中的浓度的8-15%。,脑膜穿透性好 脑脊液浓度高 为保证疗效，延长输注的时间, 提出600mg，g8h 脑脊液最高浓度晚于血浆高峰1.9h,International J

14、ournal of Antimicrobial Agents 34 (2009) 181195,四种碳青霉烯类日本二、三期各种院内感染临床试验回顾,Acta Med Nagasaki Ensia，1998，43： 12-18,临床疗效显著,天册（比阿培南）在血液领域 多中心回顾性研究总结,血液领域比阿培南协作组,研究方法与统计分析,方法：采用多中心回顾性研究 时间：2011年4月至2012年4月 协作单位：国内21家三甲医院血液疾病相关科室 收集范围：天册（比阿培南）应用病例 统计分析：王均琴（南京中医药大学医学统计与预防医学教研室）,协作组单位,首选天册使用率,天册单药治疗,合并用药,临床疗

15、效评价,退热时间,研究结果即将发表在中华血液学杂志,1090例比阿培南临床应用疗效的多中心回顾性研究 夏震 张伟京 郭梅 顾健 陈惠仁 沈志祥 作者单位: 200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院（夏震、沈志祥）；北京解放军307医院（张伟京、郭梅）；苏北人民医院（顾健）；北京军区总医院（陈惠仁）；比阿培南协作组。,比阿培南抗感染经验性治疗在异基因造血干细胞移植应用的临床结果,本组病例共100例 于2010年10月至2012年12月期间 所有病人发热应用比阿培南经验性抗感染治疗 男53例，女47例，患者中位年龄31岁(1255岁) 微生物培养,治疗方法,预处理和移植后出现中度38.5度以上

16、发热，考虑为感染 比阿培南,0.3-0.6g(儿童用0.3，成人用0.6)，静脉滴注，2次/d 疗程在体温恢复正常用5-10天，或者中性粒细胞达到0.5109/L以上维持1-3天 比阿培南抗感染治疗24小时体温仍在38度以上病人，开始接受糖肽类，期间考虑真菌等感染,感染发生情况,100例均是预处理或者移植后发热，经验性抗感染治疗， 临床确定感染是46例，其中口腔炎症20例，皮肤软组织炎3例，肛周炎症7例，消化道黏膜炎4例，肺炎5例，败血症7例 微生物确诊感染是20例，阳性率20% 其中血培养败血症7例，分别是大肠埃希菌1例，铜绿假单胞1例，肺炎克雷白1例，粘质沙雷菌1例，葡萄球菌3例 痰及拭子

17、培养的微生物感染共13例,疗效分析,100例比阿培南经验治疗，单用比阿培南控制发热的病人共9例，另91例比阿培南联合糖肽抗生素和抗真菌治疗，共有61例发热得到控制，以上共70例抗感染治疗痊愈 无效的30例中，5例更换其他抗生素治疗有效，分别是用亚胺培南控制发热病人3例，用头孢吡肟联合替加环素控制发热2例 剩余25例考虑移植后非感染性发热，经激素治疗后控制 比阿培南治疗有效的70例病人，中位退热的时间是2.5天（范围是1-5天） 使用比阿培南的中位时间是17天（范围7-31天）,疗效分析,临床确定感染的46例，其中42例用比阿培南抗感染治疗有效 本组血培养败血症的7例病人均对比阿培南及联合用药治

18、疗有效 细菌培养结果，更加符合感染，显示比阿培南抗感染疗效 细菌培养阳性率低，但从一个侧面也反映出早期用药的重要性,不良反应,治疗前后肝肾功能化验无显著性增高 所有患者均有不同程度的恶心和呕吐或腹泻，考虑预处理化疗所致 不良反应发生率很低，没有病人因为不良反应终止用药 在移植用药，耐受性很好,血液病肿瘤化疗或行造血干细胞移植后较易发生院内感染，革兰阴性杆菌是感染主要病原体； 非发酵菌已经成为常见的病原体，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌耐药情况严重，选择的药物很少； 碳青霉烯类药物临床应用主要药物，比阿培南作为碳青霉烯类的新成员, 具有广谱抗菌、强大短时杀菌力，对绿脓杆菌较强的抗菌力等特点。,主要用于多重耐药需氧革兰阴性杆菌严重感染、重症