临床药理学药物相互作用.ppt

1、药物相互作用,提要,有关概念: 分类与机制: 对策和小结：,药物相互作用(Drug Interaction),定义：几种药物同时或前后序贯应用时，药物原有的理化性质以及药动学或药效学发生改变。,相互作用对 (interaction pair) ：药效发生变化的药物称为目标药(object drug 或index drug)，引起这种变化的药物称为相互作用药(interacting drug)。,联用药物种数与药物不良反应发生率的关系,联合用药数 (种),不良反应发生率 (%),2-5,4,6-10,10,11-15,28,16-20,54,发生药物相互作用的高风险人群,患各种慢性疾病的老年人；

2、 需长期应用药物维持治疗的病人; 多脏器功能障碍者； 接受多个医疗单位或多名医师治疗的病人。,发生药物相互作用的高风险药物,抗癫痫药物 (苯妥英钠) 心血管病药物 (奎尼丁、普萘洛尔、地高辛) 口服抗凝药 (华法林、双香豆素) 口服降糖药 (格列苯脲) 抗AIDS病药 (蛋白酶抑制剂:利托那韦 ) 抗生素及抗真菌药 (红霉素、利福平、酮康唑) 消化道用药：西米替丁、西沙必利,不合理的多药联用(1),对药物的药理作用不甚了解，只是对症处理, 忽视整体状态 范某，患慢性肝病、糖尿病，空腹血糖10-12mmol/L。口服格列本脲 2.5mg tid, 一个月后，因心率加快而加用普萘洛尔10mg ti

3、d, 一周后患者突然昏迷，测血糖仅0.11mmol/L,不合理的多药联用(2),多科治疗、多渠道给药 史某，男，70岁。主诉头晕并昏倒多次， 神经科诊断为一过性脑供血不足，口服尼莫地平，乙酰水杨酸，后因冠心病、早搏，内科医生给予地尔硫卓及长效硝酸异山梨醇，上述药同服后患者感全身发热，晕倒次数增多,药物相互作用的严重程度,轻度药物相互作用：造成的影响临床意义不大，无需改变治疗方案。 如对乙酰氨基酚能减弱呋塞米的利尿作用，但并不会显著影响临床疗效，也无需改变剂量。,药物相互作用的严重程度,中度药物相互作用：药物联用虽会造成确切的不良后果，但临床上仍会在密切观察下使用。 如已知异烟肼与利福平合用可引

4、起中毒性肝炎的发生率升高，但这一联合用药仍是临床上常用的抗结核化疗方案。,药物相互作用的严重程度,重度药物相互作用：药物联用会造成严重的毒性反应，需要改变剂量、药物和给药方案。 如特非那定与酮康唑合用可引起致死性心律失常，需要停用其中的一个联用药物,1.体外相互作用: 合用药物在体外发生直接的物理化学反应, 导致药物性质或药效发生改变。 (1)配伍禁忌:沉淀、混浊、酸碱混合,助溶剂 稀释失效。 (2)制剂中赋形剂影响药物的生物利用度 (3)药物与容器的相互作用,药物相互作用的分类与机制,2.药动学相互作用: 药物在吸收、分布、代谢和排泄过程的任一环节受到影响，最终使其在作用部位的浓度增加或减少

5、从而引起药效相应改变。 3.药效学相互作用: 药效学相互作用：药物作用于同一受体或不同受体上，产生相加、增强或拮抗效应。,药物相互作用的分类与机制,1.影响药物吸收的相互作用,物理性的相互作用 螯合物的影响 四环素与硫酸亚铁 考来烯胺与酸性分子：阿司匹林、地高辛等 吸附作用的影响 药用炭、白陶土、蒙脱石等,影响药物吸收的相互作用,pH 胃排空、肠运动 胃肠道转运体,较快或较慢 不完全或更完全,吸收,机制,结果,Drug B,Drug A,Drug B + Drug A,生物学的相互作用,胃肠道内容物pH 的变化,胃 pH 变化 抗酸药 pH 酒精和某些食物 pH 小肠和大肠 pH 总是接近中性

6、 未见有临床意义的改变,A-H,A- + H+,Lipid membrane,Stomach contents,Blood,抗酸药,A-H,A- + H+,Lipid membrane,Stomach contents,酒精,A = Acidic drug,Blood,胃内容物pH对弱酸性药物解离的影响,胃肠道运动的影响,促胃肠动力药：甲氧氯普胺 多潘立酮 西沙比利 延缓胃排空：抗胆碱药 肠蠕动速度减慢：促进吸收,胃排空的临床意义 Multiple dosing,With multiple dosing: Css = F.D Css 取决于吸收程度 (F), 而非吸收速度(Ka)。 胃排空的变

7、化一般影响吸收速度,而对吸收程度影响较小。 Not of great clinical significance.,Cl.t,胃排空的临床意义Single dose,1 2,Fast,Slow,Slow,如果目标药体内消除快且需要达到阈浓度才其效(如口服镇痛药), 则胃排空速度的影响会比较重要。,胃肠道转运体的影响,介导药物吸收的转运体： 如有机阴离子转运多肽、寡肽转运体等 介导药物排泌的转运体： 如P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白2,举例： 影响药物吸收的相互作用,类型,实 例,胃肠道pH改变,抗酸药、H2受体阻断剂、质子泵抑制剂 减少酮康唑、伊曲康唑的吸收,影响胃肠运动,甲氧氯普胺和西沙必利促

8、进药物的吸收 速率。 抗胆碱药减慢药物的吸收速率。,影响小肠吸收 功能,新霉素、环磷酰胺等可损伤肠粘膜的吸 收功能，使地高辛的血药浓度下降。,举例： 影响药物吸收的相互作用,类型,实 例,螯合物生成,抗酸药减少某些抗菌药的吸收，如：喹 诺酮类、四环素类。 考来烯胺减少地高辛、甲状腺素的吸收。,其他,阿托品影响硝酸甘油的吸收 长期口服抗生素可增加口服抗凝药的抗 凝活性,胃肠道外的 相互作用,注射部位：肾上腺素减少或延缓局麻药 自给药部位的吸收,Plasma,Tissue,Drug A protein bound,Drug A free,Drug A free,Drug B,Drugs A and

9、 B both bind to the same plasma protein,2. 影响药物分布的相互作用血浆蛋白置换,对保泰松与华法令的相互作用的重新认识,早在1959年以前就已认识到保泰松可以增强华法林的抗凝作用 随后体外研究中证实，保泰松可以将华法林从其血浆蛋白结合部位置换出来。 现在的研究认识到，这种相互作用是由于保泰松立体选择性地抑制了华法林的代谢的结果。,华法林 (外消旋混合物),S-华法林,R-华法林,抗凝活性强(5倍) 由CYP2C9/18代谢,抗凝活性弱 由CYP1A2、CYP3A4代谢,保泰松,抑制,诱导,S-华法林,R-华法林,举例: 影响药物分布的相互作用血浆蛋白置换

10、,相互作用药,水杨酸类、呋塞米,目标药(被置换药物),甲磺丁脲等磺酰脲类口服降糖药,临床后果,低血糖,水杨酸类、呋塞米,甲氨蝶呤,白细胞 减少症,乙胺嘧啶,奎宁,金鸡纳反应 粒细胞减少,呋塞米,水合氯醛,出汗, 脸潮红 血压升高,维拉帕米,卡马西平、苯妥英钠,两药毒性 增强,水合氯醛,华法林,出血倾向,2. 影响药物分布的相互作用改变组织分布量,组织结合位点上的竞争置换 奎尼丁能将地高辛从其组织的结合位点上置换下来，增高地高辛的血中浓度，引起毒性反应 改变组织血流量 去甲肾上腺素减少肝血流量，使利多卡因在主要代谢部位肝脏的分布量减少，可明显减慢该药的代谢 异丙肾上腺素增加肝脏血流量，可降低利多

11、卡因血浓度,3. 影响药物代谢的相互作用,药物代谢与细胞色素P450酶 细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)是体内与药物代谢相关的重要酶系,CYP 3A4,family: 114,subfamily: A、B、C (氨基酸序列相似性),individual: 1、2、3 (鉴定先后顺序),人P450酶家族及其亚族,主要CYP的底物、诱导剂与抑制剂,底物,茶碱、丙咪嗪,CYP,1A2,诱导剂,奥美拉唑、吸烟,抑制剂,环丙沙星,S-华法林、二氯芬酸,2C9,巴比妥类、利福平,氯霉素,地西泮、奥美拉唑,2C19,利福平,甲苯磺丁脲,阿米替林、可待因,2D6,-,奎尼丁,对乙酰氨

12、基酚,2E1,乙醇(长期),戒酒硫,环孢素、特非那定 硝苯地平、胺碘酮,3A4,卡马西平、苯妥英 利福平、糖皮质激素,西米替丁、红霉素 酮康唑、西柚汁,3. 影响药物代谢的相互作用-酶的诱导,CYP酶的诱导表现为DNA转录和酶蛋白合成的增加，这一过程一般需要数天或数周 在加入和停用酶诱导剂时需对原治疗药物的给药方案进行相应调整，以避免酶诱导引起的不利药物相互作用,由酶诱导而引起的药物相互作用实例,目标药,卡马西平,酶诱导剂,拉莫三嗪,临床后果,增加环氧化代谢物浓度导致毒性,口服避孕药,利福平,避孕失败,环孢霉素,苯妥英、卡马西平,环孢霉素可导致移植物排斥,对乙酰氨基酚,长期嗜酒,低剂量时也产生

13、肝毒性,糖皮质激素,苯妥英、利福平,代谢增强可能导致治疗失败,异烟肼在体内的消除主要取决于肝脏对它的乙酰化能力和速度,异烟肼,肝,N-乙酰化转移酶,（原形）,肾排泄,乙酰异烟肼 （无活性）,3. 影响药物代谢的相互作用-酶的抑制,临床上因CYP酶的抑制而引起的药物相互作用远较CYP酶诱导所引起的常见。 抑制作用大多发生在酶蛋白水平上,可不伴有酶蛋白含量的减少。 酶抑制的过程通常要比酶诱导快得多。,病例1，女，55岁，因“灰指甲”（霉菌感染）而长期服用伊曲康唑，每次200mg，每日1次。（3个月为一疗程，停药3周后，又进行第二个疗程）。后因高血压，医生又处方硝苯地平（心痛定），每次10mg，每日

14、3次，5天后，患者出现心跳加快，血压骤降，经迅速诊治、停药后恢复正常。,药物相互作用例一,病例2，女，30岁，因呼吸道感染医嘱为红霉素片，每次0.25mg，每日4次，一周后因过敏性鼻炎医生又处方 特非那定，每次60mg，每日2次，10天后患者出现严重心律失常，经抢救并停用特非拉定后，症状缓解。,药物相互作用例二,特非那定,CYP3A4,酮康唑、红霉素,特非那定酸,抗组胺作用 心脏毒性低,前药 影响心肌细胞的钾通道，使复极减慢，QTc延长，最终可发生尖端扭转型室性心动过速而致死,第二代非镇静性抗组织胺药物：特非那定,1972年研制，1983年申报 (II期5000例)，经过26个月的审评，FDA

15、于1985年批准问世 上市152个月,使用者750万 1986年1996年间，WHO药物不良反应协作中心共收到17个国家976例抗组织胺药的不良反应报告，发生心脏毒性反应最多的就是特非那定，因发生严重心律失常而致死者达98例，其次是阿司咪唑（息斯敏）有25例 FDA于1998年2月将其停止使用并撤出市场,酶抑制能否引起有临床意义的药物相互作用取决于多种因素,目标药的毒性及治疗窗的大小 酮康唑等CYP3A4抑制剂可使特非那定的血药浓度显著上升，导致QT间期延长和尖端扭转性(torsades de pointes)心律失常，危胁到患者生命 是否存在其他代谢途径 CYP酶的遗传多态性与病人所属的表型

16、 如果病人是某一种CYP酶的慢代谢型个体，则加用这种酶的抑制剂将不会明显影响该酶底物的代谢,合理利用酶抑制性相互作用,环孢霉素是一种价格较昂贵的免疫抑制剂，将酮康唑与环孢霉素联用可降低环孢霉素剂量从而节省药费开支。 蛋白酶抑制剂沙奎那韦(saquinavir)生物利用度很低，而同类药利托那韦(ritonavir)是CYP3A4抑制剂，两药合用可使沙奎那韦的生物利用度增加20倍，可在保持疗效的同时减少该药剂量降低治疗成本。,3. 影响药物代谢的相互作用肠道CYP酶和P-糖蛋白的影响,肠道上皮中有高浓度的CYP酶表达，它们参与药物吸收前的代谢。 其中含量最丰富的是CYP3A4。已知CYP3A4 对

17、药物的首过消除起重要作用。 P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp) 是一种外流性转运蛋白。,红霉素、酮康唑、奎尼丁等药物对肠道CYP3A4与P-gp都有抑制作用。 西柚汁(grapefruit juice)仅对肠道CYP3A4有抑制作用，而对肝脏CYP3A4无影响。 在肠壁被大量代谢的药物与西柚汁同服，其生物利用度可明显增加。,3. 影响药物代谢的相互作用肠道CYP酶和P-糖蛋白的影响,西柚汁引起的食物-药物相互作用,饮用一杯（250ml）西柚汁，可使钙拮抗剂非洛地平（络合喜）的血药浓度增加5倍，此作用可持续24小时; 受西柚汁影响最大的是尼鲁地平、非洛地平; 比较大的是硝苯地

18、平（心痛定）、尼卡地平、尼群地平; 再次为维拉帕米（异搏定）,受影响最小的是地尔硫卓和氨氯地平。 同服后可引起血压显著下降，心率加快等不良反应。 此外西柚汁还可以使特非拉定血药浓度增高，容易发生室性快速性心律失常。,植物药与化学药的相互作用,The fact that its natural doesnt automatically mean its safe.,酶抑制剂酶诱导剂 水飞蓟宾贯叶连翘 (Silibinin) （圣约翰草 St Johns wort ） 大蒜（Garlic） 欧薄荷油 Peppermint oil (Menthol),抗惊厥药、 环孢菌素、 地高辛、蛋白酶抑制剂、 口服避孕药、茶碱 华法林,贯叶连翘,疗效降低,诱导肝CYP， 肠P糖蛋白,4. 影响药物排泄的相互作用,改变尿液pH 干扰肾小管分泌 丙磺舒和青霉素竞争肾小管上的酸性转运系统，可延缓青霉素经肾排泄 非甾体抗炎药可增加甲氨喋呤的毒性，与其抑制甲氨喋呤的肾小管分泌有关,药效动力学相互作用,相加作用 两种药物合用时作用于同一部