从患者需求选择慢乙肝治疗药物.ppt

1、从患者需求选择慢乙肝治疗药物,2,2008年乙肝在线调查的方法学,中国肝炎防治基金会,搜狐网健康频道和生命时报联合发布调查问卷, 并利用网络收集调查结果，运用程序对结果进行汇总统计。 调查时间30天（10月7日-11月6日） 问卷设18个问题，全部为选择题 截止11月上旬，参与调研乙肝患者3068名,3,参与调研的乙肝患者开始治疗时最希望了解的信息依次为疗效、花费、疗程、副作用,开始治疗时，您希望了解哪些信息？（多选）,N=3068,中国肝炎防治基金会、搜狐和生命时报联合网上调研, 2008年10月,4,大多数患者对治疗目标并无科学,合理的设定,通过治疗，您希望达到什么效果?（多选）,N=30

2、68,中国肝炎防治基金会、搜狐和生命时报联合网上调研, 2008年10月,5,正在接受抗病毒治疗的乙肝患者65%仅愿意承受3年以内的治疗,对于乙肝, 您愿意承受多长时间的治疗？（单选）,正在接受抗病毒治疗, N=1257,中国肝炎防治基金会、搜狐和生命时报联合网上调研, 2008年10月,6,是否自行中断过治疗？如果是, 什么原因? (多选),正在接受抗病毒治疗的乙肝患者, 63.2%患者自行中断过治疗,N = 1257,33.5%,24.7%,19.7%,18.6%,14.6%,10.3%,3.3%,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,没有自行中断过治疗,觉得

3、病情平稳了，不想老吃药,担心药费太贵,工作太忙或生活发生变故,担心副作用，例如耐药,想试试其他的办法,无效问卷,63.2%,中国肝炎防治基金会、搜狐和生命时报联合网上调研, 2008年10月,7,87%参与调查的乙肝患者可以接受的每年治疗费用在10000元以下,您可以接受的每年治疗乙肝的药物花费是多少？（单选）,N=3068,中国肝炎防治基金会、搜狐和生命时报联合网上调研, 2008年10月,8,2008年乙肝在线调查发现乙肝患者需求,疗效是患者最关注的问题,但大多数患者对治疗目标并无科学,合理的设定 乙肝患者都希望有限的疗程, 正在接受抗病毒治疗的乙肝患者65%仅愿意承受3年以内的治疗 乙肝

4、患者治疗中费用问题也很关键,直接影响患者的依从性 ,患者都期望性价比高的药物,9,如何根据患者的需求 选择合适的慢乙肝治疗药物?,10,慢性乙型肝炎的治疗目标是什么 您的患者需要获得怎样的抗病毒治疗的疗效? Prof.XXX,11,慢性HBV 感染,代偿性肝硬化,失代偿性肝硬化,肝细胞癌,死亡,无活动携带状态,1.6-3.8% for HBeAg(+) hepatitis B 2.8-9.7% for HBeAg(-) hepatitis B,0.3-0.6%,2.2-3.7%,7-8%,20-50%,20-50%,0.02-0.2%,HBV感染持续存在导致失代偿性肝硬化和肝癌,Fattovi

5、ch G, et al.J Hepatol, 2008,48:335-352,3-5%,60-70%,30-40%,慢性乙型肝炎,1-17% HBeAg(+) CHB 15-24% HBeAg(-) CHB,12,HBV 复制,时间,检测水平 (60 Iu/mL),APASL guideline 2008.,短期治疗目标: 初始应答 HBV DNA 抑制 HBeAg 血清转换 ALT 正常,长期治疗目标 持续应答 预防肝失代偿 减少或预防肝硬化进展和 (或)HCC 延长生存期 改善生活质量,APASL指南指出只有同时实现HBV DNA抑制和HBeAg血清转换才能最终实现长期治疗目标,13,为何

6、指南都将DNA抑制和 HBeAg血清转换设为治疗目标?,14,REVEAL研究：高HBV DNA水平与HCC的累积发生率相关,Chen CJ et al. JAMA. 2006;295(1):65.,肝细胞癌的累积发病率 %,HBeAg阴性ALT正常且无肝硬化人群(n = 2925),15,高HBV DNA水平与肝硬化风险增加相关,Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686 调查1991-1992年台湾3582例没有治疗的HBV患者，随访11年,基线 HBV DNA 与肝硬化发生率关系: 所有参与者 (N = 3582),50,40

7、,30,20,10,0,4.5,5.9,9.8,23.5,36.2, 300,300- 9999,10,000- 99,999,100,000- 999,999, 1,000,000,基线HBV DNA (copies/mL),13年随访肝硬化累计发生率 (%),16,HBeAg血清转换可以有效减少肝硬化的发生率,1. Liaw YF et al. Hepatology 1988.（前瞻性随访研究） 2. Liaw YF et al. 2005. （前瞻性随访研究） 3. Hsu et al. Hepatology 2002. （前瞻性随访研究）,17,HBeAg转阴后，患者HBsAg转阴率增

8、加,HBeAg应答者发生HBsAg转阴的比例为52%，显著高于无HBeAg应答者9%, P0.001。,*HBeAg应答者指治疗中或治疗结束12个月内HBeAg转阴的患者,Van Zonneveld et al. Hepatology 2004,18,40岁前实现HBeAg血清学转换的患者肝硬化的发生率显著降低,Chu, et al. J Viral Hepat. 2007; 14(3): 147-152. 对240例基线ALT正常的HBeAg（）患者长期随放研究,19,HBeAg血清转换对HBeAg(+)患者是非常重要的治疗目标,重要治疗目标: HBeAg血清转换,疗效 疾病缓解 HBsAg

9、转阴或血清转换 预防HCC 提高存活率,停药的可行性 当HBeAg血清转换和HBV DNA 检测不到都分别达到12个月以上,Niederau C et al. N Engl J Med. 1996;334:14221427; Gauthier J et al. J Infect Dis. 1999;180:17571762; Yuen MF et al. Hepatology. 2001;34(4 part 1):785791; Fontana RJ. Semin Liver Dis. 2003;23:89100; Mommeja-Marin H et al. Hepatology. 2003

10、;37:13091319; Liaw Y-F et al. N Engl J Med. 2004;351:15211535; Liaw Y-F et al. Liver Int. 2005;25:472489; Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936962,20,小结(1) 患者真正需要什么DNA抑制和HBeAg血清转换,组织学改善,肝硬化, HCC 和死亡下降,血清学应答 HBeAg 转阴 HBeAg 血清转换 HBsAg 转阴和血清转换,Liaw YF et al. N Engl J Med. 2004;351:152

11、1-1531Eun, J. et al, AASLD 2007, Abstract #961.Niederau C. et al, N Engl J Med. May 1996; Vol 334, No. 22:1422-1427.,生化和肝综合检测改善 ALT 胆红素, INR, 白蛋白,病毒学应答 HBV DNA cccDNA,病毒复制抑制和HBeAg血清转换后的临床利益,21,双达标：HBV DNA抑制+HBeAg血清转换 乙肝患者最现实的治疗目标,22,慢性乙型肝炎的治疗终点是什么 您的患者需要接受多长的抗病毒治疗的疗程? Prof.XXX,23,乙肝患者需求的是有限的疗程,长期治疗对

12、许多患者来说是难以做到的 对于疗程,何种要求是现实的?,正在接受抗病毒治疗的乙肝患者65%仅愿意承受3年以内的治疗,正在接受抗病毒治疗的乙肝患者, 63.2%患者自行中断过治疗,24,完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 完全应答定义： HBeAg(+)，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR法)和 HBeAg血清学转换； HBeAg(-)，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR法),中国指南中核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程,中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.,25,IF

13、N: 对HBeAg (+) 患者 4-6 个月和 HBeAg (-) 患者至少1年(I) Peg IFN: 对HBeAg (+) 患者至少 6个 月(II) 和 HBeAg (-) 患者至少 12 个月(I),* 治疗后观察6-12月,APASL指南关于IFN 治疗的疗程建议,APASL, AASLD 指南,26,APASL指南关于口服抗病毒药物治疗疗程的建议,HBeAg (+) 患者, 每间隔6个月二次检测 HBeAg 血清转换及 HBV DNA 检测不到可以停药 (II) HBeAg (-) 患者, 如果间隔6个月以上三次HBV-DNA 检测不到可以考虑停止治疗(II),Liaw YF,

14、et al; Asian-Pacific. Hepatology Int. 2008;in press,27,乙肝患者最现实的治疗终点: HBeAg血清转换与DNA抑制 只有实现双达标才有停药的可能 目前的治疗药物能否在短期(2-3年)内 实现DNA抑制和HBeAg血清学转换?,28,HBeAg 阳性患者:国际1年临床研究显示替比夫定与恩替卡韦均能强效抑制乙肝病毒,数据源于不同的研究，非直接对照（不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法）,1. HEPSERA Prescribing Information 2. ENTECAVIR Prescribing Information 3.

15、TELBIVUDINEe Prescribing Information 4. Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695 5. Marcellin et al. N Engl J Med. 2004;351:1206-17,HBV DNA检测不到率 (%),(171, 59%)*,(355, 57%)*,(354, 57%)*,(458, 82%)*,(271, 87%)*,*：(分析的病例数，亚洲人种的比例),1,2,2,3,4,5,29,头对头的病毒动力学研究显示: 替比夫定与恩替卡韦抑制病毒同样快速强效,30,中国1年临床研究显示: 替比夫定

16、能同时提供强病毒抑制与高HBeAg血清学转换,HBV DNA报检测不到(1年),%,GB Yao et al:, Hepatology International, 2007, 1(3), 365-372. JL Hou et al, Hepatology, 2008 Feb: 47(2): 447-454,HBeAg血清转换 (1年),%,基线HBV DNA (log) 8.65 8.77 9.7 9.7 8.65 8.77 9.7 9.7,* P0.001, vs LAM,*,*,LAM,LAM,LAM,LAM,ETV,ETV,LDT,LDT,LAM,ETV,LDT,HBeAg 阳性患者,

17、LdT:随机双盲多中心研究，332例HBeAg（）或HBeAg（）CHB患者， 随机给予LdT600mg/d（n167)或LAM100mg/d（n165）共2年 ETV;随机双盲对照研究，519例CHB患者随机（1:1）给予ETV0.5mg/d（n258）或LAM100mg/d （n261)治疗2年,31,中国1年及2年注册临床研究： 替比夫定的HBeAg转阴率显著高于拉米夫定,HBeAg转阴 (%),HBeAg 血清学转换 (%),替比夫定 n=147,拉米夫定 n=143,*,*,* P0.05,HBeAg转阴,HBeAg血清学转换,JL Hou et al, Hepatology, 20

18、08 Feb: 47(2): 447-454,32,HBeAg seroconversion(%),LDT n=40,ETV n=40,ETV n=40,LDT n=40,HBV DNA undetectable(%),Week 12,Week 24,Shi KQ, et al APASL poster 2009,P=0.043,P=0.284,P=1.0,P=0.302,头对头短期研究显示: 替比夫定能同时提供强病毒抑制与高HBeAg血清转换,33,基线ALT2ULN患者，2年替比夫定HBeAg血清学转换率显著高于拉米夫定,P0.001,N=295,N=293,N=295,N=293,p=0

19、.022,61%,HBeAg 血清转换,HBV DNA PCR检测不到率,Rasenack et al. J Hepatol 2007Abstract.,随机双盲多中心研究，1367例患者随机予LdT600mg/d（n680）和LAM100mg/d（n687）治疗2年.,34,基线 ALT2ULN和DNA9log HBeAg阳性患者， 替比夫定治疗2年近50%患者实现HBeAg血清学转换,患者比例(%),Zeuzem S. et al. Hepatology 2007; 46: 4 (suppl. 1): 681A,35,替比夫定停止治疗后持久应答率 : 1年时达86%,Poynard T,

20、et al. 2008 EASL. Abstract #706. 1211例HBeAg（）患者，接受LdT600mg/d或LAM100mg/d至少1年，治疗时HBV DNA5Log，HBeAg转阴至少24周，停止治疗后常规随访至52周,HBeAg 血清转换后巩固治疗至少 6 月后停止治疗,36,替比夫定高HBeAg血清转换机制的初步研究,37,Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129,HBsAg颗粒和病毒被抗原递呈细胞识别 处理过的抗原被CD4+ 和 CD8+ 细胞识别 病毒特异CD8+ 细胞（在CD4+细胞帮助下) 识别已感染肝细胞上的

21、 MHC class I 直接溶解已感染的肝细胞或释放IFNg 和TNFa,CD8+_ T cell,HBV peptides,HBsAg,HBV cores,HBV RNA,Infected hepatocyte,MHC class ,MHC class ,MHC Class ,HBV DNA,Down- regulation of viral replication,TNF- Interferon-,Antigen- Presenting cell,HBV,乙肝发病机制:与免疫应答密切相关,38,慢乙肝患者的非特异性免疫和特异性免疫功能有损伤,mDC成熟障碍，功能受损 pDC减少， IFN

22、-下降， NK/NKT损伤,Th1/Th2失衡 CTL: CD4.CD8T损伤,耗竭 Treg增加，功能改变 PD-1表达增加,慢性乙肝不但是一种病毒性疾病, 也是一种免疫性疾病, 理想的治疗应该能改善患者的免疫功能,Rouse, et al. Immunology Reviews 2006;212:272-286. Ferrari, et al. J Hepatology 2003; 39:836-842. Syriala H, et al. Clin Exp Immunol, 1991, 83(2): 326.Graig J, et al. Semin Liver Dis, 1999, 1

23、9(2):205-219,39,LDT/LAM治疗后HBeAg 血清转换的患者HBV-特异性T-细胞上PD-1显著下降,血清转换, N=6,无血清转换, N=12,Evans A. et al., Hepatology 2008 Sept.,40,替比夫定 (ug/ml),拉米夫定 (ug/ml),0,10,50,100,25,50,5,0,*,*,*,体外实验: 在 MHV-3 感染后的巨噬细胞中,与拉米夫定不同, 替比夫定能增加TNF-产生,0,50,100,150,200,250,300,350,TNF-a (pg/ml),体外研究,41,Isotype,uninfected mice,

24、Infected mice given PBS,Infected mice given telbivudine,Infected mice given lamivudine,动物实验:与拉米夫定不同, 替比夫定能抑制T细胞上PD-1的表达,Prof. Ning Qin et al， APASL 2009,42,TNF-a水平(pg/ml),治疗时间,完全应答: DNA检测不到且HBeAg血清转换 部分应答: DNA检测不到或HBeAg血清转换,Zhang lin et al. APASL poster 2009,替比夫定治疗后完全应答的CHB患者外周血TNF- 水平较基线显著升高,43,替比夫

25、定治疗后CHB患者外周血Tregs水平,Time of treatment (month),替比夫定治疗后CHB患者外周血Tregs水平下降,潘修成 等, 中华肝脏病杂志, in press,44,小结 (2),大多数患者期望短期的CHB 治疗 IFN 治疗疗程有限 可以同时提供DNA 抑制和高HBeAg血清转换的NRTI 同样可以给患者提供在2-3年内停药的机会 临床试验及临床应用均显示替比夫定能同时提供强HBV DNA抑制与高HBeAg 血清转换, 基线HBV DNA9log 且ALT2ULN的治疗人群疗效更佳 初步的机制研究提示: 替比夫定可能具有改善特异性免疫功能的作用,45,慢性乙型

26、肝炎治疗费用也是患者关注的问题 您的患者需要承担多少的治疗费用? Prof.XXX,46,HBV DNA 抑制 HBeAg 血清转换 预防HCC 和肝硬化,总治疗 花费,治疗目标 (患者需要),疗效,慢乙肝治疗的总体费用取决于日治疗费用和疗程, 疗程取决于疗效,疗程,日治疗费用,X,47,理想的治疗终点：(HBeAg阳性及阴性患者) 持续的HBsAg消失伴/不伴HBsAg血清学转换，标志炎症缓解，长期预后改善 满意的治疗终点: (HBeAg阳性患者) 持续的HBeAg血清学转换，改善预后 其次的治疗终点：(HBeAg阳性及阴性患者) NRTI治疗维持的HBV DNA检测不到或IFN治疗后持续H

27、BV DNA检测不到,EASL Guideline 2009,EASL指南关于治疗终点的定义,48,HBeAg 血清学转换: 是核苷（酸）类似物进行有限治疗的目标 应每12周进行HBV DNA监测 研究表明，核苷（酸）类似物进行治疗时，如果获得HBeAg血清学转换，可以在继续治疗24周到48周后停止治疗 HBeAg血清学转换后，应每隔6个月检测HBsAg,EASL指南指出:HBeAg阳性患者 能用核苷类似物进行有限治疗,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. In Press,49,核苷类似物的

28、日治疗费用比较,50,中国的1年临床研究显示，替比夫定与恩替卡韦都能够强效抑制乙肝病毒,数据源于不同的研究，非直接对照(不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法),1. Zeng MD, Mao YM, Yao GB, et al. Hepatology. 2006;44:108-116 2. Hou J-L, et al. Hepatology, vol 46, 2007 3. Yao et al, Hepatology International, 2007, 1:365-372,51,中国1年注册临床研究：替比夫定能提供高HBeAg血清转换率,HBeAg血清转换(%),1,2,3,2,3,1. Zeng MD et al. Hepatology. 2006;44:108-116 2. Yao GB et al. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(suppl 2):A126. Abstract 174. 3. Hou J-L, et al. Hepatology, In press,数据源于不同的研究 (不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法)，非直接对照,25%,15%,18%,8%,0,5,10,15,20,25,30,阿德福韦酯,拉米夫定,恩替卡韦,替比夫定,52,各核苷类似物治疗中国患者HBeAg血清转换