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1、第三十七章胰岛素及口服降糖药,南京医科大学药理学系,1,糖尿病,I型 IDDM Insulin-dependent diabetes mellitus 胰岛素绝对缺乏 胰岛素 II型 NIDDM non-Insulin-dependent diabetes mellitus 胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗,糖尿病是一组常见的代谢内分泌病，全世界有糖尿病患者1.25亿，我国的糖尿病患者已达4000万。世界卫生组织将糖尿病列为三大疑难病之一，并把每年的11月14日定为“世界糖尿病日”。糖尿病是一个危险因素多，发病机理复杂，病程伴随终身的慢性疾病。患者的高血糖常常伴发高血压、高血脂和胰岛素抵抗，即代谢综

2、合征。,2,治疗糖尿病的药物,胰岛素 磺酰脲类 格列齐特 双胍类 甲福明（二甲双胍） 胰岛素增敏剂 罗格列酮、吡格列酮 -葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖、伏格列糖 餐时血糖调节剂 瑞格列奈 苯甲酸类衍生物,3,第一节 胰岛素,胰岛素是一种小分子量蛋白质，由胰岛B细胞分泌。 分类： 动物胰岛素 人胰岛素（普通胰岛素）,4,（二）按药效时间长短分类 1、速效（正规胰岛素）正规胰岛素regular insulin 静脉、皮下 可用于急救 2、中效（低精蛋白锌胰岛素，NPH；珠蛋白锌胰岛素，GZI） 3、长效（精蛋白锌胰岛素，PZI） 4、单组分,5,体内过程,口服无效，注射吸收快 代谢快 t1/2 9-

3、10min 中效及长效制剂 混悬剂 不可静注 碱性蛋白（珠蛋白、精蛋白）+锌+胰岛素 肝、肾灭活,6,给药途径,1.皮下注射 胰岛素笔 、胰岛素泵 2.静脉注射 急性并发症 3.口服 片剂、二期临床 4.口腔吸入 干粉状胰岛素 5.肌肉途径、直肠途径,7,药理作用,1.糖代谢（-）血糖 促进糖原合成储存 加速G转运、氧化酵解 抑制糖原分解和异生,（+）血糖： 糖皮质激素、胰高血糖素、 甲状腺激素,8,药理作用,2.脂肪代谢 减少游离脂肪酸和酮体 增加脂肪酸和葡萄糖转运 3.蛋白质代谢 增加合成转运，抑制分解 4.加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流 促K+进入细胞， 血K+,9,1.诱导第二信

4、使生成 2.激活TPK，受体蛋白自身及胞内其他蛋白酪氨酸残基磷酸化，启动磷酸化连锁反应 3.使葡萄糖载体蛋白重新分布到胞膜，加速葡萄糖转运,药理作用机制,10,-S-S-,-S-S-,胰岛素,胰岛素受体,ATP 蛋白质,ADP 磷酸化蛋白质,转运,葡萄糖 载体,葡萄糖,胰岛素作用模式,生物效应,11,1. IDDM 唯一药物 2. NIDDM 饮食、口服降血糖药未能控制者 3. 糖尿病发生各种急性或严重并发症者 酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷 4.各型糖尿病 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术 5.心律失常（细胞内缺钾）+Glu,临床应用,12,1、低血糖症 原因: 胰岛素

5、过量 表现：饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤，严重者出现昏迷、惊厥、休克甚至死亡。 处理： 轻者:口服糖水 重者:立即iv 50%葡萄糖50-100ml,不良反应,13,2、 过敏反应 原因：种属差异、杂质所致, 用高纯度或人胰岛素更好 处理： 轻者：抗组胺药 过敏性休克：速给Adr+GCS,14,1）急性型 并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态 2）慢性型 每日用200uInsulin无效无并发症者 a.产生抗胰岛素受体抗体 免疫抑制剂 b.受体数目减少 高胰岛素血症、肥胖、酸中毒 c.受体后异常 葡萄糖转运系统及某些酶系统失常、某些微量元素含量异常 改用剂型及剂量 4.脂肪萎缩,3.

6、 胰岛素耐受性（抵抗）,15,第二节 口服降血糖药,一、胰岛素增敏药 噻唑烷二酮（TDs）的衍化物 罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、塞格列酮,16,药理作用 1.改善胰岛素抵抗、降低高胰岛素血症和高血糖 2.纠正脂质代谢 3.防治II型糖尿病血管并发症 心血管疾病、肾小球病变 4.改善胰岛B细胞功能,17,作用机制 竞争性激活过氧化物酶-增殖体受体（PPAR-）,调节胰岛素反应性基因的转录 临床应用 产生胰岛素抵抗的糖尿病病人和II型糖尿病 不良反应 曲格列酮 肝毒性,18,二、磺酰脲类,第一代：甲苯磺丁脲 （甲糖宁）、氯磺丙脲 第二代：格列本脲（优降糖） 作用增强 第三代：格列齐特（达美康）

7、兼有改变血小板功能,19,药理作用及机制,1.降血糖 磺酰脲+R 阻滞Ik(ATP) 阻止钾外流，细胞膜去极化 开放电压依赖性钙通道，胞外钙内流 胞吐及胰岛素释放 降低血清糖原水平 增加胰岛素与靶组织的亲和力 2.对水排泄的影响 3.对凝血功能的影响,20,临床应用 1. NIDDM 胰岛功能尚存且饮食控制无效者 2. 氯磺丙脲促进抗利尿激素分泌，可治疗尿崩症,21,不良反应,胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻 粒细胞减少、黄疸及肝损害 持久性的低血糖 氯磺丙脲 老年糖尿病人不宜 药物相互作用 1.增强作用：保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素 2.降低作用：氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药,22,三、双 胍 类,甲福明（二甲双胍）苯乙福明 作用时间短，不与蛋白结合，不代谢 作用机制 促进脂肪组织摄取葡萄糖 抑制肠道对葡萄糖的吸收 抑制胰高血糖素释放,23,临床应用 轻症糖尿病患者（肥胖者） 不良反应 乳酸血症 苯乙福明 肾功能减退、肝脏疾病及心脏或呼吸功能不全病人禁用,24,四、葡萄糖苷酶抑制药,阿卡波糖（acarbose）拜糖平 伏格列波糖(voglibose) 药理作用机制 抑制小肠上皮刷状缘表面的葡萄糖苷酶，减慢并延缓葡萄糖