药代动力学参数的含义和计算35页.ppt

1、药代动力学参数的,含义和计算,（单剂静脉注射一级消除动力学）,消除速率常数 （K or Ke）, 表示单位时间内机体能消除药物的固定分 数或百分比，单位为时间的倒数。如某药 的k0.2h-1，表示机体每小时可消除该小 时起点时体内药量的20, 一级消除动力学时，k为一常数。是衡量药,物消除快慢的一临床常用参数, 计算：K orKe0.693/t1/2,一、常用参数及意义,表现分布容积 Vd, 假设药物在体内各组织和体液中均匀分布 时，药物分布所需要的空间，常以L/kg表 示, 表观分布容积仅是一理论容积 ，计算出欲 达某一血药浓度C所需使用的剂量XCVd ，还可用于评估药物在体内的分布特点,

2、计算：t0时的C0值及注射剂量X0，按V,X0/C0而计算出,药-时曲线下面积（AUC）,AUC0 指药物从零时间至所有原形药,物全部消除这一段时间的药-时曲线下总 面积，反映药物进入血循环的总量,= +,计 算 方 法 方法一：根据 A、B、各值计算,A B ,AUC0,方法二：梯形面积法,Blood Drug Concentration (mg/L),Time,Area 1,Area 2,总面积各间隔时间内梯形面积和,AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+ (1/2)(C2+C3)(t3-t2),+ + (1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1),n 单位时间内有多少毫升

3、血中的药物被清除 n 正确估算药物从体内消除速度的唯一参数,总清除率（CL,Total body clearance）,0 ,AUC,A,CL =,K, Cl & V V,50 L,= Cl/V,Cl = K.V,Liver Cl = 5 L/h,假设 . 体积= 50 L. 每小时清除5L 清除率K = 0.1 h-1,那末：K,半 衰 期（Half-Life） 血浆药物浓度或体内药物总量减少1/2 所需时间，反映药物消除过程。 T1 /2 0.693/Ke,T1/2 1 3 5,停药后体内残留量 50% 12.5 3.125,其他参数及意义 ：在二室模型描述药物在体内分布的 表观一级混合速

4、率常数 ：在二室模型描述药物消除的表观一 级混合速率常数 Cmax：一次给药后的最大血药浓度, Cn,在第n次给药间隔期间任何时间t时 的血药浓度, ,C0 K10,静脉注射后瞬时的血药浓度 从中央室消除的表观一级速率常数, ,t1/2 在二室模型分布相的半衰期 t1/2 在二室模型消除相的半衰期,X,在t时体内的药量,dxdt,体内药量的变化速率,二、单剂静脉注射一级消,除动力学的,药代动力学参数计算,Ln Conc (mg/L),Conc (mg/L),一级动力学消除：,0,2,4,6,8,10,8 6 4,0,C0 Ct = C0.e-Kt,Ct,2,4,6,2.0 1.0,2 0.0,

5、C0 Grad = -K LnCt = LnC0 - Kt Ct,二室模型 D,V2,V1 K,k12 k21,二室模型一级动力学参数计算,二室模型的药时曲线是由分布相A和消除相B叠加得到的。先计算消除 相，根据消除相回归直线，把药物开始分布时的消除部分去掉，得到分 布的药物浓度，对该药时点进行回归，得到分布相参数，这种方法叫做 残差法。,举例说明：,回归后各点 值 (g/L) 值(g/L) (实测 - ),Time (h) 1 2 4 6 12 18 24,Conc (g/L) 39.0 22.0 10.3 7.29 4.86 3.50 2.52,Conc ( g/L),第一步：作C-T图

6、100,50 30 10 5 3,1,0,4,8,12,16,20,24,作图后发现，它 符合二室模型分 布。很明显，最 后三个点明显属 于消除相，对者3 个点进行回归分 析，并外推,Conc ( g/L),Time (h),4,8,12 16 20,24,100 50 30,10,B = 9.3 g/L,10 5 3 t = 12.5h,得出直线回归方程，直 线和Y轴交点即B，直线 斜率为，T1/2 ln2/.所以获得全部消 除相参数。？,Conc ( g/L),Time (h),4,8,12 16,20,24,100 50 30 10 5 3,10,第二步：求残差 分别计算相1、 2、4h

7、时间点的血 药浓度（外推 值），再把1、2、 4h时间点的实测 值外推值，得 到分布相的各点 参差。,Time (h) 1 2 4 6 12 18 24,Conc (g/L) 39.0 22.0 10.3 7.29 4.86 3.50 2.52, 值 (g/L) 9.00 8.40 7.50 6.72 4.86 3.50 2.52,参差1h实测1h外推值, 值 (g/L) (实测 - ) 30.0 13.6 2.8 参差值 外推值,Conc (mg/L),Time (h),4,8,12 16 20,24,100 50 30 10,5 3,10,A = 67.0 g/L,t = 0.87h,第三

8、步： 对残差回归 直线回归方程 （黑色），直线 和Y轴交点即A， 直线斜率为-，,T1/2ln2/. 所以获得全部消 除相参数。,有关公式：, ,C0 = A + B AUC = A/ + B/ K = C0 / AUC k21 = ./K k12 = + - k21 - K Cl = K.V,pD2与pA2计算,竞争性拮抗药的作用强度常用拮抗参数pA2表示， pA2中的2是激动药浓度乘2倍才能达到原先效应。 pA2是在实验中加入一定量的拮抗药，能使激动药,浓度增加一倍而效应仍保留在原水平，这时激动,药的摩尔浓度的负对数即为pA2。pPA2的意义：,1. pA2值越大，表示拮抗药与相应受体亲和

9、力越大，,对拮抗 药的拮抗作用越大。,2. pA2值是分析药物与受体作用的工具。如果两个激,动药作用同一受体，则它们可被同一竞争性拮抗,药拮抗。并且有相同的pA2，, pD2称为“亲和力指数”，为完全激动药,引起50%最大效应所需的克分子（摩尔） 浓度的负对数值，表示作用于受体的,药物与受体亲和力的大小。pD2中的2指,激动药浓度乘2倍才能达到最大效应，,pD2不必用摩尔单位，数值大小与亲和 力成正比，pD2越大，表示亲和力越大。, , 2,基本原理：, Clark的受体占领学说, K1：结合速率常数。K2：解离速率常数。 则K1DR=K2DR,K,D+R DR E,K1,移项得到：,因为RT

10、RDR,所以RRTDR,将公式2带入公式1，得到 D（RTDR）=KDR,K2 K1,DR=,DR= KDR,公式1,公式2,整理得到：, DR R T , D K + D ,=,另外： E E max DR RT 则：, DR R T ,E,E max,=,公式3,公式4,将公式3带入公式4，得到,量效曲线不便进行回归分析，通常予以直线 化（包括Lineweaver-Burk双倒数法、 Scatchard比值法、Hill对数法、Scott比值 法），借此可由实测的药物浓度D及药效 强度 E来推算K及Emax。,E Emax,D K +D,=,= +,Y = +,Scott比值法,D,1 Emax,K Emax,D E,K +D Emax,=,令 X = D，则,Y, D E,=,得到：,X,K Emax,1 Emax,令,1 Emax,K Emax,a=,b=,则,1 b,Emax =,a b,K =,E Emax,D Kd+D,=,pA2的计算： 原理同pD2 采用Schild plot作图法 将激动剂的受体动力学公式改为如下：,E Emax,KD 1+ KD,=,1 K,Kd =,=, =,在竞争性拮抗剂存在下： 受体动力学方程变为,E D Emax 1 (1+KI)+D K,E D Emax Kd(1+I)+D Ki,其中，E为加入拮抗剂后效应，Kd=1