第八讲--药物遗传学

1、药物遗传学,医学遗传学,第十二章 药物遗传学 药物遗传学(pharmacogenetics)，又称药理遗传学，它研究遗传因素对药物代谢的影响，特别是由于遗传因素引起的异常药物反应。药物遗传学研究揭示了许多药物异常反应的遗传基础和生化本质，对临床医师正确用药，掌握用药的个体化原则，从而防止各种与遗传有关的药物反应具有重要的意义。,第一节 药物代谢的遗传控制,很早以前，人们就发现某些人对某种药物产生特殊反应(副反应)，称为特应性(idiosyncracy)，如皮疹、溶血、肠道反应等。现已查明，许多特应性是由于遗传缺陷而影响了药物体内代谢过程和药物效应所致。,药物,摄入,吸收,分布,药物与靶细胞作用

2、,转化分解,排除体外,（口服、肌注、静脉点滴）,药物在体内的代谢过程包括药物的摄入、吸收、分布、药物与靶细胞(受体)之间的相互作用而产生药效，以及经转化或分解后的排泄等。如果与这个过程中有关的各种酶、受体、运输蛋白等有遗传性缺陷，就会影响药物代谢的一定环节，出现异常的药物反应，此种遗传缺陷可从以下几个途经改变药物的作用：,药物的代谢过程,结构基因,药物 膜蛋白转运 吸收 与血清蛋白结合运输 与靶细胞（受体）相互结合 一系列酶促反应 生物转化（降解、解毒失活-） 排泄,1.药物的吸收 水溶性药物的吸收，需要借助膜上的载体，因此膜蛋白异常会直接影响药物的吸收。如幼年型恶性贫血患者胃粘膜缺少内因子，

3、因此影响消化道对维生素B12的吸收。 2.药物的分布 药物的分布要借助血浆蛋白的运输，如血浆蛋白异常，失去与药物结合的能力，将影响药物在机体内的分布。例如Down综合症患者血浆蛋白与药物结合力降低，导致水杨酸浓度升高。,3.药物与靶细胞的相互作用 有些药物需与靶细胞的相应受体结合后才能发生该药的效应，如受体异常会导致异常药物反应。如华法令耐受型患者肝中的华法令受体异常，与华法令结合力降低，故需要高于正常剂量20倍的浓度才能起抗凝作用。 4.药物的转化 大部分药物在肝脏中经转化而失去活性。如与药物转化 (氧化、还原、水解、与葡萄糖醛酸结合和乙酰化等)、分解有关的酶异常，会影响药物的正常代谢。如酶

4、活性过低，使药物或中间产物积累，损害正常生理功能；若酶活性升高，代谢速率过快，则不能达到有效浓度。,各种不同的药物在人体内的代谢是受各种不同的遗传基础所控制的。有些药物的代谢异常是属于单基因遗传的，而另一些药物的代谢异常是属于多基因遗传的。本节主要介绍单基因遗传的异常药物反应,第二节 药物代谢的遗传变异,1.过氧化氢酶缺乏症(acatalasia) 患者红细胞中缺乏过氧化氢酶，当用过氧化氢消毒外科创面时，不能分解过氧化氢，使血红蛋白被氧化成棕黑色的高铁血红蛋白，使创面呈黑色，且无泡沫。患者约1/2患有齿槽溃疡，齿龈萎缩和牙齿脱落。 本症为不完全显性遗传。我国华北此病发病率为0.65%。过氧化氢

5、酶的基因定位于11p13。,2. 慢乙酰化(slow acetylation)和快乙酰化(rapid acetylation) 很多种药物如异烟肼(抗结核药)、磺胺二甲嘧啶、普鲁卡因酰胺、苯乙肼、硝基安定、肼苯达嗪、氨苯砜等，都需在肝脏中经N-乙酰基转移酶的作用使其乙酰化后失活，然后经肾脏随尿排出体外。,按照乙酰化速率的不同，可将人群分为三类：快灭活者、慢灭活者和中等灭活者。 N-乙酰基转移酶的活性强弱，是由位于常染色体上的一对等位基因(R和r)所控制，三者的基因型分别为RR、rr和Rr，属不完全显性遗传。,异烟肼又称雷米封，是治疗结核病的最重要的药物之一。此药经口服后在肠道内迅速被吸收，在血

6、液中的浓度很快会提高。当经肝脏时，则经乙酰化后形成乙酰化异烟肼而灭活。乙酰化异烟肼失去药效(减活)，由肾脏随尿排出。,若病人为慢灭活者，异烟肼在血浆中半衰期为24.5h；快灭活者该药的半衰期仅为40110min；中等灭活者该药的半衰期为2h。只有中等灭活者服药后没有异常药物反应。,慢灭活者和快灭活者服药后都有异常药物反应。 异烟肼慢灭活者，由于药物在血液中维持高浓度时间过久，常会引起周围神经炎。这是因为异烟肼留在体内，可与体内的维生素B6反应而使B6失活，而导致B6缺乏性神经损伤，所以可同时服用维生素B6来预防。,异烟肼快灭活者，由于体内产生较多的乙酰异烟肼，在肝中可以水解为对肝脏有毒害作用的

7、乙酰肼，86%快灭活者服用异烟肼后会发生肝炎，甚至肝坏死。 如果异烟肼合用对氨水杨酸(能抑制异烟肼的乙酰化)可使异烟肼诱发肝炎的发病率降低。,如果结核患者每天服用异烟肼治疗，快灭活者与慢灭活者疗效相同； 如每周服药两次，则快灭者疗效较差，服用对氨水杨酸或链霉素，可提高疗效； 如每周服药一次，快灭活者即使服用对氨水杨酸或链霉素，疗效较慢灭活者也差。,3.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(G6PD缺乏症) 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (glucose-6-phosprhate dehydrogenase,G6PD)缺乏症是一种既与糖代谢有关，也与药物代谢异常有关的一种遗传病。患者平时无症状，但在服用伯氨喹

8、啉类药物或吃蚕豆后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。溶血具有自限性(self-limited)，一般都能恢复，但偶尔引起致命后果。,葡萄糖-6-磷酸(G6PD)是葡萄糖在红细胞代谢过程中的一个中间产物。葡萄糖在红细胞中主要通过无氧酵解进行，还有10%通过戊糖旁路进行代谢。 G6PD是戊糖旁路中一个重要的酶 ，催化G6P脱下两个氢使NADP还原生成NADPH，后者主要用于使氧化型谷胱甘肽(GSSG)生成还原型谷胱甘肽(GSH)。,G6PD活性正常时，可脱下G6P的氢，经NADPH作用，使谷胱甘肽几乎都是还原型(GSH)。GSH有保护Hb、膜蛋白和酶中的巯基(SH)免受氧化的作用。另外，G

9、SH还可消除机体在氧化还原中所产生的H2O2的毒性作用。,G6PD缺乏症患者由于G6PD的缺陷，使NADPH的生成减少，使GSSG增多，GSH减少，含巯基(SH)的膜蛋白、酶和血红蛋白不能有效地得到保护。另外GSSG还可与Hb链N端第93位的半胱氨酸残基上的巯基结合生成GSSHb(混合二硫化合物)。这样当患者进食蚕豆或伯氨喹啉类药物时，可使体内聚积大量的H2O2，含巯基的膜蛋白和酶受到损害，而使红细胞破坏溶血。另一方面混合二硫化合物在红细胞内大量堆积，形成珠蛋白小体(Heinz小体)，有Heinz小体的红细胞变形性降低，不易通过脾窦或肝窦而遭阻留而破坏，引起溶血。,葡萄糖-磷酸脱氢酶缺乏症 (

10、glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD),红细胞 G,G-6-P,R5P+CO2,维持红细胞 稳定,Hb解聚、变性,基因突变,Heinz 小体,H2O2 + Hb-SH,（变性珠蛋白小体）,G6PD基因定位于Xq28 ，至少由13个外显子和12个内含子组成，编码531个氨基酸。遗传方式属于X连锁不完全显性，目前已发现其突变类型有400多种，根据酶的活性和临床表现可分为五类： （ 1）酶活性严重缺乏型 特点是无诱因的慢性溶血，而且无自限性。 （2）酶活性严重缺乏型（10） 此类患者在服用伯氨喹啉、磺胺类等多种有氧化作用的药物及食用蚕豆时可诱发急性溶血，但有自

11、限性。,（3）酶活性中度至轻度缺乏 少数药物可引起溶血，多见于黑人。 （4）酶活性轻度降低或正常 一般不发生溶血，正常G6PD即属于此类。 （5）酶活性增高（150%400） 因代谢速度过快，药物在体内达不到有效浓度。,G6PD缺乏症呈世界性分布，我国主要分布在长江流域以南各省，尤以海南、广东、广西、云南、贵州和四川发生率高，约为5%20%。,G6PD缺乏症患者不仅对伯氨喹啉过敏，其它许多药物也可引起患者溶血。 所以为临床方便起见，将能溶血的药物及化学制剂列表。,4、恶性高热 恶性高热是使用全身性吸入麻醉剂或肌肉松弛剂时的一种少见的并发症，发病时体温突然升高（可达42度）并出现肌强直、心动过速

12、、呼吸困难、换气过度、酸中毒、电解质紊乱，如不及时抢救，可因心脏停搏而致死。,机理：可能是由于心肌和骨骼肌的肌浆网膜与钙离子的结合能力降低，导致大量的钙离子释放入肌浆产生肌强直和代谢亢进，体温升高。本病属于常染色体不完全显性遗传。具有恶性高热遗传素质的个体血清中磷酸肌酸肌酶（CPK）活性升高，麻醉前检查血清中的CPK水平可预测其危险性。,5、琥珀酰胆碱敏感性 琥珀酰胆碱是一种肌肉松弛剂不仅可使一般骨骼肌松弛，而且可使呼吸肌麻痹（23分钟），有极少数人（12000）在用药后呼吸停止1小时以上，如不及时抢救往往导致死亡。抢救时可输血、输入纯制的伪胆碱酯酶以维持呼吸。,琥珀酰胆碱在血液或肝脏中可被伪

13、胆碱酯酶（酯酶）水解而解毒，作用短暂。敏感者酯酶活性缺乏，使琥珀酰胆碱作用时间延长而中毒。这种异常反应是由于患者血清中酯酶活性降低（含量不降低）不能及时水解琥珀酰胆碱而造成的。,该病症属于AR，控制酯酶的基因为E1和E2，有五种变异型，酶活性各有不同。目前通常用地布卡因测其活性。,生态遗传学是从药物遗传学发展引深的一门分支学科。 由于生态环境造成的不同种族间的遗传差异，这种不同差异的遗传因素对环境因素的特殊反应方式和适应特点，即称为生态遗传学。,第三节 生态遗传学,药物与毒物有时并没有严格的界线，药物过量可引起中毒，少量毒物有时也可以作为药物使用。因此研究毒物的中毒机理也可应用药物遗传学的某些

14、原则。,环境因素中有一些是营养物质、化学物质以及一些潜在的毒性物质等，它们在不同种族的人体内的代谢途径受到特定基因型的制约，而发生不同反应。,一、酒精中毒的遗传基础,人们对酒精的耐受性有种族和个体差异。酒精敏感者，当摄入0.30.5ml/kg体重乙醇后，就可表现为面红耳赤、皮肤温度升高、脉率加快等酒精中毒症状。而酒精耐受者则不发生这些反应。黄种人中80%为敏感者，白种人中仅5%为敏感者。,酒精(乙醇)在体内的代谢过程主要可分为两步： 乙醇在肝中乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)作用下形成乙醛； 乙醛在乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALD

15、H)作用下进一步形成乙酸，如下式： C2H5OHNADCH3CHONADH+H+ CH3CHONADH2OCH3COOHNADH+H,乙醇在体内的代谢速度取决于肝中ADH和ALDH的活性。现知ADH为二聚体，由三种亚单位、组成，、受控于三个不同的等位基因，即ADH1、ADH2和ADH3。各个等位基因各自控制合成不同的多肽链(酶)。,链主要在婴儿肝脏表达； 成人主要是链二聚体。 ADH2具有多态性。大多数白种人为ADH12基因型，而90%的黄种人的基因型为ADH22，其酶活性比ADH12基因型的酶活性高100倍以上，因此黄种人饮酒后，乙醇很快在高活性的ADH作用下转化成乙醛，乙醛可刺激肾上腺素、

16、去甲肾上腺素的分泌，引起面红耳赤、心率加快和皮温升高等症状。而白种人产生乙醛的速度较慢，故多无这些症状。,ALDH主要有两种同功酶， ALDH1和ALDH2，ALDH2的活性大于ALDH1。白种人几乎都有ALDH1和ALDH2；而黄种人中仅50%的人有ALDH1，而无ALDH2，所以黄种人氧化乙醛的速度比白种人慢。 具有ADH22及ALDH1者对酒精敏感，具有ADH12及ALDH1者次之，具有ADH12及ALDH2者最不敏感。 以上说明，黄种人较白种人易产生酒精中毒的原因是由遗传决定的。大多数黄种人在饮酒后产生乙醛速度快而氧化为乙酸的速度慢，故易产生乙醛蓄积而中毒。大多数白人则与此相反，故不易

17、发生酒精中毒 。,二、吸烟与肺癌,大量流行病学调查揭示，吸烟者易患肺癌，但远非所有嗜烟者均患肺癌。 研究表明，吸烟者是否患小细胞肺癌与个体的遗传基础可能有关。 烟叶中含有致癌的环状芳香碳氢化合物(苯并蒽，3，4苯并芘等)，但致癌性较弱。这些物质进入机体后通过细胞微粒体中的芳烃羟化酶(aryl hydrocarbon hydroxylase,AHH)的作用可转变为具有较高致癌活性的致癌环化物。,如果吸烟的多少相同，AHH活性高的人更易发生肺癌; 缺乏AHH的抽烟者不会患小细胞肺癌。 烟叶中的苯并蒽化合物还有诱导AHH活性的作用，其诱导作用的高低因人而异，也受遗传因素决定。有调查揭示，如果以低诱导

18、组发生肺癌的易感性为1，中诱导组为16，而高诱导组则为36。,谢谢大家的合作！,再见！,药物在体内的代谢过程包括药物的摄入、吸收、分布、药物与靶细胞(受体)之间的相互作用而产生药效，以及经转化或分解后的排泄等。如果与这些过程有关的各种酶、受体、运输蛋白等有遗传缺陷，就会影响药物代谢的某一环节，出现异常药物反应。不同的药物在人体内的代谢是受各种不同的遗传基础所控制的。 由于基因突变使机体的药物代谢过程障碍进而引起药物代谢性疾病呈单基因遗传，如异烟肼的快乙酰化与慢乙酰化。有些药物的体内代谢过程是由基因和环境共同决定的，由此所引起的药物代谢性疾病为多基因遗传，如乙醇体内的代谢。有些遗传病患者由于基因缺陷会伴有对某些药物的异常反应而使病情加重。如G6PD缺乏症为X连锁遗传，现已知有300多种突变等位基因，其中许多决定着酶的缺陷，从而使对几十种药物以及感染呈现溶血性反应。,本章内容提要,本章所列举的一些例子，除了证实一个人的药物可能是另一个人的毒物的