重症患者侵袭性真菌感染--来自病例的若干思考.ppt

1、侵袭性真菌感染来自重症患者的若干思考,思考一： 念珠菌ICU重要的病原体？,重症监护病房（ICU）感染,美国ICU病床数占医院总病床数的8% 但ICU获得的感染占所有医院获得性感染的45% ICU的医院感染率比一般病房高5-10倍 ICU的耐药菌分离率高，感染难治,Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22,内科ICU

2、常见感染的部位,Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22,心血管5%,眼耳鼻喉3%,肺炎30%,皮肤软组织3%,血流16%,尿路30%,胃肠道5%,下呼吸道6%,外科ICU常见感染的部位,Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infecti

3、ons in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22,心血管4%,眼耳鼻喉3%,肺炎33%,皮肤软组织3%,血流13%,尿路18%,胃肠道4%,手术切口15%,下呼吸道6%,ICU获得感染的主要病原菌(NNIS 1992-1998)：原发性血流感染(N=4394),Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Sem

4、inars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22,占所有病原菌的%,革兰阳性菌,真菌,革兰阴性菌,NNIS=美国全国医院感染监测系统,ICU获得感染的主要病原菌(NNIS 1992-1998)：肺炎(N=9877),Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;2

5、4(1):3-22,ICU获得感染的主要病原菌(NNIS1992-1998)：耳鼻喉感染(N=1175),ICU获得感染的主要病原菌(NNIS 1992-1998)：心血管感染(N=1651),占所有病原菌的%,革兰阳性菌,真菌,革兰阴性菌,ICU获得感染的主要病原菌(NNIS1992-1998)：手术切口感染(N=3315),ICU获得感染的主要病原菌(NNIS1992-1998)：尿路感染(N=7547),ICU（277株）,保13（243株）,ICU患者IFI的重要病原菌,病原菌主要包括念珠菌和曲霉 仍以念珠菌为主，其中白念是最常见的病原菌 (占40%60%) 近年来非白念珠菌感染的比例

6、在逐渐增加 侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升,占所有IFI的5.9%12% 另外赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属的感染率也有所增加,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007).中华内科杂志,2007,46(11):960-966.,NEMIS研究证明在ICU非白念感染比例甚至已经超过白念,NEMIS调研了7家SICU，4276 病人 念珠菌血行感染比例调研结果:白念48，非白念52,Ref：Clinical Infectious Diseases 1999；29：2538,思考二： 为什么ICU真菌感染以念珠菌为主？,思考三： 肺部白色念珠菌感染可信吗？,结论： 肺部白色

7、念珠菌感染有争议,思考四： 为什么选择卡泊芬净 ？,广谱覆盖念珠菌和曲霉菌，敏感性高,广谱覆盖念珠菌和曲霉菌，敏感性高,与唑类无交叉耐药性,中国感染与化疗杂志,2007,7(1):14-18,卡泊芬净对光滑念珠菌等耐药念珠菌仍保持较高敏感性(77%100%)。,疗效好，毒副作用小,卡泊芬净广谱覆盖侵袭性念珠菌和曲霉菌，疗效与AmB相近 在各种经验性治疗药物中,卡泊芬净的各种毒副作用和停药率最低,目的：比较卡泊芬净与两性霉素B 在治疗侵袭性念珠菌病的有效性以及安全性/耐受性情况,侵袭性念珠菌病 (卡泊芬净 VS 两性霉素B ),摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med

8、 2002;347(25):20202029.,试验设计,多中心、随机化、双盲、比较性试验 依据中性粒细胞减少的程度将患者（年龄在18岁以上）进行分层,卡泊芬净: 两性霉素B: 114 位患者(其中90例患有念珠菌血症)125 位患者 (其中91例患有念珠菌血症) 50 mg/日 0.71.0 mg/kg/日 (第一天给予70 mg负荷剂量)对于中性粒细胞减少的患者 0.60.7 mg/kg/日对于非中性粒细胞减少的患者,摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029.,试验性治疗过程 (包含至少10天的静脉给药试验性治疗; 可

9、能的话，在10天静脉给药试验性治疗之后改为口服氟康唑),摘自Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Milan, Italy, April 2427, 2002.,开始静脉给药的试验性治疗,获得阳性培养结果,4 天,末次阳性培养结果,结束治疗过程,治疗后随访第2周,治疗后随访第6到8周,14 天,静脉给药治疗第10天,全部抗真菌治疗结束,静脉给药治疗结束,治疗后随访第2周,治疗后随访第6到8周,有效性获得的初级时间点,有效性获得

10、的次级时间点,试验设计 (接上一页),参考文献 1, p 21,有效性的评价: 试验相关定义,有效的临床反应 念珠菌病相关的症状和体征的完全缓解 有效的微生物学反应或者可能根治 后续菌培养中未见念珠菌生长,有效性终点,在静脉给药治疗结束时具有有效总反应（有效的临床以及微生物学反应）的病人的比例 MITT 分析: 初级评估 接受了静脉给药试验性治疗1天的患者 EP 分析: 次级评估 符合MITT标准, 接受了静脉试验性治疗5 天，试验的同时未接受其他抗真菌治疗，并且未曾违反试验方案的患者,MITT=修正的治疗目标人群; EP=可评价患者 摘自Mora-Duarte J et al N Engl

11、J Med 2002;347(25):20202029.,卡泊芬净80/109,两性霉素B 71/115,MITT (n=224) p=0.09,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,静脉给药治疗结束时具有有效总反应的病人比例 (关于治疗效果的测试),同两性霉素B的有效性比较 (MITT 分析-接受了静脉给药试验性治疗1天的患者),73.4%,61.7%,患者的百分比,MITT=修正的治疗目标人群; EP=可评价患者 摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029.,卡泊芬净 71/88,两性霉素B

12、63/97,*可评价患者分析 是一项次级分析。 摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029.,静脉给药治疗结束时具有有效总反应的病人比例 (关于治疗效果的测试),同两性霉素B的有效性比较 (接受了静脉试验性治疗5 天，试验的同时未接受其他抗真菌治疗，并且未曾违反试验方案的患者),可评价患者(n=185) p=0.03,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,80.7%,64.9%,患者的百分比,卡泊芬净(n=90),两性霉素B(n=91),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1

13、00,摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029.,71.7%,62.8%,患者的百分比,在患有念珠菌血症患者中同两性霉素B的有效性比较 (MITT),静脉给药治疗结束时具有有效总反应的病人比例 (关于治疗效果的测试),患者的百分比,摘自Perfect J. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology 以及 Infectious Diseases, Milan, Italy, April 2427, 2002; Mora-Duarte J

14、et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029.,试验持续天数,卡泊芬净 两性霉素B 第4天 19.6%19.1% 第7天12.0%8.5% 第9天6.5%6.4%,卡泊芬净(n=92),两性霉素B (n=94),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,初次阴性血培养结果到达时间,摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029.,治疗失败 (

15、静脉给药试验性治疗结束时),0,10,20,30,40,26.6%,50,38.3%,6.4%,7.0%,2.8%,16.5%,复发 (治疗结束后第六到八周),需要额外治疗的毒性反应 p=0.03,卡泊芬净 70/50 mg (n=109)两性霉素B 0.61.0 mg/kg (n=115),治疗失败或复发率 (MITT 分析),患者的百分比,粗死亡率* (p=0.53),0,10,20,30,40,50,归因死亡率* (p=0.57),死亡率评估,卡泊芬净70/50 mg两性霉素B 0.61.0 mg/kg,患者的百分比,*归因死亡率的定义为满足一下标准中的任何一条: 死亡48小时内获得了阳

16、性的念珠菌培养结果 尸检中发现了组织病理学上或者微生物学上念珠菌感染的证据 经过检查者鉴定确定念珠菌感染为死因之一 *粗死亡率的定义为由全部原因所导致的死亡的比率 摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029.,4.4%,7.2%,34.2%,30.4%,所有p值均 0.03；卡泊芬净同两性霉素B相对危险性之比 95% CI 1 CI=置信区间 摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029; Perfect J. Presented at the 12th E

17、uropean Congress of Clinical Microbiology 以及 Infectious Diseases, Milan, Italy, April 2427, 2002.,全部的药物相关不良事件,药物注射相关的全身性不良事件,药物不良事件引起的用药中断,导致低钾血症需要补钾治疗,肾脏毒性,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,42.1%(48/114),75.2% (94/125),2.6% (3/114),23.2% (29/125),20.2% (23/114),48.8% (61/125),11.4% (13/114),26.4% (33/125),8.4%