头孢菌素类抗生素的临床应用PPT演示幻灯片

1、1,头孢菌素类抗菌药的合理应用,李彩娥,2,Contents,2. 作用机制,3. PK/PD特点,4.抗菌活性,6.不良反应,1. 历史及发展,7.常用药物,5. 耐药机制,3,历史及发展,1945年7月，意大利科学家Giuseppe Brotzu自撒丁海沿岸的污水中分离出产头孢菌素的真菌Cephalosporium acinonium 1956年牛津大学Edward Abraham爵士自该真菌的培养液中分离头孢菌素C及头孢菌素N 1961年，确定头孢菌素C的结构，头孢菌素类抗生素从此诞生,4,历史及发展,此后，通过对天然头孢菌素C化学修饰（半合成）或利用全合成的方法，相继合成了许多新型头孢

2、菌素 头孢菌素类于1960年代应用于临床，为目前应用最广的内酰胺类 据统计其用量占住院患者抗生素处方量的30%50%,5,半合成头孢菌素的诞生.,含酶抑制剂复合制剂及三代、四代头孢,头孢菌素的发展时期,1962年,70-80年代,80年代后,历史及发展,6,1、影响抗菌谱； 2、影响对酶的稳定性（OCH3,头霉素类）； 3、影响抗菌效力（S用O替换成拉氧头孢）； 4、影响药动学及药效学,历史及发展,7,作用机制,8,作用机制,9,机制,10,通过竞争细菌的酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的肽聚糖合成，造成细菌细胞壁缺损，使细菌

3、肿胀、破裂、死亡 （2）增加细菌细胞壁自溶酶（autolytic enzyme）活性，使其自溶或水解。,作用机制,特点： 繁殖期杀菌剂 对人和动物的毒性小,11,为时间依赖型抗菌药物。当达到有效血药浓度，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用 抗菌药物的抗菌作用与药物浓度不呈线性关系（在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和），而与抗菌药物浓度维持在细菌MIC之上的时间有关 临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间 T MIC为给药间隔的40%-50%比较满意，60%-70%满意,对于耐药菌，达到90-100%效果更佳,PK/PD特点,12,PK/PD特点,13,第一代：头孢噻吩 cefalo

4、thin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 头孢硫脒 cefathiamidine等 第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢克定 cefocidin 头孢噻利 cefoselis,分类,14,第一代 对G+球菌具良好抗菌作用 对需氧

5、G-杆菌如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等具有一定活性 对-内酰胺酶稳定性差 具不同程度肾毒性 血脑屏障（BBB）穿透性较差,抗菌活性,15,第二代 对G+球菌活性与1st头孢相仿或略差 对G-杆菌如E.coli、肺克、奇变等作用加强，对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脑膜炎奈瑟菌、淋球菌均具活性 对-内酰胺酶稳定性增高 对肾脏毒性较轻或无肾毒性 部分品种可透过炎性BBB,抗菌活性,16,第三代 对G+球菌作用不如第一、二代头孢，但对肺链、化脓性链球菌及其他链球菌属的作用显著； 对需氧G-杆菌如E.coli、肺克、奇变等作用极强 对流感、卡他、脑膜炎球菌、淋球菌作用优异 对沙雷菌、肠杆菌属、

6、不动杆菌及假单胞菌的作用不同品种之间差异较大,抗菌活性,17,第三代 对-内酰胺酶高度稳定，但对ESBLs及AmpC酶不稳定 无明显肾毒性 可透过炎性BBB 头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌具高度活性,抗菌活性,18,第四代 抗G+球菌活性与头孢曲松相仿，对PRSP具抗菌活性 抗G-杆菌活性与头孢他啶相仿，包括铜绿假单胞菌和产-内酰胺酶的肠杆菌 对大多数-内酰胺酶稳定；诱导ESBLs活性低，但可被ESBLs及KPC酶水解 无明显肾毒性 脑膜炎症时，可透过BBB进入脑脊液,抗菌活性,19,四代后头孢菌素 对 MRSA具有活性 对G-杆菌活性与3/4 GCs 相仿 适应证：2008,3,19 FD

7、A 批准 适用于复杂性皮肤软组织感染,抗菌活性,20,抗菌活性,21,抗菌活性,22,酶抑制剂,按作用可分为三类 可逆的竞争性抑制剂：邻氯西林、双氯西林 不可逆的竞争性抑制剂既可与-内酰胺类竞争酶的活性部位，又可与酶发生不可逆的化学反应，使酶失去活性：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦 非竞争性抑制剂不与-内酰胺类竞争酶的活性部位，而在其他部位与酶结合，使其变形失活：甲氧西林,23,酶抑制剂,24,产生水解酶 酶与药物牢固结合 靶位结构改变 胞壁外膜通透性改变 增强药物的外排 自溶酶缺少 靶旁路系统,耐药机制,25,26,27,ESBLs 即Extended Spectrum Beta-Lactama

8、ses 超广谱-内酰胺酶 主要由肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生 灭活青霉素类，头孢菌素类，单环 -内酰胺类 一般可被克拉维酸，舒巴坦和他唑巴坦抑制 通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类,耐药机制,28,AmpC酶 即头孢菌素酶 主要由阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌等产生 水解以下抗生素：青霉素类；头霉素类；1,2,3代头孢菌素类；单环类；加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦） 克拉维酸不能抑制AmpC酶,能诱导细菌产AmpC酶,舒巴坦和他唑巴坦的抑制效果也非常有限 通常不灭活碳青霉烯类和头孢吡肟,耐药机制,29,不良反应,30,过敏反应 皮疹、荨麻疹、哮喘、药热、血清病样反应、

9、血管神经性水肿、过敏性休克 与青霉素类有不完全的交叉过敏，头孢菌素类之间交叉过敏发生率很低 有青霉素过敏史者对头孢菌素的交叉过敏反应显著增多主要源于侧链相似的第1代头孢菌素,而第2、3代头孢菌素却并未增加,不良反应,31,胃肠道毒性 恶心、呕吐、食欲不振、腹泻 本类药物强力地抑制肠道菌群，可致菌群失调，引起维生素B族和K缺乏 可引起二重感染，如肠球菌、念珠菌感染、等，尤以第二、三代头孢菌素为甚 艰难梭菌肠炎抗生素相关性腹泻最常见的致病原因,不良反应,32,凝血功能障碍 维生素K缺乏凝血酶原合成减少 所有的头孢菌素都抑制肠道菌群产生维生素K 具有硫甲基四氮唑侧链的头孢菌素（头孢哌酮、头孢孟多及拉

10、氧头孢）尚在体内干扰维生素K参与的羧化反应，阻碍凝血酶原的合成 致依赖 Vit K的凝血因子、水平降低 血小板凝集功能异常 在7位C原子的取代基中有COOH基团的头孢菌素（青霉素G、羧苄西林、替卡西林、舒他西林、拉氧头孢等）可阻断ADP与血小板膜受体结合，致血小板凝聚功能下降,不良反应,33,不良反应,双硫仑反应 含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素因结构与双硫仑相似，可抑制乙醛脱氢酶，致体内乙醛积聚，出现戒酒样症状头痛、恶心、呕吐、嗜睡、幻觉、血压下降、甚至休克、意识丧失 应用期间及停药3天内应忌酒,34,头孢唑啉（先锋，新泰林，先伍） 抗菌谱：肺炎链球菌、葡萄球菌、脑膜炎双球菌、链球菌属、 部分大

11、肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌 对铜绿假单胞菌、不动杆菌、产酶淋球菌耐药，对肠球菌、金葡菌抗菌作用差 在体内不代谢，原型药从肾脏排出 血液透析可排除给药量的4050%,常用药物,剂量： 成人0.5-1g，24次/日，可增至6g/日，分24次 ； 儿童：50100mg/kg 肾功能减退时减量,35,头孢硫脒（阿威欣，仙力素） 抗菌谱：肺炎链球菌、葡萄球菌（包括金葡菌）、链球菌属、肠球菌、流血嗜血杆菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌 对铜绿假单胞菌、不动杆菌耐药 口服不吸收；不透过BBB；在体内几乎不代谢，原型药从肾脏排出 血液透析可排除给药量的2030%,常用药物,剂量： 成人2g/次，2

12、4次/日；儿童50100mg/kg，分2-4次；肾功能减退时减量,36,头孢拉定（泛捷复） 抗菌谱同头孢唑啉；对产酶淋球菌也具活性,常用药物,口服后吸收迅速；肝组织浓度与血清浓度相当 少量自胆汁排泄，其浓度为血清浓度4倍 在体内很少代谢，大部分从肾脏排出 能为血液透析和腹膜透析清除 出现尿糖假阳性 剂量：成人 0.25-0.5g q6h，可增至1g q6h；儿童6.25-12.5mg/kg q6h,37,常用药物,头孢呋辛（西力欣、力复乐、伏乐新、安可欣） 抗菌谱：肺炎链球菌、金葡菌、链球菌属、流血嗜血杆菌、淋球菌、梭菌属、部分杆菌；梅毒螺旋体 对铜绿假单胞菌、结核杆菌、布鲁氏菌无活性 肝肾双

13、排泄；可通过BBB 剂量：0.75-1.5g q8h，1.5g q6h 儿童 50-100mg/kg，分3-4次 肾功能减退时减量,38,头孢曲松（罗氏芬、菌必治、安塞隆） 对淋球菌、肠杆菌科有较强抗菌活性，对梅毒螺旋体、厌氧菌敏感；对绿脓杆菌抗菌作用差；对MRSA、粪链球菌、屎肠球菌耐药 对大多数-内酰胺酶具有很高的稳定性 半衰期长，是三代头孢菌素中唯一长效制剂 可透过BBB，肝肾双排泄，60%以原形从肾脏排出,剂量：成人 1-2g qd；新生儿20-50mg/kg.d，儿童20-80mg/kg.d 伴有严重肝肾功能损害时减量,常用药物,39,头孢他啶（复达欣、赛之迅） 对+球菌、G-杆菌有

14、效，尤其是绿脓杆菌、克雷伯氏菌、大肠杆菌、变形杆菌；对MRSA、粪肠球菌、弯曲杆菌、艰难梭菌无作用,对多种-内酰胺酶稳定 是目前临床应用的头孢菌素中对绿脓杆菌活性最强者 体内不代谢，以原形从肾脏排出 易透过胎盘屏障，可透过炎性BBB 剂量：成人 1-6g 分2-3次；新生儿20-60mg/kg 分2次；儿童30-100mg/kg 分2次,常用药物,40,头孢哌酮舒巴坦（舒普深、铃兰欣） 属于广谱抗生素 头孢哌酮对铜绿假单胞菌、大肠杆菌抗菌作用强 舒巴坦与头孢哌酮具有协同抗菌作用 约84%舒巴坦和25%头孢哌酮经肾脏排泄，其余头孢哌酮大部分经胆汁排泄 胆系浓度高为其主要特点之一,常用药物,剂量：

15、成人 1.5-3g q12h，最大剂量12g/日，舒巴坦最大剂量4g/日；儿童30-60mg/kg，分2次；舒巴坦在新生儿患者中的日剂量不应超过80mg/kg 肾功能减退应调整剂量：GFR 15-30ml/min，舒巴坦2g/d；GFR15ml/min，舒巴坦1g/d 严重胆道梗阻或肝脏疾病时需调整剂量,41,头孢哌酮他唑巴坦（艾尔力康、仙必他） 属于广谱抗生素 他唑巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌之外，对其他细菌无抗菌活性，但对多数-内酰胺酶具有不可逆抑制作用,常用药物,他唑巴坦及代谢产物主要通过肾脏排出，80%以原形药物排泄,剂量：成人 1.125-2.25g，q8h或q12h；儿童无推荐剂量 肝、肾功能减退及胆道梗阻患者需减量 GFR30ml/min，他唑巴坦0.5g/12h,42,第三代头孢菌素药物比较,43,头孢吡肟（马斯平） 对大多数G-菌，包括大肠杆菌、绿脓杆菌、阴沟杆菌、流感杆菌和淋球菌等具有强大抗菌作用 对多数G+球菌有良好抗菌作用 对厌氧菌中的类杆菌、产气荚膜梭状菌等敏感,对嗜麦芽窄