毒理学基础第六章化学物的一般毒性作用.ppt

1、第六章 化学物的一般毒性作用,急性毒性 急性毒性试验 亚慢性毒性 亚慢性毒性试验 慢性毒性 慢性毒性试验,一般毒性,第一节 急性毒性作用,一、急性毒性的概念,急性毒性(acute toxicity) ：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内多次接触外源化学物后在短期内所引起的毒性效应。 包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应 说明： 1.接触的次数：一次/多次 2.毒效应出现时间： 3.中毒效应的强度：,剂量,死亡率,急性毒性的大小常用LD50表示,LD50的优点： 1.它灵敏，准确。 2.具有较高的重现性， 相对来说比较稳定。 3.它是经过统计学处理 得到的，有代表性。,50%,

2、LD50,1.求出毒物的致死剂量（通常以LD50为主要参数）及其他急性毒性参数，进行急性毒性分级。 2.观察动物中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物的毒效应特征、靶器官、剂量反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。,二、急性毒性试验的目的,3.为亚慢性、慢性毒性试验研究以及其他毒理试 验提供剂量设计和观察指标选择的依据。 4.为毒理学机制研究提供线索。,(一)实验动物的选择,三、急性毒性试验的要点,总的原则： 选择反应和代谢方式与 人近似的动物 经济易得 易于饲养管理 自然寿命不太长的动物,1.种属和品系 2.年龄和体重 小鼠：18-24g；大鼠：180-240g； 豚鼠：200-2

3、50g；家兔：2-2.5kg 3.性别 4.数量,1.经消化道染毒 2.经呼吸道染毒 3.经皮肤染毒 4.经注射染毒,（二）染毒途径,1.剂量范围的确定： 动物死亡率0100 （或10-90%）的致死剂量范围 2.分组及剂量的确定： 窛氏法：68组为宜，各组剂量呈等比级数 霍恩氏法：4组，各组剂量呈等比级数,（三）剂量选择及分组,（四）毒作用观察,潜伏期 前驱期 增进期 显著期 缓解期 恢复期,1.中毒症状,一般观察 中枢神经系统症状 呼吸系统症状 血液循环系统症状 消化系统症状 泌尿系统症状 皮肤、粘膜刺激症状,2.体重 3.死亡情况 4.病理检查 （五）观察时间和周期,（六）急性毒性分级及

4、评价,WHO急性毒性分级表,四、急性毒性替代试验,1.固定剂量法 2.急性毒性分级法,第二节 局部刺激试验,一、眼刺激试验 二、皮肤原发性刺激试验 三、皮肤致敏试验,第三节短期、亚慢性和慢性毒性作用,卫生毒理学教研室,一、蓄积毒性作用,1.基本概念 蓄积作用：化学物连续地、反复进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物就可能在体内逐渐增加并储留，这种现象称为蓄积作用。 物质蓄积：化学物在体内存留量不断增加时，可以用分析方法测出该物质的原型或其代谢产物的量，这种量的蓄积称为物质蓄积。,功能蓄积：指在化学物的反复作用下，机体出现了慢性毒性作用，但用现代方法在体内查不出该物质

5、的原型或其代谢产物。 功能蓄积可能的原因： (1) 检测方法不完善,未能发现该化学物的存在。 (2) 机体接触毒物当时产生的损害轻,恢复得慢,毒物虽 排 出,但损害仍存在。,储库：毒物在蓄积地点相对无害时，蓄积地点称 储库。 储库的意义： 对急性中毒有保护作用 是产生慢性中毒的基础,(1)蓄积系数法 蓄积系数（accumulation coefficient）：是多次染毒使 半数动物出现效应（或死亡）的蓄积剂量ED50(n)与一次 染毒使半数动物出现相同效应（或死亡）的剂量ED50(1) 的比值，即蓄积系数。,2.蓄积作用的研究方法,1)固定剂量法 2)剂量递增法,用毒物动力学原理描述化学毒物

6、在机体内的蓄积作用 化学物的蓄积极限： a.半减期的测定 b.计算蓄积极限 L=AT1.44 L最大蓄积量 A每日吸收量 T生物半减期,（2）生物半减期法,3. 蓄积性的评价,（一）概念 短期重复剂量毒性：指实验动物或人连续接触外源化学物1430天所产生的中毒效应。 亚慢性毒性（subchronic toxicity）：是指实验动物或人连续较长期（相当于生命周期的1/10）接触外源化学物所引起的中毒效应。 慢性毒性（chronic toxicity）：是指实验动物或人长期（甚至终生）反复接触毒物引起的毒性效应。,二、短期重复剂量毒性作用、亚慢性和慢性毒性作用,1.毒性效应谱、毒作用特点、靶器官

7、。 2.长期接触受试物毒性作用的可逆性。 3.剂量反应关系、NOAEL、LOAEL，为制订人类接触的 安全限值提供参考依据。 4.确定不同动物对受试物的毒效应差异，为将研究结果外推到人提供依据。,（二）试验的目的,1.试验动物的选择 1) 种属和品系 2) 性别 3）年龄 4）动物数 5) 动物微生物等级,（三）亚慢性实验设计要点,2.染毒途径 3.剂量选择和分组 高剂量组：明显的毒性，不发生死亡或少量动 物的死亡（少于10%） 中剂量组：轻微毒效应，约相当于LOAEL 低剂量组：应无中毒反应，相当于NOAEL 阴性对照：,(1)选择指标的原则 (2)一般性指标 1)外观、行为、中毒症状 2)体重,4.观察指标,(3)实验室检查：血液学、血生化学、尿 (4)尸检：脏器系数、病理 脏器系数：每100g体重的某脏器所占的重量。 (5)其他：根据需要增加,1.实验动物 2.染毒途径与期限,（四）慢性实验设计要点,3.剂量分组: 高剂量组：1/5-1/2 LOAEL（亚慢） 中剂量组：1/50-1/10LOAEL 低剂量组：1/100 LOAEL或：1/1000-1/10LD50 阴性对照： 4.观察指标