《药物设计原理》PPT课件.ppt

1、2020/9/1,第三章,药物设计的原理与方法,The principle and methods of new Drug design,拼合原理,局部修饰,生物电子等排原理,前药原理,软药原理,2020/9/1,先导化合物只提供一种新作用的结构类型，往往作用较弱、药代性质不合理或具有不良作用而不能用于临床，需要对先导化合物结构进行改造或修饰，以优化出具有良好药效、合理的药代和最低的毒付作用的新化学实体 先导物的优化方法在前章已作了部分介绍，多数都是经验性的总结，本章所讲内容依然可以认为是先导物的优化,2020/9/1,利用化学的方法、设计并合成先导物的结构类似物（analogs）、同源物（c

2、ongenes）、同系物（homologs）或衍生物（deravatives），通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片断或基本结构，得到在药效、毒性、特异性、作用时间等方面优于先导物，同时还应具有易服用、化学稳定、方便易得等优点 具体的方法除了第二章所讲到的以外，还有利用拼合原理、局部修饰、生物电子等排、药物的潜伏化（前药原理）、软药等方法。下面分别作以介绍,2020/9/1,3-1.拼合原理（Hypridization principle）,一、基本原理 1、拼合原理的定义： 将两种药物的结构拼合在一个分子中，或将两者的药效基团通过共价键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼

3、具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。 有时将其称为挛药(Twin Drug),药物设计的原理及方法,2020/9/1,4-1.拼合原理（Hypridization principle）,2、拼合操作 利用不同的链接基（linker）连接，以调整两个药效团间的空间距离， 两个分子不经连结基团而直接连接； 经重叠某些结构而键合。 连接方式 三种 头-头；尾-尾；头-尾 类型 在体内分裂成原来的两种药物，分别其作用，可以认为是前药，改善药学和药代动力学性质 在体内不分解以整个分子起作用，呈现不同的药理效用,药物设计的原理及方法,

4、2020/9/1,分子重复（molecular replication）是指两个或多个相同的分子或片断经共价键结合形成的分子 许多天然活性产物就是结构重复性分子，如双香豆素(Dicumarol)、黄青霉素(Xanthocilin)等。 合成药包括血管扩张剂山梨烟酯（Sorbinicate）等。,2020/9/1,另一种药物的重复是有亚烷基链连接的，如7个 亚甲基连接两个他克林分子，其抑制胆碱酯酶的 活性比他克林强1000倍,2020/9/1,Veraguensin可作为血小板活化因子抑制剂IC50= 1.1mol/L，进一步改造后活性增加,Veraguensin,2020/9/1,3-1.拼合

5、原理（Hypridization principle）,可以与两个不同的受体作用、或与一个受体的两个不同的结合位点作用、或与两个不同的酶作用以及与一个酶和一个受体作用等的双重作用药物是拼合原理的重要应用。 两种药物拼合在一起形成的新分子，一般在体外无生物活性，进入体内后，经相关酶的酶促分解后才能发挥相应的药理作用。,药物设计的原理及方法,2020/9/1,二、Examaple of Hypridization principle,1、扑炎痛（Benorilate) 阿司匹林和对乙酰氨基酚（扑热息痛）都是解热止痛药 阿司匹林分子中的羧基，对胃粘膜有刺激性，长期服用易引起溃疡 对乙酰氨基酚长期服用

6、，以导致肾脏毒性 将前者的羧基与后者的酚羟基脱水酯化，口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解后，又重新分解为原来的药物，共同发挥解热镇痛作用，用药剂量小，毒副作用大大降低。,2020/9/1,Hypridization principle,.,阿司匹林,扑热息痛,2020/9/1,氨苄西林：半合成-内酰胺类广谱抗生素， 具有耐酸性适用于口服而广泛用于临床。 金黄色葡萄球菌等产生的青霉素酶或-内酰胺酶，能使-内酰胺换开裂而丧失抗菌活性。 舒巴坦：-内酰胺酶抑制剂， 对革兰氏阳性或阴性菌有作用 二者通过次甲基拼合成双酯，由于舒巴坦分子中的砜基的氧原子与碳6原子上的-构型的氢形成氢键，增加了-内酰胺环上羰

7、基碳原子的正电性。 提高了与酶负电中心的结合力，使氨苄西林的结构免遭破坏，从而保证了其抗菌性的发挥。 同时该双酯的口服吸收好，提高了生物利用度；,2、氨苄西林与舒巴坦的拼合,2020/9/1,Hypridization principle,.,2020/9/1,3、-内酰胺类头胞菌素与喹诺酮类药物的拼合,-内酰胺类头胞菌素作用为阻挠细菌合成其细胞壁(其作用是保护不受外来异物的侵入) 喹诺酮类药物则干扰细菌核酸的功能 将头胞噻肟(Cefotaxime)（ -内酰胺类）和罗氟沙星(Fluroxacine)（喹诺酮类）通过酯键连结为一个分子，由于头胞类干扰细菌胞壁的合成，将喹诺酮类药物携进细菌细胞内

8、，水解后释放出罗氟沙星易于和细菌的核酸作用，其对肠杆菌属及其它革兰氏阴性菌和阳性菌有强烈的抑制作用。,2020/9/1,-内酰胺类头胞菌素与喹诺酮类药物的拼合,上述设计是基于下述原因考虑的 喹诺酮类药物疗效确切，研究深入，没有耐药性问题 两大类抗菌药的抗菌谱有一定的互补性，头胞类对革兰氏阳性菌作用较强，喹诺酮类对包括铜绿假单胞菌在内的革兰氏阴性菌和-内酰胺耐药株作用较强 喹诺酮的溶解度小,中枢神经系统毒副作用,光毒性和关节损害,可通过与-内酰胺类形成前药得以弥补 喹诺酮类和-内酰胺类的靶酶分别是DNA促旋酶和转肽酶,不同的作用机制有利于降低细菌对双重作用抗生素的耐药性,2020/9/1,4、抗

9、菌药的拼合,头胞噻肟,罗氟沙星,2020/9/1,5、同时抑制两个受体,TxA2受体拮抗剂具有潜在的抗哮喘作用，组胺H1受 体及抗剂具有抗过敏作用。同时抑制两个受体，可 具有更好的抗哮喘作用,2020/9/1,6、同时抑制两个酶的拼合物,环氧合酶（COX）和5-酯氧酶（5-LO）可分别催化前列腺素和白三烯的生物合成，导致炎症产生，同时抑制两种酶，不仅可增强抗炎作用，安全性也可提高达布非隆（Darbuferone）具有此作用，为水溶性无致溃疡作用的口服抗炎药,达布非隆,2020/9/1,7、同时对受体和酶具有作用的拼合体,下列化合物同时对于TxA2受体和TxA2合成酶具有抑制作用既可抑制催化生成

10、TxA2的酶系，又对已经生成的TxA2激活受体的作用加以阻断，具有较好的抗哮喘作用,2020/9/1,具有利尿、降血压双重功能的降压药,2020/9/1,降压作用显著,2020/9/1,8、药物潜伏化drug latentiation,二氢吡啶类类易透过血脑凭证，可将药物携至脑内，青霉素、头孢类难以进入中枢神经系统，不能用于脑部疾病的治疗，二者结合起来即可,2020/9/1,药物潜伏化也可设计为将原药进行改造，使其在体内转化为原药，属于前药类别。 拼合原理在其他地方也有很多应用 其他如雷尼替丁与柠檬酸铋钾的拼合、头孢塞肟与氟罗沙星的拼合等。,2020/9/1,存在问题,拼合设计困难很大，成功率

11、较低 有效药物的拼合生成无活性的产物，药物对受体不能识别和结合作用 平和的两部分的活性强度的匹配，对两个受体分别呈激动或拮抗作用的拼合物难以在作用强度上适配 二者在剂量上的适配、药代动力学的要求是否相同,2020/9/1,3-2 局部修饰（Local Manipulation）,结构改造使用的最多的就是对先导化合物的局部修饰或变换，包括分子量大小的改变、柔性-刚性的互换、饱和碳原子数的改变、链状化合物的闭环以及环的开裂、双键或不对称中心的引入、具有空间障碍的大体积基团的除去或改变、功能基的引入或去掉、基团位置或方向的改变、分子的电荷分布或状态的改变等,2020/9/1,一、同系物变换,先导物中

12、烷基链的延长或缩短，得到相应的同系物，在杂原子或芳香环上引入甲基对生物活性的影响更大，这是由于氢键的形成、位阻的增加、电性的改变、构想以及代谢样式的改变，使药效学和药代动力学明显改变。 不同的先导物碳链的改变对活性的影响不同，无固定规则 奇数和偶数碳原子对活性有交替的影响 有时低数碳链和高数碳链的作用模式正好相反,2020/9/1,2020/9/1,二、开环与关环,先导物含有环系时，将环打开就可得到链状类似物，也可将环缩小和扩环。开环类似物可在体内经氧化或失水等代谢反应而环和为原环状物，这种开环相当于前药 氯胍（proguanil）体外物活性，在体内被环化后具有活性，且半衰期延长,氯胍（无活性

13、）,环氯胍（有活性）,2020/9/1,多数开环类似物在体内不会被环合，而是以环状物的构象类似物的形式起作用，如雌二醇的德类似物阿仑雌酚、己烯雌酚等 开环的分子有时会降低活性， 如钾离子通道开放剂色满卡林（Cromakalin）开环后活性降低60%； -受体激动剂可乐定开环后活性下降30倍,Cromakalin,开环物,Clonidine,Seco-Clonidine,2020/9/1,开链结构环合也是一个重要的修饰方法，成环后减少并限制了分子的构象，可用其推断药物的活性构象，但是也可能带来立体异构现象 从Norfloxacin到Ofloxacin，活性大大增加,Norfloxacin,Ofl

14、oxacin,2020/9/1,由于分子的柔性，可能会产生多种药理活性，成环后分子的多样性减少，作用特异性增加，副作用相对减少 中枢神经递质r-氨基丁酸（GABA）是介导抑制中枢神经系统的重要内源性物质，分子中含有4个可旋转的键，可产生多种构象，对其进行构象限制，包括成环，可得到强效GABA激动剂,GABA,Trans-4- 氨基巴豆酸,isoguvacine,THIP,2020/9/1,三、多重键的引入,引入双键可改变分子的立体化学性质、分子构型和构象都与饱和化合物有极大的差别，导致生物活性发生变化 具体做法：在饱和链上引入双键；形成叉烯物（vinylogues） 在分子链中引入乙烯基，因其

15、导电子性，电荷分布未发生重要变化，但分子长度和立体性质发生改变，易发生代谢降解，毒性有所增加,2020/9/1,四、大基团的引入、除去及置换,大基团的引入会导致分子与酶或受体的相互作用受阻，造成生物活性的改变。如青霉素、头孢类分子中引入大体积基团，阻断-内酰胺酶对-内酰胺环的进攻而得到耐-内酰胺酶，抗菌作用强的新抗生素 向内源性活性物质分子中引入大体积基团，使分子和受体作用变化，甚至有激动剂变为拮抗剂,2020/9/1,去甲肾上腺素 （-肾上腺激动剂,摩西塞利 血管扩张剂 （-肾上腺拮抗剂）,乙酰胆碱,抗胆碱药,异丙肾上腺素 （-肾上腺激动剂,普萘洛尔（-肾上腺拮抗剂）,2020/9/1,五、

16、基团电性的改变,基团的改变主要从诱导效应和共轭效应两方面引起分子电性的变化，引起分子物理化学性质的变化，并对其生物活性产生影响 电子接受体和电子供体,2020/9/1,共轭效应,2020/9/1,一、基础： 、电子等排原理 1、Erlenmeyer 等的电子等排体概念 定义：外层电子数相等的原子、离子或分子都成为电子等排体， 电子等排体的外周电子层结构在形状、大小、极化度等方面近似，并且化合物应是同晶形的或可共晶的，一对电子等排体分子应适合于同一晶格。 电子等排体的结构、性质和作用相近,3-3. 生物电子等排(bioisosterism）,药物设计的原理及方法,2020/9/1,外层电子数相同

17、的原子或原子团,4 5 6 7 8 N+ P S Cl ClH P+ As Se Br BrH S+ Sb Te I I As+ PH SH SH2 Sb+ PH2 PH3,2020/9/1,考虑到电子等排概念在分子药理学上的广泛应用， Friedman把有关原子、原子团和分子的理化性质与生物活性联系起来，提出生物电子等排的概念： 凡是具有相似的物理化学性质，又能产生相似的生物活性的基团或分子称为“生物等电子体”。 利用生物电子等排原理得到的新化合物,其药效不一定比原药有显著增加,但是在体内的作用选择性,毒性和代谢稳定性等方面可望有明显改善.,2、生物电子等排体,2020/9/1,3、Bio-

18、isosterism principle,生物电子等排不仅应具有相同总数的外层点子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度），构象、电子分布、（极化度、有都效应、共轭效应、电荷、偶极距等）、脂水分布系数、pK、化学反应性（代谢相似性）、氢键形成能力等方面存在相似性。 不要求全部参数相似，仅某些重要参数相近，并与生物活性存在相关性。 疏水性等排体（脂水分布系数相近）、等电性等排体（相近的电性效应参数）、立体性等排体等,2020/9/1,1、类型 经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体 经典生物电子等排体的取代基形状、大小、外层电子构型大致相同，组成基团的原子数、键价、不饱和程度以及芳香性等方面极其

19、相似。 非经典生物电子等排体的取代基原子数可以不同，也不遵循经典的生物电子等排体的主体和典型的规则，形状和大小变化亦较大，由于保留了pKa值、静电势能、最高占据分子轨道（HOMO）和最低空轨道（LEMO）等性能，因而仍显示生物活性。,、生物电子等排的类型及特点,2020/9/1,等疏水性等排体： 具有相近脂水分布系数(如p)的生物电子等排体。 等电性等排体： 具有相近电性效应参数(如sm)者。 等立体性等排体： 具有相近立体效应参数(如Es)者 等电性-等疏水性-等立体性生物电子等排体： 诸种性质相似者 等构象性电子等排体： 构象与生物活性之间存在重要相关关系，具有相近构象的电子等排体或基本结

20、构。,2020/9/1,COOH、SO2NHR、SO3H、PO(OH)NH2、PO(OH)OEt、CONHCN、,羰基：,羧基：,生物电子等排体的类型,羟基：,OH、NHCOR、NHSO2R、CH2OH、NHCONH2、 NHCN、CH(CN)2,2020/9/1,邻苯二酚,卤素,F、Cl、Br、I、CF3、CN、N(CN)2、C(CN)3,硫醚,生物电子等排体的类型,2020/9/1,生物电子等排体的类型,-N=,-(CH2)3-、-C5H5-,硫脲,甲亚胺,吡啶,空间近似基,2020/9/1,经典生物电子等排体为Erlenmeyer所限定的范围，包括一价的、二价的、三价的、四价的和环内等价

21、的等五种类型 经典的电子等排 一价电子 二价电子 三价电子 四价电子 环内 F、OR、 -O- -S- -N= - P= =C= =N+= - CH=CH- NH2、CH2 -Se- -Te- -Sb、 -As= =P+= 、=As+= Cl、 SH、PH -CH= =Sb+= -S- -O- -NH- Br 、I,二、经典的电子等排体,2020/9/1,1、一价电子等排体 利用一价电子等排体进行药物设计，所得的化合物的生物活性没有规律性，活性可能增加，也可能减弱，有时甚至得到生理作用相拮抗的化合物。但是同一主族元素的互相置换，生物活性不会发生质的变化，如F、Cl、Br、I相互置换活性往往相似

22、,2020/9/1,苯海拉明（抗过敏药）分子中苯环上的氢原子（R）被卤素取代，抗过敏作用随着卤素原子的相对原子量增加而增加。 在烃类化合物中引入卤素，可增加全身麻醉作用，且作用随卤素的增加，如麻醉强度CHCl3 CH2Cl2CH3ClCH4.,2020/9/1,在化合物中引入Cl、Br、I等代替氢原子均可增加其脂溶性，而氟原子在芳香族化合物中可增加脂溶性，在脂肪族化合物中则降低脂溶性。 F、Cl，-OH、-NH2 、CH3是经典的一价电子等排体，它们之间可以互换。,2020/9/1,研究磺胺类药物时发现的口服降血糖药氨磺丁脲（Carbutamide）的芳氨基用甲基取代得到甲苯磺丁脲（Tolbu

23、tamide），降血糖活性明显增加。 用卤素(Cl)取代其中的甲基，并将丁基改为丙基，得到的氯磺丙脲（Chlorpropamide）,半衰期延长，毒副作用大为减小。,R = NH2 氨磺丁脲(Carbutamide) R = CH3 甲苯磺丁脲(Tolbutamide),氯磺丙脲(Chlorpropamide),2020/9/1,因为酶促反应的特异性,药物分子结构的微小变化,将导致活性的消失或拮抗，一价电子等排基团的互换所导致的生物活性的变化没有规律性,。 肌苷(Inosine)参与体内能量代谢和蛋白质合成,可用于治疗各种原因所致的白细胞或血小板减少,6位羟基用巯基替代得到巯嘌呤(Mercap

24、topurine),药效学改变,具有强的抗癌作用,R = OH Inosine R = SH Mercaptopurine,Attention：,2020/9/1,2、二价电子等排 -O-、 -S-、 -NH-、 -CH2- 是最常见的二价电子等排体，它们的疏水性相差较大，在化合物结构中相互替代，生物活性将会发生变化。另外它们的立体相似性借助于健角的相似性，键角均在108112之间。 基团 -O- -S- -NH- -CH2- 键角 108 3 112 2 111 3 111.5 3,2020/9/1,普鲁卡因(Procaine)和普鲁卡因胺(Procainamide)结构相近,但前者局麻作用

25、明显强于后者。 酯类局麻药分子羰基碳原子上电子云密度最低,为活性中心,与受体产生偶极吸引.前者分子中羰基偶极特性明显,后者由于芳胺的共轭效应被酰胺抵消,羰基的偶极减小,最终导致药效学发生变化,普鲁卡因胺是抗心率失常药,2020/9/1,局麻药与受体相互作用示意图,2020/9/1,组胺H1受体拮抗剂苯海拉明，先用 -NH-代替-O-，后来又将一个苯基取代氨基中的氢原子，得到有效的抗组胺药苯苄胺（安提根 Antergen ）. 另外，用-CH2CH2-取代氯丙嗪杂环中的 -S-，得到有价值的抗忧郁药丙米嗪（Imipriamine）和阿米替林（Amitriptyline），环中的 -CH2- 在分

26、别用-O-、 -S-、 -NH-代替，得到系列抗精神病药物，其中多塞平（Doxepin）已用于临床。,2020/9/1,Example,苯海拉明（x=O）,苯苄胺,氯丙嗪,丙咪嗪,多塞平,2020/9/1,将头孢噻唑和头孢克洛分子中环上的 -S-用-CH2-代替，不仅抗菌活性仍然保持，而且也都显著增加了代谢稳定性。,2020/9/1,三价电子等排体在开链结构中应用得最多的是 -N= 与 CH = 的互换 如乙二胺类的抗过敏药用电子等排体CH = 代替 -N= 得到丙胺类化合物，其抗过敏作用比前者有所增强。 在更多的例证中，三价电子等排体是用在环内的。最成功的例子是用-N= 代替芳香环中的 CH

27、 = 。,3、三价电子等排,2020/9/1,抗组胺药美吡拉敏（mepyramine），是用吡啶替代苯苄胺的苯环而得。 将新安替根分子侧链中的 -N= 用 CH = 替代，苯环上的-OCH3用Cl替代，得到Chlorophenamine（氯苯那敏），一个镇静副作用较小的抗组胺药。,2020/9/1,含有胍基的吲哚衍生物对5-HT3受体有很强的亲和结合力，能抑制5-HT3诱导的心动过缓作用，但对5-HT3的拮抗作用不专一，利用电子等排原理，将胍基环化为咪唑，并以取代苯基代替吲哚基，所得的化合物拮抗5-HT3受体作用专一，并提高了脂溶性。,2020/9/1,胆碱神经M受体激动剂毛果芸香碱(pilo

28、carpine)临床用于控制青光眼的眼压,但其内酯结构易于水解,药物持效时间短,仅为3小时,需频繁给药,将内酯环的=CH用电子等排体-N=代替,使之成为具有氨基甲酸内酯的化合物,提高了药物的稳定性:,毛果芸香碱,2020/9/1,三、非经典的电子等排体,基团的反转 环系的打开与关闭 具有相似极性的基团,2020/9/1,1 基团反转 非经典的电子等排体与经典的电子等排体一样，疏水性、典型效应和空间效应的相似是产生相似生理作用的基础。 如-COOR 与-OCOR 有相似的疏水性，其空间效应和电性效应也相近，这种酯基倒置（基团反转）常可作为电子等排体。 哌替啶（镇痛药，又叫度冷丁 Pethidin

29、e）和安那度尔（Anadol）具有相似的溶解度，药效学相同，但是酯基倒置后，后者的镇痛作用比前者增强了15倍。,2020/9/1,.,哌替啶 perhidine,安那度尔,2020/9/1,在研究吲哚生物碱格拉明（gramine）时发现其有局麻作用，格拉明的衍生物异格拉明的合成时，发现其中间体也有活性，最后找到理想局麻药利多卡因。,2020/9/1,1942年磺胺噻唑衍生物（异丙磺胺噻唑）在用于伤寒的治疗中发现导致血糖的致命的降低，后将其用于糖尿病的治疗，对噻唑环进行开环修饰（变为硫脲），继之用氧代替硫得到安磺丁脲（Carbutamide）及甲磺丁脲（tolbutamide），它们的作用是促进

30、胰腺的胰岛素释放机制，为临床提供了一大类控制糖尿病安全有效的口服药物。,2. 环系的打开与关闭,2020/9/1,.,糖尿病药物的研究,2020/9/1,甾体核对雌激素来说不是必需的，许多反式1，2-而苯乙烯类衍生物均具有强雌激素活性，如己烯雌酚（diethylstilbestrol），它们是环与非环电子等排体。,2020/9/1,氨基的成环和开链有多种形式，例如麻黄素成环 后可产生新的药性并没有中枢神经兴奋活性,麻黄素 菲蔓嗪（抑制食欲）,N、N-二甲氨基被哌啶基取代，减小叔胺的键角，使碱性基团更易靠近阴离子部位，使活性大改善，主要用于镇静药、局麻药、抗组胺药和解痉药等药物中,2020/9/

31、1,通过具有类似极性的基团（如-COOH和-SO2NHR）的相互交换，可以寻求拮抗或类似的生物活性。,3.具有相似极性的基团,2020/9/1,羧基与四氮唑的互换， 羧基的酸性（pKa = 4.24.4）与羧阴离子的共振稳定性有关，而四氮唑的酸性（pKa = 4.9），是由于环氮原子上的负电荷的离域化而引起的。烟酸的四氮唑衍生物的降低血液中胆固醇含量的作用是烟酸的3倍。,2020/9/1,羧苄西林（Carbenicilin）对革兰氏阴性菌有活性，而且在立体空间上掩蔽了酰胺基的碳，具有耐受-内酰胺酶降解的特点，但是其不能口服给药，因为-羰基酸在胃酸条件下容易脱羧生成对酸敏感的苄青霉素，但四氮唑衍

32、生物可克服这种缺点，使活性大为提高。,2020/9/1,设计新药的重要手段之一是对现有药物进行结构改造，改善其疗效或降低毒副作用。 药物分子中某一原子或基团的改变都会导致其物理化学特性，如电负性、极化度、键角、半径、电荷或酸碱度的改变，进而影响药物与受体的作用。 Attention： 有些用生物电子等排体互换后，所得化合物的生物活性类似于母体，而有些却与母体完全不同。,2020/9/1,2020/9/1,药物作用于酶或受体，结构类似的药物尤其带有相仿药效构象的化合物，理论上可与同一酶或受体作用，而产生类似的药效。为此，每一个新颖结构药物问世以后，有人便将其结构作局部改变，探索类似作用药物，是一

33、种快速跟进(fast -follower)策略 既省钱省时，又不受专利权的限制，成为开发新药的好途径之一。 为别于完全照抄别人化学结构的“仿制”，故称此法为“模仿”，得出的药物称为“Me Too”药物。,四、Me Too药物,2020/9/1,抑制胃酸分泌药组胺H2受体抑制剂西米替丁（cimetidine）的研制用了很长时间。上市以后数年一大批me-too药物出现，如雷尼替丁(ranitidine)、尼扎替丁（nizatidine）、法莫替丁(famotidine)等，其研究经费远低于西米替丁。,西米替（cimetidine）,雷尼替丁(ranitidine）,尼扎替丁（nizatidine）

34、,法莫替丁(famotidine),2020/9/1,第一个血管紧张素受体拮抗剂洛沙坦(losartan) 是默克公司1994年上市的。 1996年诺华上市了颉沙坦（Valsartan）， 1997年史克的爱普沙坦（eprosatan）、山洛菲的依布沙坦(irbesatan)、武田的坝地沙坦(candesatan)等连接上市。,2020/9/1,2020/9/1,目前全新结构药物上市后35年后，日本即可上市其“Me too药”。 日本每年上市新药数居世界首位，从引进到模仿、从模仿到创新，是日本制药工业由弱到强的成功经验。此法我国可以借鉴。 “Me too药物”的主要技术手段是生物电子等排原理,

35、2020/9/1,把新药研究和仿制研究结合起来,做”Me-too”“me-too”的作法也是一种二次开发.每当国际上一个突破性新类型药物的出现,必然带来一种新的化学结构、作用机制和筛选模型,这就为我们在仿制这类新药的同时,对原型化学结构,在专利保护范围以外加以改造,合成类似化合物进行筛选,以得到疗效更好、毒副作用更小的新药.这就是”me-too”. 而收效快的研究领域.,2020/9/1,尽管”me-too”这个词的原意带有讽刺的贬意,在国际上各大跨国公司的实验室里也一样是常规的做法,而且不乏取得重大成果的先例.在这方面日本人做得很出色.日本于1976年开始实行新化学实体的专利保护,经过不到2

36、0年,它的新药发明就数目来讲,即已经超过美国而跃居世界首位.其中”me-too”是起了良好过渡作用的.我们也应该积极从这方面做起,对中药有效成分、有效天然化合物,甚至某些在疗效方面有改进余地的已知药物,作化学结构改造.我国在中药和天然化合物的研究方面是有基础的.这自然是我们的优势所在.此外,对已知药物涉及毒副作用的减低,溶解和稳定性能的改进,也都是投入少,2020/9/1,药物设计的原理及方法,一、基本原理 药物与机体之间的相互作用，反映在药剂相、药代动力学相和药效相中，后者是体现药物分子与靶组织受体的作用后，启动的一系列生物化学和生物物理学变化，导致宏观的药理效应。 药物分子整体结构决定药学

37、和药代动力学性质，而药效基团的性质和在三维空间的分布决定药效相行为 虽然药效相直接体现药效作用，但药剂相和药代动力学相是作为前奏。,3-4、前药原理（Principles of prodrug）,2020/9/1,新药设计研究中的先导化合物，很少能直接作为药物的，必须进行结构优化，以提高药效，降低毒性、适应制剂要求，方便临床应用。在不改变药效的前提下，改善药物的药学和药代动力学性质的重要途径是制成前药，利用前药原理设计前体药物，是重要的修饰手段之一。 前药 由于结构修饰后分子中的活性基团被封闭起来而本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的一类药物。,2020/9/1,前药： 体外活性较小

38、或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。 包括本来具有生物活性的分子，经结构修饰而成的连有载体基团的前药（Carrier-lanked prodrugs，prodrug)以及未经结构修饰的原始分子，经过生物转化后才显示药理作用的生物前体（Bioprecursors） 。 二者起始分子的特征不同 。,1、前药与前药原理,2020/9/1,前药与生物前体的区别,2020/9/1,前药原理： 利用化学方法把具有生物活性的原药（母体药物，parent drugs）转变成为体外无活性的衍生物，后者在体内经酶解或非酶性水解而释放原药而发挥药效。利用这种在体内初见转变为有效药物

39、而把有生物活性的原药潜伏化的理论，称之为前药原理（principles of prodrugs),2020/9/1,2、前药的生成和作用模式图,最常见的前药是载体前药，即将药物（原药）与一 种载体经化学键相连形成暂时的化学结合物或覆盖 物，改变原药的物理化学性质，在体内经酶促或非 酶促反应后，转化为原药而发挥作用,2020/9/1,.,.前药的修饰和体内活化过程表示如下：,2020/9/1,前药设计的目的 改变药物的物理化学性质，以改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度，提高药物对靶部位作用的选择性，降低毒副作用，改善药物的不良气味等。,3、前药设计的目的和方法

40、,2020/9/1,前药设计的中心问题 选择恰当的结构改变，使在生理条件下，能释放母体药物，并根据机体组织中酶、受体、pH等条件的差异，使母体药物释放有差异，而达到上述目的。 前药设计的作用 主要是提高生物利用度、增加水溶性、延长作用时间、利用特异酶降低药物毒副作用、克服首过效应、定位到达靶器官。,2020/9/1,4、前药设计的原则,三个阶段 根据所要克服原药的不足，设定设计的策略 确定达到最大效应或最大转运效果的物化性质 确定前药载体的结构及所具有的物化性质，希望释放原药的靶器官,2020/9/1,在原药最适宜功能基处键合载体分子，原药与暂时转运基团以共价键连接形成前药，后者可在体内断裂又

41、形成原药 前药应当容易合成和纯化，最好是一步反应，载体易得价廉 前药应无活性或活性较低，同时前药及暂时转运基团应无毒性 明确前药在体内的活化机理 在体内前药转化为原药的速度需是快速动力学过程，以保障原药在作用部位有足够的药物浓度，并尽可能降低原药的直接代谢,前药的设计原则,2020/9/1,类型,羧酸、醇或酚形成酯；胺形成酰胺、亚胺、磷酰胺或Mannich碱；醛、酮形成半缩或者缩醛、酮； 引入偶氮基、醣酐基、肽键或醚键。,2020/9/1,. 改善药物的体内动力学特征 主要指改善原药在体内的吸收、分布、生物转化和排泄 通过引入亲脂性基团，改变药物的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，

42、而后在酶的作用下使药物缓释或长效化。 引入保护性载体，掩蔽结构中易变的功能基团，增加药物的稳定性，提高药物的有效血药浓度； 引入亲水性载体基团，提高水溶性，改变给药途径，改善生物利用度。,二. 前药原理的应用,2020/9/1,药物的吸收与其脂水分配系数有关，通过引入相应的亲脂（亲水）基团，改变药物的脂水分配系数，可明显的提高药物的生物利用度。 、氨苄西林(ampicillin)是广谱抗生素，但口服效果差，在临床上制成无活性的前药，如通过将羧基形成酯键得到匹氨西林(pivampicillin)、巴坎西林(bacampicillin)等，它们在体内通过酶水解转化为氨苄西林而起作用。其中匹氨西林效

43、果最好。,1 促进药物吸收的前药设计,2020/9/1,.,氨苄西林,匹氨西林,巴坎西林,2020/9/1,羧苄西林极性强在胃中易被分解，而在胃肠道中吸收不好，将其侧链羧基脂化可得到对酸稳定，亲脂性的衍生物卡茚西林等。,2020/9/1,、ACE抑制剂 ACE抑制剂伊那普利拉(Enalaprilat)离体活性较强，但是消化道吸收很差，口服无降压活性。制成其前药伊那普利（Enalapril）在人体胃肠道吸收良好，吸收后在肝脏被酯酶水解，以原药形式发挥作用,Enalaprilat,Enalapril,差别之处,2020/9/1,、AII受体拮抗剂Candesartan分子中含两个酸性基团，羧基和四

44、氮唑基，极性大难以吸收，将羧基制成双酯，增加了酯溶性，提高了口服生物利用度，为长效降压药,Candesartan,Candesartan Cilexetil,2020/9/1,、氯磷酸（chlodronic Acid)可用于治疗骨质疏松和骨丢失及其它骨疾病，并能够调节钙代谢，用其钠盐，由于高离解性和低酯溶性，并与肠中的二价金属离子结合不易吸收，生物利用度只有1%2%。其酰氧甲基酯是生物可逆性前药,在0%干将中迅速水解,半衰期为114分钟定量的水解为氯磷酸.,氯磷酸盐,2020/9/1,、高极性药物不能通过血脑屏障，神经毒气拮抗剂解磷定被设计为非极性的前药，对中枢神经系统有较高的亲和力，可以透过

45、血脑屏障，而后迅速被转化为高极性的活性形式,无活性,有活性,2020/9/1,实际上，增加酯溶性的方法很多，除了酯化以外，还可以将羧基还原为醛等方法，在体内经酶促氧化后迅速转化为母药而发挥作用,2020/9/1,溶解度小的药物，难以被吸收影响其临床应用 传统的方法是从制剂入手，通过加入增溶剂促溶。 如抗生素氯霉素（Chloramphenicol)加入约6倍的1.3 丙二醇增溶，因此增加了心脏毒性，对其进行改造做成前药氯霉素琥珀酸单酯钠盐，可以肌注也可以静脉注射。,2. 增加溶解度，改善药物吸收,R=-H 氯霉素,R=-COCH2CH2COONa 氯霉素琥珀酸单酯钠盐,2020/9/1,甲硝唑

46、抗原虫药，对螨虫有较好的杀灭作用，但水溶性差。制成磷酸酯钾盐，水溶性增加，活性增加。 无环鸟苷经甘氨酸酯化后，水中溶解度增加30倍,2020/9/1,肾上腺素局部用于青光眼治疗，但代谢快，角膜吸收差，酚羟基酯化后，亲酯性增加，代谢，缓慢活性增加20倍，对心脏副作用减少。,2020/9/1,口服给药的药物经过肝脏时，受多种酶的进攻，使药物分子发生变化，降低有效血药浓度，影响药效。制成前药可克服首过效应。 支气管舒张剂特布特林，口服时，分子中酚羟基易受肝脏中酶的作用而失效，制成双前药,可保护酚羟基,3. 克服首过效应（first-pass effect),2020/9/1,对于易被机体迅速清除的药

47、物，需要经常给予常规剂量，以维持适当的血药浓度，而频繁给药会导致明显的峰谷现象，持续释放药物就可避免这种现象。 吩噻嗪镇静剂 注射后，从酯质蓄库中释放出原药，透过血脑屏障后水解为母体药物氟哌噻唑注射给药后最大血药浓度保持1117天,4. 延长药物作用时间,2020/9/1,促甲状腺释放激素(Thyrotropin-relesing hormone,TRH) 是由脑垂体合成分泌出的一种激素,临床用于治疗各种神经性病症,但其在体内很快被分解,半衰期仅为68分钟,其前体药N-异丙氧羰基-TRH,半衰期大为增加(可达6.6小时以上),2020/9/1,一个药物转变为前体药物的修饰，可通过给药后释放其活

48、性形式，由于前体药物在机体组织中不同的分布而有效地增强药物的疗效。 修饰后可以使药物广泛分布，也可以减少分布，提高药物的选择性定位作用，大大降低了药物的毒副作用,. 降低药物毒副作用,2020/9/1,多数肿瘤药物选择性不高，不仅可抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞，对增生较快的骨髓细胞、淋巴细胞等也有作用，影响造血功能和免疫功能而产生毒性。 环磷酰胺是典型的选择性代谢活化前体药物，临床上用作抗肿瘤药物和器官移植的免疫抑制剂,由于与氮芥相邻的环磷酰基的吸电子作用，降低了氯乙胺基的氮原子的亲核性，只有通过肝脏羟基化代谢活化后才起作用，使毒性降低。,1、利用酶系的差异降低毒副作用,2020/9/1,20

49、20/9/1,研究发现，肿瘤细胞产生大量的纤维蛋白溶酶原激活剂，可将血清纤维蛋白溶酶激活。为此，在抗癌药物上连接小肽，使其成为纤维蛋白溶酶的底物，在肿瘤部位，经酶促反应释放，局部原药浓度增加，对正常细胞基本无影响。 胞浆素(Plasmin)是一种能够使多种分子量相对低的肽键断裂的蛋白酶,在癌浸润和转移过程中,参与基质降解活化和肿瘤生长与血管等作用.在肿瘤细胞中含量很高, Plasmin在体内主要以原酶形式存在,在癌组织中尿激酶plasminogen活化因子所激活.,2020/9/1,如多柔比星(阿霉素)、美法仑等与小肽 （如以缬氨酸-亮氨酸-赖氨酸组成的 三肽）结合的产物,2020/9/1,强

50、效降糖药SAH-51-641经细胞色素p450作用下,水解生成酮，还原为醇，代谢产物可转变为相应的辅酶A酯后与甘氨酸结合生成马尿酸自尿中排出，从而降低线粒体内的辅酶A水平，导致丙酮酸脱氢酶活性提高，使乳糖、丙酮酸和丙氨酸转化为糖原的作用下降，起到降低血糖的作用。,2020/9/1,但是SAH-51-641可使睾丸重量下降，并引起睾丸溃变. 为解决上述问题，设计了它的前药，该化合物在肝脏中的代谢速率足以能够达到降低葡萄糖生成的浓度，而且前药代谢产物的肝中的浓度大于血液浓度，避免了在血液中的转运引起的睾丸毒性.,2020/9/1,非甾体抗炎药的羧基会引起消化道溃疡，为此将其羧基、酚羟基酯化后毒性下

51、降，在体内经酯酶水解后释放出原药而起效。 如阿司匹林、双氯芬酸、吲哚美辛等被酯化为前药 ACE抑制剂卡托普利的巯基产生不良反应，当巯基被乙酰化后，毒副作用大大降低，在体内被水解后释放出原药而起作用,2020/9/1,2、手性前体药物（Chiral pro-drugs) 研究表明，肿瘤细胞的酯酶立体选择性的水解手性酯，其立体选择性与正常细胞有显著性差异。 日本学者提出，抗肿瘤药物的活性基团通过手性酰基的保护性钝化，可降低毒性，但是这些其保护作用的手性酰基在肿瘤细胞中易被选择性水解，释放出活性药物。,2020/9/1,肿瘤组织细胞代谢旺盛，糖酵解代谢使大量的乳酸产生，使其pH比正常细胞相对较低。酸

52、敏感的前体药物可被降解为活性药物，因此其对肿瘤细胞的作用因pH的差异而具有选择性。,3. 利用pH差异的前药设计,2020/9/1,实体瘤具有缺氧和pH较低的生理特征，含有硝基的化合物在缺氧的肿瘤细胞中可被谷胱甘肽转移酶催化还原为氨基火羟胺，后者可通过输送电子的机制将抗癌药物的毒性基团活化，正常细胞无此过程,2020/9/1,一个理想的药物进入机体后，应选择性的转运和浓集于作用部位，而不在或较少在其他组织和器官中分布和储存。提高药物作用的特异性分布，是增加药效，降低毒副作用的重要方法。 但到目前为止，临床使用的药物多数缺乏这种靶向性，要么未到靶部位前就被代谢，要么不能透过体内的某些屏障（如血脑

53、屏障）而不能到达预定部位，要么是在不期望靶组织作用，产生毒性。,. 引导药物在特定部位的释放,2020/9/1,部位专一传输,有选择性地将原药运送到作用部位，即部位-定向药物传输（Side-directed drug delivery），包括局部药物传输（localized drug delivery）和系统的部位专一传输（systemic side-specific delivery） 在体内随机分布，但仅在靶部位发生生物活化，为部位-专一性生物活化，部位专一性药物释放,2020/9/1,部位-定向药物传输,局部的药物传输 增加亲脂性前腰的穿透性，用于局部药物传输，即药物直接施加于靶器官，如

54、皮肤和眼睛 肾上腺素（Epinephrine）和噻吗洛尔（Timolol）是青光眼药物，其前药增强了角膜渗透性，降低了原药再不需要部位的浓度，减少了剂量和副作用,肾上腺素,地匹福林（抗青光眼效 果是肾上腺素的20倍）,2020/9/1,利用前药，可提高药物部位特异性，具体做法包括 改变分子的体积、溶解度或油水分布系数 引入或除去离子基团 改变化合物的pKa 引入适当的稳定性会易变性基团 引入可向特定组织或器官中转运的载体。,2020/9/1,增加原药的水溶性或极性，可降低在胃肠道的吸收，因此为了抑制肠道细菌，可增加磺胺药物的极性象磺胺脒（sulfaguanidine）、琥磺噻唑（Succiny

55、lsulfatbiazole）等,磺胺脒,琥磺噻唑,2020/9/1,虽然利用前药，可改变药物药动学行为，但有局限性。只有与特定靶组织的特异酶转化为原药的前药，才可获得预期疗效。 根据组织或器官的生物化学和组织学特征，可以设计向某一部位选择性转运或活化的前药，,2020/9/1,在生理条件下，胺类药物易发生质子化，酯溶性小，难以透过血脑屏障，为了获得能进入脑内并产生药效的药物，将其与酯溶性的二氢吡啶载体通过酰胺键连接，很快分布到脑内及全身，除脑内的以外转化为季铵盐而分解，脑内的缓慢分解为母体药物而起作用。,2020/9/1,-氨基丁酸(GABA)与癫痫有关的重要神经递质，但不能通过血脑屏障。制

56、成前药，在脑中可持续8小时，在其他组织中迅速消除。,2020/9/1,多巴胺是重要的神经递质，但不能穿越血脑屏障，L-多巴可穿越血脑屏障，但效果不好，设计前药提高酯溶性。 多巴胺的酚羟基被新戊酸酰化后酯溶性增加，有利于透过血脑屏障，氨基被N-甲基二氢烟酸酰化，也增加了疏水性。进入中枢后，后者被氧化为N-甲基烟酸，不易离开中枢，并被脑内的酯酶和酰胺酶水解，释放出原药,酯酶、酰胺酶,2020/9/1,抗溃疡药奥美拉唑也是一个前药，通过抑制胃酸细胞膜上的H+-K+-ATP酶有效抑制胃酸的分泌 奥美拉唑有很高的选择性，由于其具有弱碱性，可集中低pH的泌酸细胞，并被转化为有活性的酶抑制剂，活性物带有阳离

57、子不易穿过细胞膜，而留在作用部位。,2020/9/1,定位到靶器官的前药，除了应用氧化-还原原理外，还有其它形式： 新诺明用于尿路感染，其前药N-酰基-N-谷氨酰基新诺明选择性集中于肾，提高了对尿路感染的治疗作用 氟尿嘧啶（5-Fu)具有抗菌、抗真菌和抗肿瘤作用，毒性大作用受到限制，前药毒性减小。,5-Fu与D-丙氨酸甘氨酸 结合的前药,2020/9/1,治疗麻风病的乙硫醇气味难闻，其前药双酞酸巯酯本身无活性、无气味，皮肤给药后经机体代谢为活性母体药物发挥作用。 具有良好镇静催眠作用的水合氯醛特臭、味苦、对胃肠道有刺激作用。其前药氯己醛、季戊四醇三氯醛都无色无味，对肠胃道无刺激,、消除不适宜的

58、性质，掩蔽药物的不适气味,2020/9/1,3. 治疗伤寒和沙门菌感染特效药氯霉素味极苦，氯霉素棕榈酸酯和肉桂酸酯无味，服用后经水解放出原药。林可酶素和红霉素的苦味也可用同法除去。 实际上只要找到导致苦味、臭味等不适异味的基团，制成前药将其掩蔽起来，就可达到目的。,2020/9/1,、靶向药物的定义、设计及偶联方法 1、理论基础 受体与配基的结合具有高度的结构专一性，受体的结合部位能够专一性的识别相应配基并与之结合，这种局部结构的专一性匹配是受体介导靶向药物的理论基础,三. 靶向药物设计,2020/9/1,定义： 利用对某些组织细胞具有特殊亲和力的分子作载体，与药物偶联后将其定向输送到作用的靶

59、器官部位的一种药物设计方法，是前体药物的一种特殊形式。,2020/9/1,以特异性配基为载体，通过化学键形成药物-载体偶联物，此为受体介导靶向药物。 设计要求 偶联物自身无药理作用 偶联物药物与载体间的化学键在血浆和细胞外液稳定、转运过程中药物不被释放但必须对靶器官酶系统或pH等敏感，在靶细胞裂解，释放药物,2、方法,2020/9/1,3. 偶联物应能通过给药部位与靶细胞间的所有生物屏障，能被靶细胞上的膜受体识别、结合、内吞并进入溶酶体 4. 偶联物本身应无毒性及抗原性，载体应具有生物可降解性,2020/9/1,抗体导向酶催化前药 基因导向酶催化前药 导向中枢神经系统的载体及前药,、靶向药物的类型,2020/9/1,1、抗体导向酶催化前药,抗体导向酶催化前药治疗(ADEPT)最早由Connors提出,包括了单克隆抗体,酶催化和前药的癌活性治疗方法. ADEPT是利用抗体对癌细胞表面抗原的特异性结合,将抗肿瘤药物向癌组织作选择性输送的一种分子设计技术,