麻醉药物对重要脏器功能的影响.ppt

1、麻醉药物对重要脏器功能的影响,一、概述 二、麻醉药效应 三、麻醉药毒性 四、麻醉药细胞内转导途径,一、概述二、麻醉药效应三、麻醉药毒性四、麻醉药细胞内转导途径,药物对器官功能的影响,器官功能,全麻药主要靶器官,效应 （一）脑 （二）心 （三）肺,毒性 （一）肝 （二）肾 附：麻醉药 不良反应,一、概述二、麻醉药效应三、麻醉药毒性四、麻醉药细胞内转导途径,静脉麻醉药对脑的影响,非竞争性地阻断NMDA (N-甲基-D-门冬氨酸)受体 产生强效镇痛效应,氯 胺 酮,CBF CMRO2 ICP,硫喷妥钠 丙泊酚咪达唑仑 依托咪酯等,（GABA抑制活性）CBF , CMRO2,CBFCMRO2,除氯胺酮

2、外，CBF/CMRO2 呈程度一致地降低，幅度与体药浓度相关。 脑保护作用。,ICP CCP,降低ICP 的程度依次:丙泊酚 硫喷妥钠 依托咪酯咪达唑仑,CCP=MAPICP,若，MAP 则，CCP 故，硫喷妥钠 /丙泊酚 CCP （ ） 而，依托咪酯 CCP ,脑血管自身调节,（静脉麻醉药对脑血管自身调节 ） 无明显影响，麻醉中脑血管仍能维持对CO2的反应。,吸入麻醉药对脑的影响,对脑代谢的影响,降低 脑代谢率,降低 脑氧耗量,吸入麻醉选择,根据脑组织的自身调节和颅内压。 对高颅压或再灌注损伤的脑组织，吸入麻醉有其不利的一面。,恩氟烷与脑电,深麻醉 惊厥性棘波（癫 痫样脑电活动） PaCO2

3、35mmHg（过度通气）；Fi2% / 癫痫患者不宜应用,恩氟烷与颅内压,增加CSF生成及其重吸收阻力 ICP 高颅压患者慎用,除癫痫、高颅压外恩氟烷在一般颅脑外科无严格禁忌 但不宜吸入高浓度（4%）,静脉麻醉药对心脏的影响,硫喷妥钠,抑制 心脏,正常容量患者5mg/kg iv，BP （1020mmHg） 不久，心率代偿性加 快，BP恢复,不增加心 肌应激性,一般不易引起心律失常,增加冠脉血流,由于心率增快，可能使心肌氧耗量仍然增加。,依托咪酯,0.3mg/kg SV 冠状动脉阻力 19% 适用于心脏手术 或心脏病患者麻醉,冠脉 阻力,血压,不影响交感活性 不影响压力感受器 对血压无多大影响,

4、丙 泊 酚,心室肌 负性肌力效应,抑制心室乳头肌收缩 抑制心肌 L- Ca2+通道 Ca2+内流、肌质网Ca2+释放 抑制心肌兴奋-收缩耦联 缩短动作电位时程, 氧耗,降低心肌氧耗量 增加冠脉血流量 利于冠心病患者气管插管,心率,减慢心率 （剂量依赖性） 迷走神经张力增加,剂量依赖性,Parke,et al(1992) 4w6y 710mg/(kg h) for 66115h HR 心,Barclay,etal(1992) 20M 510mg/(kg h) for 56h HR 心 肌肉损伤,Others 12mg/(kg h),3d（成人） 13mg/(kg h),5d （成人） 67例头部

5、外伤，死亡7例，平均输注丙泊酚91h,平均量6.5mg/(kg h),其中1%丙泊酚2例，2%丙泊酚5例。未死者4.8mg/(kg h)。,丙泊酚输注综合征（propofol infusion syndrome,PIS）,严重心动过缓：阿托品、肾上腺素无效 难治性心衰，心脏停搏 代谢性酸中毒 高脂血症 肝肿大，尸解可见肝脂肪浸润 肌肉损伤：横纹肌溶解或肌红蛋白尿,预防,切忌长时间，大剂量输注丙泊酚。 用于麻醉，一般不会达到那样的程度。 作为镇静（如ICU呼吸机治疗)，剂量：0.54.0 mg/(kg h) 24h,几种常用静脉麻醉药心肌抑制强度比较（等效浓度）,硫喷妥钠 丙泊酚 咪达唑仑 依托

6、咪酯,吸入麻醉药对心脏的影响,恩 氟 烷, CO HR 麻醉前HR ： 麻醉前HR ： BP：麻醉深,异 氟 烷,HR 心肌氧耗,PVR 冠脉阻力,不影响CO 等MAC下BP 氟烷,七 氟 烷,抑制左心室收缩 异氟烷 氟 烷 阻力血管扩张 BP 异氟烷,地 氟 烷,心血管效应类似异氟烷 年轻健康人群 吸入浓度1MAC： 交感活性 BP ， HR ,麻醉药对肺脏的影响,麻醉药都具有浓度依赖性呼吸抑制作用,静脉麻醉药,氯胺酮、丙泊酚: 降低 气道阻力 其他:(-)，甚至增加气 道阻力,吸入麻醉药, Vm Rf or（依麻醉深度） CO2 反应 FRR C肺, 抑制Ach、组胺 支气管收缩 肺内分流

7、 潜在的肺保护作用,一、概述二、麻醉药效应三、麻醉药毒性四、麻醉药细胞内转导途径,麻醉药毒性,药物毒性作用指的是所用药物引起机体解剖组织结构、生物化学、生理或行为等方面功能障碍，甚至不可逆损害,麻醉药的肝毒性,吸入麻醉药代谢产物肝脏毒性,碳氟类： 结构牢靠，代谢率低， 毒性小,碳氯类： 氯乙烷、三氯乙烯等， 有麻 醉后黄疸的报道,导致肝毒性的因素,病理,生理情况下，肝脏代谢以NADH、NADPH、ATP形式提供能量。病理或伤害性刺激下，则需补充NADH、NADPH，以适应还原状态下细胞抗氧化剂的需要，和产生足量ATP保证细胞基本代谢。 苯巴比妥、饥饿、缺氧等会增加NADH、NADPH、ATP消

8、耗，促使药物肝脏毒性发生,缺氧,吸入麻醉药 HBF CA 内源性NO 肝细胞氧耗 ，PO2 cytP450相互作用氧耗,Ca2+ 超载,吸入麻醉药 肝细胞肌质网Ca2+释放 细胞质内Ca2+超载 缺氧、肝坏死时更为严重,免疫反应 抗原抗体反应,几种吸入麻醉药肝脏毒性比较,氟烷七氟烷恩氟烷 异氟烷地氟烷,麻醉药的肾脏毒性,导致肾毒性的因素 吸入麻醉药代谢物 无机氟离子（F-）, F-的毒理, 损害肾脏近曲小管 干扰肾小管再吸收 导致远曲小管水超载, 抑制Na+-K+-ATP 酶，使髓襻处离子主动转运受阻, 强效血管扩张剂 肾小管血管扩张 髓质中溶质外渗 尿浓缩能力减弱,几种吸入麻醉药肾脏毒性比较

9、,甲氧氟烷氟烷七氟烷 恩氟烷异氟烷等,麻醉药不良反应,合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。任何药品在治疗疾病的同时都可能发生不同程度的不良反应,举 例,局麻药毒性 氟哌利多引发QT间期延 长和TdP PIS 其他,旋光性,光波的特点：横波,旋光性,光学异构 两种药物的分子结构，好比是镜子内的物象和镜子外实体的关系一样。彼此又不能重合的立体异构。所以称为镜像体，镜像异构 (或对映体，对映异构，enantiomers)。产生对映异构现象的结构依据是手性（左右手互为镜像与实物关系，彼此又不能重合的现象）。镜像体有两个绝对手性原子构型，即纯左旋和纯右旋，分别用拉丁文“S”（

10、sinister，左手的）和拉丁文“R”（rectus，右手的）表示。,能使偏振光的偏振面向右旋的物质，叫做右旋物质，以d(拉丁文dextro 右的缩写) 为符号；反之，叫做左旋物质，以l (拉丁文laevo 左的缩写)为符号。另外，还可以分别用+和-表示右旋体和左旋体。外消旋是左旋右旋各占50%（50：50）的混合物，所以用dl或 表示。一对对映体，旋光性相反，理化性质均相同，而生物活性截然不同 R 、S构型是指手性原子的构型与对映体的旋光方向无直接联系。旋光方向是由旋光仪测得。R构型可以是右旋，也可以左旋,布比卡因,心血管毒性： 传导系统抑制；S-T段改变，室性心律紊乱，心搏骤停 心脏意外

11、： 高钾血症，高CO2血症或其他酸中毒是更易发生,卡波卡因,罗哌卡因,布比卡因,左旋布比卡因,氯胺酮（ KTM ）,外消旋：左旋：右旋=50：50 右：镇痛=3.4左旋； 催眠=1.5左旋 副作用小；治疗指数高； 安全系数大 推测麻醉后的肢动、肌紧及恶梦、幻觉等不良反应可能与左旋有关 估计是与中枢特殊受体结合的结果,KTM：非竞争性NMDA (N-甲基-D-门冬氨酸)受体拮抗药 (NMDA系兴奋性氨基酸，在脑缺血损伤的病理生理发展过程中起关键作用) 左旋KTM（6090mg/kg)明显降低 脑缺血后皮层细胞损伤脑保护,氟哌 利多,9例在安全剂量之内，7例各用了2.5mg，有4例死亡，3例复苏成

12、功；另2例各1 mg，1例死亡，1例非致死性心搏骤停。 所以， FDA警告指出，只有在其他一线止吐药无效时才考虑使用氟哌利多,剂量依赖性,Parke,et al(1992) 4w6y 710mg/(kg h) for 66115h HR 心,Barclay,etal(1992) 20M 510mg/(kg h) for 56h HR 心 肌肉损伤,Others 12mg/(kg h),3d（成人） 13mg/(kg h),5d （成人） 67例头部外伤，死亡7例，平均输注丙泊酚91h,平均量6.5mg/(kg h),其中1%丙泊酚2例，2%丙泊酚5例。未死者4.8mg/(kg h)。,丙泊酚输

13、注综合征（propofol infusion syndrome,PIS）,严重心动过缓：阿托品、肾上腺素无效 难治性心衰，心脏停搏 代谢性酸中毒 高脂血症 肝肿大，尸解可见肝脂肪浸润 肌肉损伤：横纹肌溶解或肌红蛋白尿,一、概述二、麻醉药效应三、麻醉药毒性四、麻醉药细胞内转导途径,全麻药作用机理,（一）受体蛋白 （二）离子通道 （三）胞内信息传递,受体蛋白,传统认为 挥发性麻醉药主 要作用于膜脂质部位,现研究倾向 膜蛋白学说。主要涉及GABAA 、NMDA 、AMPA、KA、L-A P4、n-Ach、代谢性谷氨酸等受体,（相关麻醉药作用靶位）,离 子通 道,配体门控GABA、 n-Ach等,电压

14、门控Na+、K+、Ca2+等,胞外各种称之为“信号”的刺 激因子（包括吸入麻醉药）与靶细胞膜或胞质受体结合，由靶细胞内信号分子将其逐级传递到细胞核，最终引起功能改变，产生一系列生物学效应。靶细胞将吸入麻醉药转换成细胞内生化性的应答机制，即“信号转导”,细胞内信息传递,新兴的生物学技术 神经元信号转导 信号分子间调控,信号转导的基本机制？,胞外刺激必须通过耦联蛋白（G蛋白）激活相关蛋白激酶，催化底物磷酸化 可见，蛋白磷酸化是信号转导基本机制,中枢部位神经元的蛋白激酶,cAMP依赖性蛋白激酶(PKA) Ca2+依赖性蛋白激酶(PKC) cGMP依赖性蛋白激酶(GPK) 酪氨酸依赖性蛋白激酶(TPK) 肌凝