《运动障碍疾病》PPT课件.ppt

1、运动障碍疾病Movement disorders,泰山医学院附属医院 神经内科 王海涛 ,概述,运动障碍疾病(movement disorders) ，主要表现为随意运动功能调节障碍，肌力、感觉以及小脑功能不受影响。 有人认为“锥体外系统”这个概念已过时,基底节的解剖与生理,基底核(又称基底节)包括纹状体(壳核和尾状核)、苍白球、丘脑底核和黑质,基底节 3个主要神经环路,皮质-皮质环路: 大脑皮质尾状核壳核内侧苍白球丘脑大脑皮质,黑质-纹状体环路: 黑质与尾状核、壳核间往返联系纤维,纹状体-苍白球环路: 尾状核壳核外侧苍白球丘脑底核内侧苍白球,基底节神经联系环路,基底节的基本神经元环路,皮质-

2、皮质环路的两条投射路径,直接通路 纹状体内侧苍白球/黑质网状部 间接通路 纹状体外侧苍白球丘脑底核内侧苍白球/黑质网状部,兴奋大脑皮层,抑制大脑皮层,基底节递质生化异常及环路活动紊乱是发生各种运动障碍症状的病理基础 运动障碍疾病的药物或外科治疗原理都是纠正递质异常及环路活动紊乱,诊断提示,婴儿期或童年早期起病的运动障碍提示产伤 、核黄疸、脑缺氧或遗传性疾病 成人早期出现震颤可能为良性特发性震颤 中老年期震颤可能为帕金森病,帕金森病 (Parkinson Disease),Monograph by James Parkinson (1817),Parkinson(1817)首先描述,AN ESS

3、AY ON THE SHAKING PALSY CHAPTER I DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES SHAKING PALSY (Paralysis Agitans),拳王阿里在一九九六年亚特兰大奥运会上,概述,帕金森病(Parkinson disease)旧称震颤麻痹(Paralysis agitans)，是一种常见的运动障碍疾病 1997年欧洲帕金森联合会确定每年的4月11日（Parkinson的生日）为世界帕金森日,流行病学,帕金森病为常见的神经系统老年病，60岁以上的人群患病率为1% 常为50岁以上的中老年人发病，发病年龄平均为55岁 两性患

4、病率无显著差异，男性略多于女性 国内资料: 65岁以上患病率1 700/10万,其中40%70%未诊断,PD的病因与发病机制,病因迄今未明，目前认为可能与老化、环境和遗传等多种因素有关，导致黑质DA能神经元大量变性而发病。,1.遗传因素,10PD病人有阳性家族史 家族性与-突触核蛋白基因突变有关 青少年型家族性PD，与Parkin基因突变有关。,2.环境因素,长期接触杀虫剂、除草剂或某些工业化学品等可能是PD发病的危险因素 环境中与MPTP分子结构类似的工业和农业毒素可能是本病的病因之一,PD模型: 用嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP)可造成猴PD模型,3.年龄

5、老化,本病多见于中老年人，65岁以上人口的患病率高达1，而40岁以前发病者甚少 有学者报告本病发病率随年龄而增加,生理性DA神经元退变, 是PD的促发因素,病因与发病机制,病理,典型病理特点,黑质蓝斑核含黑色素DA神经元 进行性大量丧失(50%70%),残留的黑质DA能神经元胞浆内 出现嗜酸性包涵体Lewy体,含色素的黑质致密部DA能神经元变性缺失,正常脑,PD 脑,病理,改良Bielschowsky银染 显示含-突触核蛋白泛素沉积,Parkinson病黑质致密部DA神经元内的Lewy体,HE染色,病理,黑质纹状体神经递质系统,生化病理,PD: 黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(80%),D

6、A,ACh功能相对亢进,肌张力, 运动,神经生化改变与症状成正比,生化病理,黑质-纹状体通路 的DA递质代谢,左旋酪氨酸,酪氨酸羟化酶TH,多巴脱羧酶DDC,COMT、MAO-B,L-DOPA,DA,高香草酸（HVA）,DDC,TH,DA,PD的生化改变,生化病理,多巴胺系统分子式,DA抑制-ACh兴奋平衡失调,净效应: 纹状体抑制性递质GABA释放,PD患者: DA ,DA神经元抑制 纹状体GABA递质释放,ACh神经元兴奋 纹状体GABA递质释放,PD运动障碍临床表现,豆状核/壳核,黑质,生化病理,Arvid Carlsson 发现DA信号转导功能 及在控制运动中的作用 获得2000年诺贝

7、尔医学奖,生化病理,DA的合成代谢途径、PD治疗药物的作用机制,生化病理,多巴胺受体与PD,D1多巴胺受体族（D1,D5），分布于纹状体非胆碱能中间神经元的胞体，是突触后受体 D2多巴胺受体族（D2,D3,D4），分布于黑质、纹状体DA能神经元的胞体和突触前未梢，其激动剂（如溴隐亭）可改善PD的临床症状,多巴胺转运载体(DAT),DAT是位于中枢DA能神经元突触前膜的膜蛋白，属于Na、Cl-依赖性膜转运体 DAT的功能是摄取突触间隙的DA，调控突触间隙中的DA的有效浓度，使DA对突触前后受体进行时间依赖性的激动。DAT也可转运可卡因和神经毒物MPP+进入神经元,多在60岁后发病, 偶有20余岁

8、发病,起病隐袭, 缓慢进展,PD的一般特点,首发症状: 静止性震颤 60%70% 步态异常 12% 肌强直 10% 运动迟缓 10%,症状不对称,临床表现,1. 静止性震颤,3. 运动迟缓,2. 肌强直,4. 姿势步态异常,PD主要的临床症状,临床表现,拇指与食指“搓丸样”动作 (pill-rolling), 46Hz,静止性震颤,1. 静止性震颤(static tremor),多为首发症状， 自一侧上肢开始, 不对称,静止性震颤特点: 安静时出现, 随意运动减轻 紧张时加剧, 入睡后消失,临床表现,70岁以上发病 者, 可不出现震颤,部分患者可合 并姿势性震颤,1. 静止性震颤(static

9、 tremor),姿势性震颤,临床表现,铅管样强直 (lead-pipe rigidity) 屈肌&伸肌均受累, 被动运动关节阻力 始终增高, 似弯曲 软铅管,2. 肌强直(rigidity),特点: 被动运动关节时阻力增加,临床表现,铅管样强直,齿轮样强直 (cogwheel rigidity) 肌强直静止性震 颤, 均匀阻力有断 续停顿, 似转动齿轮,2. 肌强直(rigidity),临床表现,齿轮样强直,临床表现,与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛 (spasticity, 折刀样强直)鉴别,2. 肌强直(rigidity),折刀样强直,面具脸(masked face)表情肌活动少, 双

10、眼凝视, 瞬目减少,3. 运动迟缓(bradykinesia),行走&转身缓慢,运动迟缓特点: 随意运动减少&缓慢,临床表现,手指精细动作困难&僵住,3. 运动迟缓(bradykinesia),小写症(micrographia),临床表现,步态: 早期: 下肢拖曳(freezing), 上肢摆动消失 后期: 小步态, 启动困难, 慌张步态 (festination),姿势: 站-屈曲体姿,临床表现,4. 姿势&步态异常,转弯时躯干僵硬, 用 连续小步使躯干与头 部一起转动,自坐位卧位起立困难 行走时小步前冲(慌张 步态 festination gait),4. 姿势步态异常,临床表现,慌张步态

11、,Myerson征: 反复叩击眉弓上缘持续眨眼 反应(正常人不持续),5. 其他症状,睑阵挛: 闭合的眼睑轻颤动,睑痉挛: 眼睑不自主闭合,临床表现,脂颜(oily face): 皮脂腺汗腺分泌亢进,5. 其他症状,自主神经系统症状: 多汗、顽固性便秘、直立性低血压,轻度认知功能减退: 抑郁、视幻觉,临床表现,基因检测: 用DNA印迹技术(southern blot)PCR DNA序列分析检查家族性PD基因突变,生化检测: 高效液相色谱(HPLC)检测CSF HVA,PET、SPECT检测: 早期可显示脑内DAT功能显 著 , DA递质合成, 可早期诊断和病情监测,血、CSF检查无异常, CT

12、MRI检查无特征性所见,辅助检查,PD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低,基线,22月,34月,46月,125I-CIT 示踪DA转运体PET成像,辅助检查,帕金森病的临床诊断标准,1.中老年起病，缓慢进行性病程 2.四项主征中至少具备两项，前两项必备其一静止性震颤运动迟缓肌强直姿势性步态障碍 3.左旋多巴治疗有效 4.患者无眼外肌麻痹、小脑体征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩等,(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,(5) 帕金森叠加综合征,(1) 特发性震颤,(2) 抑郁症,(3) (继发性)帕金森综合征,弥散性路易体病(DLBD) 肝豆状核变性(WD) 亨廷顿舞蹈病(HD),多系统萎缩(MS

13、A) 进行性核上性麻痹(PSP) 皮质基底节变性(CBGD),鉴别诊断,发病年龄早, 姿势性或动作性震颤, 常影响头部 引起点头或摇晃, 无肌强直和运动迟缓 饮酒或服心得安震颤显著减轻 约1/3的患者有家族史,(1) 特发性震颤,鉴别诊断,(2) 抑郁症,可伴表情贫乏言语单调自主运动减少, 与PD相 似, 二者常在同一患者并存 无肌强直和震颤 抗抑郁药试验治疗有效,鉴别诊断,(3) (继发性)帕金森综合征,病因明确, 例如: 脑外伤 脑卒中 病毒性脑炎 药物重金属或 CO中毒,鉴别诊断,(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,6080岁多见 临床特征: 痴呆幻觉帕金森综合征运动障碍, 痴呆出现早,

14、 进展迅速, 可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳, 对副作用极敏感,1) 弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease, DLBD),鉴别诊断,(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,可引起帕金森综合征 青少年发病, 一侧或两侧上肢粗大震颤, 随意运动 加重, 静止减轻, 有肌强直动作缓慢或不自主运动 肝损害和角膜K-F环 血清铜铜蓝蛋白铜氧化酶活性, 尿铜 CT/MRI可见双侧豆状核异常,2) 肝豆状核变性(Wilson disease, WD),鉴别诊断,(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,舞蹈-手足徐动样不自主运动 如运动障碍以肌强直运动减少为主, 易误诊PD 家族史(常染

15、色体显性遗传) 伴痴呆精神症状可鉴别 遗传学检查(HD基因 4p16.3)可确诊,3) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD),鉴别诊断,临床症状体征: 锥体外系 锥体系 小脑 自主神经,1) 多系统萎缩(Multiple system atrophy, MSA),主要累及基底节脑桥橄榄小脑自主神经系统 左旋多巴治疗不敏感,根据临床和病理分为: 纹状体黑质变性(SND) Shy-Drager综合征(SDS) 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),(5) 帕金森叠加综合征,鉴别诊断,1) MSA: 纹状体黑质变性(SND),病理改变: 累及尾状核壳核苍白球,临床特征 运动迟缓&肌强

16、直, 震颤不明显 可有锥体系小脑&自主神经症状,(5) 帕金森叠加综合征,鉴别诊断,1) MSA: Shy-Drager综合征(SDS),临床特征: 自主神经症状最突出 直立性低血压 性功能障碍 排尿障碍,(5) 帕金森叠加综合征,鉴别诊断,1) MSA: 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),临床特征: 小脑锥体系症状突出 MRI显示: 小脑&脑干萎缩,(5) 帕金森叠加综合征,鉴别诊断,2) 进行性核上性麻痹(PSP),临床特征: 核上性眼肌麻痹(垂直凝视不能) 常伴额颞痴呆/假性球麻痹 构音障碍、锥体束征 对左旋多巴反应差,(5) 帕金森叠加综合征,CT/MRI特征: 脑干上部萎缩,鉴别诊断,临

17、床特征: 肌强直运动迟缓姿势不稳肌张力障碍&肌阵挛 皮质复合感觉缺失一侧肢体忽略失用失语&痴呆 眼球活动障碍病理征 左旋多巴治疗无效,3) 皮质基底节变性(CBGD),(5) 帕金森叠加综合征,鉴别诊断,神经保护治疗, 减缓阻断神经变性过程,避免推迟减轻药物并发症和不良反应,缓解症状, 减轻生活残疾,治疗目的,治疗,治疗,抗 氧 化 剂 ：大 剂 量 维 生 素 E 和 C 线 粒 体 呼 吸 链 功 能 增 强 剂： 辅 酶 Q10 神 经 营 养 因 子 兴 奋 性 氨 基 酸 受 体 阻 断 剂,神经保护治疗,2. 手术治疗,3. 康复治疗,1. 药物治疗,促进DA释放 (金刚烷胺),L

18、-Dopa替代 (L-Dopa),DA受体激动 (溴隐亭),抗ACh (安坦),拟DA,对症治疗, 恢复DA-ACh平衡,L-Dopa增效剂 (恩托可朋),治疗,PD药物治疗作用位点,治疗,副作用: 口干视物模糊便秘排尿困难 严重可有幻觉妄想, 可加重认知障碍 青光眼前列腺肥大禁用,对震颤强直均有效, 对运动迟缓疗效差,安坦(artane) 12mg, tid,(1) 抗胆碱能药,治疗,老年患者应慎用,100mg, bid 不宜300mg/d,副作用: 不安意识模糊下肢网状青斑踝部水肿心律失常 慎用: 肾功能不全癫痫严重胃溃疡肝病 禁用: 哺乳期妇女,(2) 金刚烷胺(amantadine),

19、促进DA释放和减少DA再摄取, 改善运动减少强直 、震颤等, 单独或与安坦合用, 适于早期轻症患者,治疗,目前控制症状最有效药物/PD治疗的金标准,(3) DA替代药物(L-Dopa, 复方L-Dopa),对运动迟缓、肌强直疗效好 可改善PD病人所有临床症状,治疗,2) 复方L-Dopa (L-Dopa+多巴脱羧酶抑制剂),1) L-Dopa,控释剂(作用时间长) Madopar HBS 息宁(Sinemet CR),标准型 美多芭(Madopar)- L-Dopa+苄丝肼 帕金宁(Sinemet)-L-Dopa+卡比多巴,水溶剂(起效快) 弥散型美多芭(Madopar dispersible

20、),(3) DA替代药物,治疗,首选药物: 标准剂型美多芭(Madopar)250, 用法,空腹用药(餐前1h&餐后2h),(3) DA替代药物,治疗,适用于症状波动早期轻症患者 不能替代美多芭作为首选药物,控释剂,缺点: 生物利用度较低, 起效缓慢,优点: 血药浓度稳定, 作用时间长, 利于控制症状波动,(3) DA替代药物,2) 复方L-Dopa,治疗,水溶剂,适用于,适应证: 吞咽障碍需迅速改善症状者 清晨运动不能 “开”期延迟, 下午“关闭”状态 剂末肌张力障碍患者,10min起效, 作用维持时间同标准型,美多芭快,(3) DA替代药物,2) 复方L-Dopa,治疗,禁用: 狭角型青光

21、眼、精神病 慎用: 活动性消化道溃疡,急性副作用: 恶心呕吐体位性低血压, 偶有心律失常,迟发合并症: 运动症状波动异动症精神症状,(3) DA替代药物-副作用,治疗,治疗 增加每日服药次数 增加每次服药剂量 用缓释剂或加辅助药,剂末效应(wearing-off),(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),1) 症状波动(motor fluctuation),表现 每次用药有效时间 出现运动功能下降 用药后又改善,治疗, “开-关 ” (on-off)现象,表现: 运动不能(关)与运动 改善(开)交替出现 开期常伴异动症 关期可僵住(freezing) 与服药时间血药浓度无关,治疗可试用 D

22、A受体激动剂 控释型息宁,1) 症状波动(motor fluctuation),(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),治疗,运动症状波动的机制和治疗,治疗,2) 异动症(dyskinesia),(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),治疗,剂峰运动障碍(peak-dose dyskinesia),表现: 舞蹈-手足徐动 单调刻板不自主动作 肌张力障碍,双相运动障碍(biphasic dyskinesia),肌张力障碍(dystonia),剂初&剂末期运动障碍 机制不清, 治疗困难,与用药过量 DA受体超敏有关,多发于清晨服药前 清晨肌张力障碍,异动症的分类,治疗,表现多样: 生动的梦

23、境 抑郁焦虑欣快轻躁狂 错觉幻觉精神错乱 意识模糊,治疗: 调整药物和剂量, 无效可用 奥氮平(olanzepine) 喹迪平(quetiapine) 利哌酮(risperidone),3) 精神症状,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),治疗,大量多巴胺神经元进行性变性死亡,L-Dopa迟发合并症发生机制,治疗,并发症,生活质量,Early or late use L-Dopa ?,权衡利弊, 早期小剂量使用L-Dopa,迟用L-Dopa不利: 药物疗效 活动能力生活质量 工作能力 死亡率可能,治疗,L-dopa治疗蜜月期35年,应用评价L-Dopa,是治疗PD最有效的药物或金指标，可

24、改善PD所有临床症状，对运动减少有特殊疗效,应用原则： 细水长流，不求全效 小计量开始，缓慢增加剂量 饭前或后1小时服用 个体化，不宜多加品种，也不宜突然停药,培高利特(Pergolide, 协良行),(4) DA受体激动剂,治疗,溴隐亭(bromocriptine),吡贝地尔(Trastal, 泰舒达),年轻PD患者早期可单用, 中晚期患者与复方L-Dopa合用,(4) DA受体激动剂,治疗,早期病人可单用 中期病人可与复方L-Dopa合用 不易引起异动症&症状波动,协同复方L-Dopa的作用, 减少Madopar用量 延缓开关现象出现 用作神经保护剂,抑制神经元内DA分解, 增加脑内DA含量,(5) 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂-L-Dopa增效剂,治疗,思吉宁(selegiline) 成分: 丙炔苯丙胺(depre