（优质课件）BCLC分期及治疗策略解读.ppt

1、BCLC分期及治疗策略解读,内容,HCC分期现状 BCLC分期及治疗策略的发展 BCLC分期及治疗策略的优势,HCC 分期现状,分期的作用：判断预后，指导治疗1 HCC分期存在困难的原因1 多数HCC患者合并肝脏基础疾病 主要预后预测因子未知 在疾病的发展过程中，预后预测因子不断变化 指南推荐HCC分期系统需要考虑2 肿瘤状态 肝功能 一般体能状态 存在多个分期系统,1. Llovet JM. J Gastroenterol. 2005;40:225-35.2. Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-16.,治疗决策 实体瘤的预后通常与肿瘤分期相

2、关1 HCC患者的预后预测更加复杂1 合并的肝脏基础疾病也会影响预后 肿瘤分期可指导临床治疗的选择 1 分期对于选择正确的治疗方式非常重要2 实验设计 分期对于比较不同实验组及不同研究结果是必需的1 绝大多数HCC的大型研究均选用 BCLC 分期 1,1. Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2010. Available from: /practiceguidelines/Documents/Bookmarked%20Practice%20Guidelines/HCCUpdate2010.pdf.Last accessed N

3、ovember 2010. 2. Wildi S, et al. Br J Surg. 2004;91:400-8.,HCC分期的重要性,BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer.,好的分期系统需要具备以下条件： 简单，应用方便 可重复性好 应当提供可靠的疾病自然病程信息 可以把患者分成不同的治疗组,HCC需要一个好的分期系统,Wildi S, et al. Br J Surg. 2004;91:400-8.,HCC各种分期系统中的变量,肿瘤大小 肿瘤数目 血管侵犯 淋巴结受累 远处转移 肝硬化 ChildPugh 评分 实验室变量 其它 (门脉癌栓，AFP,

4、腹水, 等等.),Kudo M, et al. J Gastroenterol. 2003;38:207-15. Wildi S, et al. Br J Surg. 2004;91:400-8. Dohmen K. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19:1227-32. Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-16.,AFP = alpha-fetoprotein.,HCC分期涉及多方面因素,患者,肿瘤,肝功能,ECOGPS,ChildPugh,TNM,BCLC3,Okuda5,CLIP7,JIS8,影响分期的因子1,

5、2 肿瘤状态 肝功能 一般体能状态,1. Marrero JA, Pelletier S. Clin Liver Dis. 2006;10:339-51. 2. Bruix J, et al. J Hepatol. 2001;35:421-30. 3. Llovet JM, et al. Semin Liver Dis. 1999;19:329-38. 4. Chevret S, et al. J Hepatol. 1999;31:133-41. 5. Schafer DF, Sorrell MF. Lancet. 1999;353:1253-7. 6. Leung TW, et al. Ca

6、ncer. 2002;94:1760-9. 7. CLIP. Hepatology. 1998;28:751-5. 8. Liver Cancer Study Group of Japan. General Rules for the Clinical and Pathological Study of Primary Liver Cancer. 4th ed. Tokyo: Kanehara; 2000.,CUPI6,GRETCH4,CLIP = Cancer Liver Italian Program; CUPI = Chinese University Prognostic Index;

7、 ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; GRETCH = Groupe dEtude et de Traitement du Carcinome Hpatocellulaire; JIS = Japan Integrated Staging; TNM = tumor-node-metastasis.,小结,因为存在肝脏基础疾病， HCC的分期较复杂1 影响分期的因素包括肿瘤状态, 肝功能, 一般体能状态, 和治疗的疗效2 HCC的分期系统包括 TNM, Okuda, JIS, CLIP, 和BCLC分期

8、等2,Llovet JM. J Gastroenterol. 2005;40:225-35.2. Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-16.,内容,HCC分期现状 BCLC分期及治疗策略的发展 BCLC分期及治疗策略的优势,BCLC分期及治疗策略的发展,1999年巴塞罗那(BCLC)肝癌小组首次提出BCLC HCC分期系统，这种系统的引入有助于评估患者的患病情况，提供准确治疗方案和预测患者预后，后经美国肝脏疾病研究协会在2005年进行修改 2011年BCLC HCC分期和治疗策略(2010修订版)已发布，比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况，

9、并且具有循证医学高级别证据的支持，目前在全球范围比较公认而广泛采用 2012年BCLC细分后B1-B4亚分期系统及对应治疗策略发布,Forner A, et al. Semin Liver Dis. 2010 Feb;30(1):61-74.,BCLC分期及治疗策略（1999年）,A-B期 ： 所有的条件都满足 C期： 满足以下任一条件，PS1-2或者血管侵犯/肝外转移 D期： 满足以下任一条件，PS3-4或者Okuda 分期为III期， 或者childC,Semin Liver Dis. 1999;19:32938.,BCLC分期及治疗策略（1999年）,Semin Liver Dis. 1

10、999;19:32938.,早期HCC切除术后独立预后因子的确定,77例行手术切除的伴有肝硬化早期HCC患者，预后因子的多因素分析,*表现为食管静脉曲张，脾大且血小板计数小于100/mm3,或者HVPG10mmHg,Hepatology 1998;28:340A Semin Liver Dis. 1999;19:32938,早期HCC行手术切除的预后分层,预后好 ：无门脉高压，胆红素正常，5年生存率74% 预后中等：有门脉高压，胆红素正常，5年生存率50% 预后差：有门脉高压，胆红素升高，5年生存率25%,早期HCC行OLT的生存率,符合米兰标准*的肝移植术后，5年生存率达75%,Hepato

11、logy 1998;27：1572-1577,早期HCC行PEI治疗的生存率,PEI治疗的100例HCC患者（单个肿瘤） ，1年，3年，5年的生存率分别为87%，50%和27%3 肿瘤大小是肿瘤反应的最佳预测因子1，2 当肿瘤小于3cm时， PEI治疗后完全缓解率可达80-90% 肿瘤大于3cm或者多个肿瘤， PEI完全缓解率明显下降，复发风险增加 其它消融治疗方式缺乏研究证据4,1.Hepatology1992;16:353-357 2.Cancer1996;77:1792-1796 3.Hepatology 1998;28:340A 4.Semin Liver Dis. 1999;19:3

12、,不可手术切除HCC独立预后因子的确定,102例未治疗的不可手术HCC患者预后因子的多变量分析,Hepatology1999;29:62-67,102例未治疗的不可手术切除HCC患者的生存率及预后分层,Hepatology1999;29:62-67,终末期HCC的预后,终末期HCC的重要预后因子是PS评分及Okuda分期 PS评分为3-4分及Okuda III期的患者被认为是终末期，预后非常差 终末期患者不纳入随机对照研究， 不能从新药研究中得到生存获益,Semin Liver Dis. 1999;19:32938.,1999年版BCLC分期及治疗策略的特点,BCLC分期建立在几个队列研究和随

13、机对照研究的基础上 由几个研究得出的独立预后因子组成的分期系统，综合了肿瘤大小、数目及侵犯， Okuda分期和Child-pugh分级 把HCC分为四期，不单是肿瘤的分期，还提供了不同患者的治疗选择 早期（BCLC A期）患者根据是否存在门脉高压和胆红素是否升高细分为A1-A4,BCLC分期系统与治疗策略（2005年）,.,Hepatology. 2005 Nov;42(5):1208-36.,2005年版BCLC分期的变化,不再 考虑Okuda分期 增加极早期 （ BCLC 0 期 ） 取消早期（ BCLC A）的亚分期，但仍然根据肿瘤大小、数目及相关疾病等因素推荐不同根治疗法 早期根治治疗

14、方法增加RFA TACE成为中期（BCLC B）HCC的首选治疗方式 晚期（ BCLC C）HCC建议参加新药的II期研究或者随机对照研究,Hepatology. 2005 Nov;42(5):1208-36.,2005年BCLC分期更新的循证医学证据,对于单个肿瘤小于2cm且肝功能为child-pugh A的患者，行手术切除治愈的可能性非常高， 5年生存率理论上达100%1 因此，增加了极早期的分期 早期增加RFA治疗选择是基于： -肿瘤小于2cm时， RFA与PEI的疗效相似2，3 -肿瘤大于2cm时，RFA的疗效优于PEI， 随机对照研究显示RFA的疾病控制率更高，进而改善生存2，3，4

15、，5 TACE治疗不可手术切除HCC的Meta分析显示TACE可以改善不可手术患者的2年生存率6,1.Hepatology. 2005 Nov;42(5):1208-36. 2. Radiology 1999; 210(3):655-661. 3. Radiology 2003; 228(1):235-240. 4. Gastroenterology 2004; 127(6):1714-1723 5. Gastroenterology 2005;129(1):122-130. 6. Hepatology 2003;37:42942,TACE 治疗不可手术切除HCC的Meta分析,24,0.01

16、0.10.51210100,*P value refer to cumulative meta-analysis of five studies.Llovet JM et al. Hepatology 2003;37:42942.,OR=0.53 95% CI, 0.320.89; p=0.017*Heterogeneity p=0.14,Lin et al, 1988 63 GRETCH, 1995 96 Bruix et al, 1998 80 Pelletier et al, 1998 73 Overall503,Favours treatment Favours control,研究

17、患者数目 Odds ratio (95% CI) 2年生存率,Lo et al, 2002 79 Llovet et al, 2002112,2003年一项纳入6项随机对照研究，共503例患者的meta分析结果显示：TACE较 对症支持治疗可改善患者2年生存率。基于此研究，TACE成为中期HCC的首选治疗,BCLC分期系统与治疗策略（2010）,Forner A, et al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74. EASL,et al. .J Hepatol. 2012 Apr; 56(4):908-43. Bruix J,et al.2011; 53(3):102

18、0-2. Verslype C, et al.Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii41-8.,2010年BCLC分期的变化及循证医学证据,最主要的变化： 索拉非尼成为晚期（BCLC C）期HCC的标准治疗 循证医学证据： Sharp和Orential 研究,Forner A, et al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74.,索拉非尼治疗晚期HCC的大型临床研究研究,SHARP研究1,索拉非尼治疗晚期HCC的全球 III期随机、安慰剂对照临床试验,索拉非尼治疗晚期HCC的亚太地区 III期随机、安慰剂对照临床试验,Oriental研究2,Or

19、iental 研究的患者来自亚太地区23个中心：中国大陆（占2/3）、台湾、韩国 1. N Engl J Med 2008;359:378-90. 2. Lancet Oncol 2009;10(1):25-34.,1:1 随机化 (n=602),索拉非尼400mg bid(n=299),安慰剂(n=303),入组标准 晚期HCC（BCLC B359:378-90,全球III期SHARP研究循证级别 1A,28,总生存时间OS显著延长,*有统计学意义的OBrienFleming检验水准界值为 P=0.0077；CI =可信区间,总体生存率,时间（周）,1.00 0.75 0.50 0.25 0

20、,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80,风险比HR: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87) P=0.00058*,Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-90,29,2:1 随机化 (n=226),索拉非尼400mg bid(n=150),安慰剂(n=76),入组标准 晚期HCC（BCLC B10:25-34,30,总生存时间OS显著延长,Cheng A, et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL,31,

21、索拉非尼显著延长OS及TTP,两个研究结果的高度一致性，验证了索拉非尼疗效的可重复性和可靠性,基于两个大型循证医学研究结果索拉非尼已成为晚期肝癌治疗的标准药物,B1-B4亚分期及对应治疗策略（2012）,* 伴有严重/难治性腹水和/或黄疸* 条件是处在up to 7标准内且ECOG PS=0 *Up to 7 标准：瘤体数+最大瘤体直径7，可用于识别肝移植后生存较好患者,34,Bolondi L, et al. Semin Liver Dis 2012;32:348359,6项TACE研究：获益程度不同,EASL指南推荐肝癌中期患者接受TACE治疗的研究依据1：,1. Llovet JM, e

22、t al. Hepatology. 2003;37:429442. 2. Bruix J, Sherman M, et al. Hepatology. 2011;53(3):10201022. 3. Lo CM, et al. Hepatology. 2002;35(5):11641171.,OR=0.53 95% CI, 0.320.89; P=0.017a不一致性 P=0.14,aP值代表5个研究的累加荟萃分析,各试验患者人群、结局评估方法以及TACE方案有许多不一致！ 本荟萃分析中只有两个研究明确显示TACE（研究中为cTACE）的生存获益,35,6项研究的入选标准不同,差异 不显著,差

23、异不 显著,差异不 显著,差异显著（p=0.002）,TACE与保守治疗组间差异显著（p=0.009）,差异不 显著,36,BCLC B期患者是一个临床特征混杂的人群,B期限定了： 无肝外转移(EHS)1 ECOG PS：02 无大血管侵犯2 但在下面几个方面没有明确限定3： 肿瘤负荷(病灶大小/数量)24 肝功能(ChildPugh A或B)24 肝癌的病因3,4 BCLC B期患者特征的异质性对患者的预后和治疗均有影响，所以EASLEORTC 指南建议将BCLC B期进一步细分5,1. Forner A, et al. Semin Liver Dis. 2010;30:6174. 2. Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2010. 3. Raoul JL, et al. Cancer Treat Rev. 2011;37:21220. 4. Llovet JM, et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100:698711. 5. EASLEORTC. J Hepatology. 2012;56:90843.,37,小结,BCLC分期及治疗策略随着循证医学证据的增加不断更新 早期患者可从根治性治疗中获益 中期患者的首选治疗方式是TACE 索拉非尼是晚期患者的标准治疗 随着