肿瘤内科发展历程与未来--黄富麟.ppt

1、肿瘤内科发展历程与未来,江苏省肿瘤防治研究所 江苏省肿瘤医院内科 黄富麟,自然生态环境失衡 人类生活节奏和饮食结构,半个世纪以来 随着 我国 经济建设不断发展,发生了变化 精神常处于紧张状态 机体免疫调节,功能失衡 危及人们健康的疾病谱 发生了明显变化,前 言,恶性肿瘤 在 我国 已成为 常见病 多发病 是 疾病,死亡 主要原因之一 如何 预防 控制 肿瘤的发生,降低 发病率 和 死亡率 及 研究多学科综合治疗方案,力争提高疗效 是 广大肿瘤防治工作者 的 奋斗目标,2006 年 WHO 正式宣布,“ 恶性肿瘤 为 可控慢性疾病 ”,反思过去 恶性肿瘤防治工作存在的问题,恶性肿瘤 为 全身性疾

2、病 的 概念 也 缺乏充分认识,只注重 各专业的治疗技能 忽略 “基础疾病 精神调控,联合治疗理念” 对 晚期病例缺少有效的综合治疗措施,最佳支持 镇痛 免疫调节 细胞生物及局部手段多学科,对肿瘤预防 早发现 早诊断 早治疗 的 意义认识不足,肿瘤内科 70 - 90 年代 诊治状况,引进 国内外 临床经验 为 我所用,大剂量冲击 小剂量持续滴注,强 调 剂 量 强 度 及 密 度,时辰节奏疗法,重视 开展 临床 结合 基础 及 多学科 协作研究,遵 循 “循证医学” 指导原则 制订 “临床诊疗规范”,承担 国内外 临床协作研究 及 国家/省级课题研究工作,展望 “肿瘤内科诊治” 未来,近 1

3、0 年 来 随着 细胞生物 和 药物遗传学研究 的 进展,使 恶 性 肿 瘤 个 体 化 治 疗 的 理 想 初 显 曙 光,肿 瘤 基 因 组 研 究,判 定 预 后 预 测 疗 效,选择 细胞毒类/分子靶向药物 合理性 敏感性 降低毒性,运用基因表达 及 mRNA 芯片 调控细胞周期 趋于 正常化,化学预防,调控 内分泌 细胞酶 水平 确保生活质量,修复基因,全面改善肿瘤治疗疗效,发病率,生存率,长期带瘤生存,死亡率,DPD (二氢嘧啶脱氢酶) 阳性 表达 TS1 敏感,TS (嘧啶核苷酸合成酶-限速酶) 低表达 Alimta 5Fu 疗效,ERCC1 高表达 RRM1 低表达 的 病 例

4、 可 选 Gemzar,替代 DDP 联合方案疗效较佳 有报道 ERCC1预后好,ERCC1 低表达 病 例 对 含 DDP 化疗 方案 较为敏感,TP (胸苷磷酸化酶) 阳性 表达 XELODA 敏 感,BRCA1 中 - 低 表达 对 DDP 较敏感 且 死亡风险,突变VS 野生型 使用 CPT-11 WBC及 腹泻毒性明显,TOPII-阳性表达 Vp-16 敏感 (包括蒽环类),- tubulin 低表达 TAX NVB 较敏感 UGT1A1 杂合子,细胞毒类药物疗效 可能有关的基因靶点,个体化治疗- 药物疗效 与 基因表达 - 相关性,Iressa 对 EGFR 基因突变 肺腺癌 疗效

5、较好 如 20 外显子突变,突变 可 导至 耐药 当 19-21 外显子突变 Tarceva 对 肺腺/鳞癌,有效 Imatinib 对 GIST- KIT外显子 11 比 9 突变型 疗效高,C-225 对 结直肠癌 KRAS-野生型 有效 而 BRAF PK3CA 基,因突变 则无效 KRAS 基因表达 及 FISH 检测 EGFR 表达,治疗 以利于 预防耐药 提高缓解率 等 有待进一步探索,分子靶向类药物 疗效 与 有关基因靶点,状况 对 NSCLC 疗效 未明确 如何与细胞毒药物序贯或后续,个体化治疗- 药物疗效 与 基因表达 - 相关性,相关性 的 临床研究,细胞毒类药物 基因靶点

6、 表达,与 某些 实体肿瘤 治疗效果 及 预后,ERCC-1,IALT 试验 回 顾 性 研 究 表 明,Olaussen KA et al N Eng J Med 2006 355 983 - 991,- 核苷酸切除修复交叉互补组1 参与 DNA 链 切割 和 损伤,的 识别 ERCC-1 基因表达水平 直接影响 DNA 的 修复,低水平表达 的肿瘤患者 对 铂类药物 敏感 反之 可产生耐药,ERCC1 低表达 患者 受益于含顺铂 辅助化疗 对 未接受辅助,化疗 的 ERCC-1 高表达 患者 生存期 较 低表达 患者长,ERCC-1 - Excision repair cross-comp

7、lementation group1,RRM-1,参与 DNA 合成 及 GEMZAR 的 抗肿瘤 通路 基础研究 显示 RRM-1 是 唯一 影响 GEMZAR 疗效 的 因子 临床研究 也显示 RRM-1 的 表达 可 预测 GEMZAR 的 疗效 低表达 者 疗效好 高表达 者 疗效差 (13.7m vs 3.6m),Rosell R et al Clin Cancer Res 2004 10 1318-1325 Bepler G et al. J Clin Oncol 2006 24 377s,RRM-1 (Ribonucleotide Reductase M-1) 核苷酸还原酶调节因

8、子-1,BRCA-1,对 NSCLC 治疗 的 研究 也 显示 BRCA-1 低 中 表达者,Taron M et al Hum Mol Genet 2004 13 2443-2449,参与 有丝分裂 过程 在 DNA 的 损伤修复中 起 关键作用,基础研究 显示 在 乳腺癌细胞株中 下调 BRCA-1 mRNA,水平 可 增加 顺铂 的 敏感性 而 上调 BRCA-1 的 表达,可预示 乳腺 卵巢癌 细胞株 对 顺铂 的 耐药,比 高表达者 明显降低死亡风险 提示 BRCA-1 基因,高表达 患者 预示 对 铂类 药物 疗效 差 或 耐药,-tubulin,JBR10 研究 显示 - tub

9、ulin 低表达 者 预后差 但更受益,Seve P et al Mol Cancer Ther 2005 4(12):2001-2007 Seve P et al Clin Cancer Res 2005 258(2) 191-195 Save P et al Clin Cancer Res 2007 13 994-999,- tubulin ( 微管蛋白-),微管 的 主要成份 参 与 细胞 的 有丝分裂 及 TAX / NVB 类,药物 的 抗肿瘤 途径,研究 显示 - tubulin 低表达 TAX / NVB 类 化疗药物 的,于 NP 化疗,疗效较好 反之 则 疗效差,各种 NSC

10、LC 组织学类型 的 TS 表达 水平 存在 差异,Scagliotti et al Cancer 2006 1 107(7) 1589-96 Scagliotti G et al ASCO 2009 abs 7521,TS (Thymidylate synthetase) 胸苷酸合成酶,鳞 癌 TS 水 平 明 显 高 于 腺 癌,大 细 胞 癌 中 位 TS 水 平 明 显 高 于 腺 癌,鳞癌 TS 过表达 可能会 降低 对 Alimta 的 敏感性,一线治疗敏感性 与 基因表达 的 相关性,ERCC-1 高表达,TS 低表达 BRCA1 中 高表达 RRM1 高表达,TS 高表达 tu

11、blin 低表达 RRM1 低表达,Alimtal + TXT,EGFR 突变 阴性,女性 腺癌 不 吸 烟,TXT + Gemzar,EGFR 突变 阳性,男性 腺鳞癌 不 吸 烟,Iressa,Tarcvae,NSCLC 选择 细胞毒 及 分子靶向 类 药物,*,*,TS (嘧啶核苷酸合成的限速酶) 表达 与 5Fu/Alimtal + DDP 类 联合疗效 呈 负相关,值 得 探 讨 的 问 题,1. 细 胞靶向类药 效 与 基因 表达 的 相 关 性 ? 2. 药 物 联 合 方 案 ? 如 何 选 择 I II III 线 治 疗 ? 3. 治 疗 有 效 病 例 的 疗 程 问 题

12、 ? 4. 细 胞 分 子 类 药 物 的 毒 付 反 应 及 处 理 原 则 ? 5. 同 类 药 物 有 无 交 叉 耐 药 ? 如 何 处 理 耐 药 ? 6. 靶 向 类 药 物 治 疗 疗 效 评 价 标 准 ? 7. 细胞分子基因靶点检测方法的稳定性可靠性问题 ?,表皮生长因子受体 (EGFR) 家族,酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂,抗 EGFR 单 克 隆 抗 体,X,ErbB 信 号 传 导 途 径 模 式 图,细 胞 增 殖,细 胞 周 期,Sos,细 胞 生 存,PI3K,BAD,PTEN,M-TOR,Cyclin D1 E,FKHR,Akt,p27,GSK3,Shc,Gr

13、b2,Ras,Raf,MAPK,MEK 1/2,Sos,Grb2,Sos-1,EGFR 激 活 多 途 径 的 调 节 作 用,Ciardiello F et al N Engl J Med 2008 358: 1160-1174,Podark K Anderson KC Blood. 2005 105 1383-1395 Clinicaloptions com/oncology,VEGFR-2,VEGFR-1,Endothelial Cell,Anti-VEGFR Antibodies (IMC-1121b),VEGF,Anti-VEGF Antibodies (bevacizumab),S

14、oluble VEGFRs (VEGF-Trap),VEGFR TKIs Vatalanib (PTK 787) Sunitinib (SU11248) Sorafenib (Bay 43-9006) Vandetinib (ZD6474) AZD 2171 AMG706 axitinib,针对 VEGF 通路 或 多通路 的 靶向药物,细 胞 分 子 靶 向 药 物 治 疗 的 选 择,I 期,II 期,III 期,Iressa,Tarceva,ZD-6474,Rituzimab,Vandetanib,Motesanib,Sorafenib,Avastin,Pertuzumab,Cetuxi

15、mab,Bortezomib,Imatinib,AZD6244,Tipifarnib,Trastuzumab,PF-3512676,Celecoxib,Sunitinib,AS1404,VEGF TRAP,Lapatinib,RAD001,HKI-272,ABT-751,Dasatinib,Panitumumab,血管生成-VEGFR 抑制剂,EGFR/HER 抑制剂,其他类药物,Campath,细胞分子靶向类药物 基因靶点 表达,相关性 的 临床研究,与 某些 实体肿瘤 治疗效果 及 预后,细 胞 靶 向 类 药 物 的 分 子 标 记 物治 疗 NSCLC 临 床 研 究,小分子 TKI

16、相关标记物 EGFR VEGFR,单克隆 抗体类 药物 相关标记物 KRAS,PIK3CA 及 BRAF 基因突变,IPASS 临 床 研 究 结 果 提 示,EGFR 蛋白表达 未 显出 对 预测 的 意义,批准 EGFR 突变 + 局部晚期 或 转移性 NSCLC 患者的治疗,NSCLC 疗效 有价值 的 指标 (尤其是不吸烟华裔女性),EGFR 突变状态 是 预测 Iressa 及 TAX / CBP 一线治疗,Iressa 可显著 改善 EGFR 突变阳性 病例 的 PFS 及 ORR,EGFR 基因拷贝数 可能具有一定 预测意义 但其预测意义,有可能 与 EGFR 突变 相关,根据

17、INTEREST 和 IPASS 研究结果 Iressa 已被 EMEA,Tarceva 较敏感 与 化疗联用 对 NSCLC 未见增效,EGFR 19 21 及 20 外显子 S7691 基因突变者 对,小分子类 TKI 抑制剂 间 存在交叉耐药 互换使用一般,Iressa 对 EGFR 基因突变 者 起效快 RR 可高达 80%,Iressa 耐药主因 是 EGFR-20 外显子基因 T790M 突变,治疗 可能会 推迟 / 逆转 耐药 有待 进一步研究,无效 TKI 抑制剂 与 化疗 或 单克隆抗体 - C225 序贯,临床 常把 TKI 用作 二线治疗 但 对 亚洲 敏感人群,或 老年

18、体弱不宜化疗 也可 作为 一线治疗药物 使用,小分子 靶向 类 药物 EGFR-TKI 基因表达,对 NSCLC 与 药物 敏感 及 耐药 的 相关性 研究,最近研究发现 NSCLC 新 的 基因靶点 如 EML4-ALK,融合基因 EGFR-K ras-B raf-PIK3CA ALK MET,等 其中 仅对 EML4-ALK 融合基因 有较多 的 认识,NSCLC EML4-ALK 阳性表达者 对 TKI/化疗常无效,2010 ASCO 二项正在进行的研究 PROFILE 1005,及 PROFILE 1007 初步结果显示 融合基因 抑制剂,Crizotinib 一/二 线治疗 mNSC

19、LC OR 可达 50-80%,能否 成为 无 EGFR 突变患者新的治疗选择值得期待,SATURN 含 DDP 治疗 mNSCLC SD 病例,KRAS 表达 与 C-225 相关 的 临床随机对照研究,Tarceva “维持治疗” 与 EGFR 基因突变,KRAS 表达 与 C-225 相关 的 临床随机对照研究,FLEX C-225 + CT VS CT 治疗 NSCLC 疗效,FLEX C-225 + CT VS CT 治疗 NSCLC 疗效,KRAS 突变状态 EGFR 基因拷贝数 与 C-225 治疗 NSCLC 获益 不相关 PFS RR 或 OS 无显著 差异 第一周期 皮疹程

20、度 可 作为 预测 生存期 延长 的 临床指标 HR 0.631 (95% CI 0.515-0.774) P 0.001,OByrne K et al ASCO 2009 Abs 8007 Clinicaloptions com oncology,CT + C-225 有 皮疹 (N= 290) CT + C-225 无 皮疹 (N= 228) CT 单 纯 (N = 540),OS (%),(月),20,40,60,80,100,0,70,50,30,10,90,6,12,18,24,30,15.0 (月),10.4 (月),8.8 (月),0,与 KRAS 突变状态 及 有无皮疹 相关性

21、 研究分析,ATLAS 有关 Avastine 联合化疗,包括 Avastine + Tarceva VS Avastine,维 持 治 疗 的 临 床 随 机 对 照 研 究,治疗 非鳞 NSCLC 达 SD 后,ATLAS 研究结果 提示 经 各类 CT + Avastine 治疗,mNSCLC 4 周期 获 病情稳定 / 好转后 继续 给 维持,Avastine + Tarceva 治 疗 可能 进一步 改善 PFS,(HR=0.722 P=0.0012) 如条件许可不失为有效的选择,Avastine + Tarceva 对 腺癌 疗效较好 亚裔 女性,不吸烟 患者 更佳 此 外 皮疹

22、发生率 PS 为 0-1,与 疗效相关 该 方案毒副反应可耐受 有关 总生存期,及 细胞分子基因表达 和 疗效 的 相关性 正在 观察中,ECOG 4599 及 Avail 有 关 Avastine,包括 Avastine + Tarceva VS Avastine,维持治疗 的 临床 随机对照研究,联合化疗 治疗 非鳞 NSCLC 达 SD 后,Avastine 治 疗 非 鳞 NSCLC 小 结,生存期 与 VEGF 表达水平 无关 与 血清 ICAM 水平 相关,NCCN 1 类证据 联合 Avastine 一线治疗 非鳞 NSCLC,对 老 年 或 女 性 无 明 显 受 益,有关 合

23、适剂量？ 治疗持续 时间 及 毒性 和 费用 的 顾虑等,问题 均 有待于 深人研讨,新一代 EGFR-TKIS 多靶点 不可逆性 抑止药物,BIBW2992 EGFR-TKIS 对 EGFR (HER1 HER2 ATP),具有不可逆性阻断作用 在 EGFR 突变 的 NSCLC 一/二线,治疗 初步结果 较满意 ORR(%) 63/66 DCR(%) 93/97,主要 3 G 毒性 为 皮疹 腹泻 及 轻度 毛囊炎 粘膜炎,甲沟炎 口角炎 口腔溃疡 鼻出血 乏力 食欲不振 等,毒 付 反 应 可 耐 受 安 全 性 较 高,C-225 / BEV 联 合 LOH / CPT-11治 疗 结

24、 直 肠 癌 临 床 研 究,MCRC 无法切除肝转移灶病例 多中心 随机 II 期 研究,CELIM C-225 联合 FOLFIRI/FOLFOX 一线治疗,111例 中 接受 KRAS 基因检测 81 例 疗效相关性研究结果,79% KRAS 野生型 CRC 的 肝转移灶 明显缩小,CR + PR 达 43% RO 切除率 为 34%,C-225 联合 FOLFIRI / FOLFOX,可 望 成 为 MCRC 新 辅 助 治 疗 的 新 选 择,G Folprech et al ESMO 2008 Abstra 510,KRAS PIK3CA 及 BRAF 基因突变 mCRC 疗效 较

25、差,最近 Allegra et al 报道 Avartine + FOLOX 治疗 mCRC, 15(m) 无差别 不可取,单 抗 和 多 靶 点 靶 向 药 物,治疗 乳腺癌 及 晚期胃癌 的 研 究,MBC 治 疗 原 则,首先 分清 ER PR HER-2 + 抑 - 有无 内脏 受累,辅助化疗 或 内分泌治疗 后复发者,确 诊 时 已有转移者,HER2 (-),Herceptien + 化 疗 或 Laptinib + 化 疗,HR(+),HR(-),内分泌 治 疗,无内脏 M,有内脏 M,化 疗,HER2 (+),作 为 选 择 治 疗 方 案 的 依 据,另有报道肿瘤 PTEN 低

26、表达 P13KCA-突变 提示耐药,(b) H-TKIs 只能 为 部分抑制 HER2 通路 因此 如何,Herceptine 临 床 应 用 中 已 发 现 耐 药 问 题,(a) 信 号 通 路 下 游 的 基 因 突 变 或 表 达 能 力,其 机 制 目 前 认 为 有 以 下 2 种 解 释,亚 型 分 析 ? 有 待 进 一 步 研 究,达到完全抑制 HER2 功能已成为 Herceptine 治疗,的新课题 给药方法 与 疗 效 的 相关性 及 HER2,抑 制 ErbB 信 号 传 导 途 径 的 部 位,(1) 单克隆抗体 阻断配体 结合 或 防止 受体二聚体形成 (2) 小

27、分子 激酶 抑制剂,(5) 疫 苗 制 剂,(4) 配体-毒素 或 抗体,毒素结合物,(3) 竞争性 受体 拮抗剂,帕 妥 珠 单 抗 ErbB2 二 聚 体 形 成 抑 制 剂,激 活 抗 体 依 赖 细 胞 毒 作 用 增 强 ErbB2 内 化 抑 制 细 胞 胞 外 结 构 脱 落,激 活 抗 体 依 赖 的 细 胞 毒 作 用 防 止 受 体 二 聚 体 形 成 ErbB 介导信号传导 途径 强效抑制剂,Hubbard 2005,曲妥珠单抗-Herceptin-Trastuzumab,帕妥珠单抗 - Pertuzumab,基 本 结 构 及 功 能,口 服 双重酪氨酸激酶 抑制剂 对

28、 ErbB1 (EGFR) 和 ErbB2 受 体 都 有 特 异 性 与 胞浆中激酶 的 ATP 结合部位 发 生 可 逆 性 结 合 从而 防止 受体 磷酸化 和 受体激活,5-(2(甲磺酰基)乙基氨基甲基),Lapatinib,Lapatinib 可 同 时 抑 制 EGFR / ErbB-2,酪 氨 酸 激 酶 磷 酸 化,N-3-氯-4-(3-氟苯基)氧基苯基-6-,-2-呋喃基-4-喹唑啉胺,多靶点靶向药物 治疗 乳腺癌脑转移 临床研究,ErbB3,ErbB4,PI3K/AKT Ras/MEK/MAPK (STAT),TF,CoA,CoR,增殖 转移 凋亡,TK,X,TK,TK,E

29、rbB2,ErbB2,ErbB1/EGFR,Lapatinib,Lapatinib 能 全面阻断 ErbB 家族 传导 途径,EGF - 105084 研究 Lapatinib 单 药,主要终点 客观缓解率 (通过 MRI 体积测量 评定),Lin NU et al J Clin Oncol ASCO 2007 25 18S Abs 1012,用药方法 Lapatinib 1250 mg qd 至 PD,经 Heceptin / 放 射 治 疗 失 败 者,治 疗 乳 腺 癌 脑 转 移 II/III 期 临 床 研 究,入组条件 ErbB2 阳性 乳腺癌脑转移病例 N = 241,延长期治疗

30、组 ( N = 200 ),Xeloda 1000 mg/m bid x 14 / 21 天,Lapatinib 1250 mg qd,有改善 OS 的 傾向 但 L + H 组 毒性大死亡数 高于 H 组,HR 0.73 P = 0.008 DCR(%) 24.7/12.4 P = 0.01,不含化疗药 的 细胞分子靶向药物 联合 是 晚期复发性,乳腺癌 选择 治疗方法之一 但 目前 对 HER 高表达 病例,首选 H + T 或 N 失 败 后 再 选 Lapatinib + TAX 类,或 Xeloda 及 NVB 尤其 对 脑转移 患者 疗效 较好,晚期乳腺癌 (N = 269) III 期 临床 探索性 研究初步结果,L + H 组 VS L 单药组 PFS(周) 12/8.1 PD 风险 27%,Joyce OSheugh nessy et al ASCO 44th Jun 5 2008,提出 Lapatinib + Herceptin VS Lapatinib 治疗 HER+,Lapatinib + Xeloda VS Xeloda 单药 未增加严重毒性,疗效较好 有望成为 二线 或 一线 “标准治疗方案”,已证实 L