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1、,第三篇 作用于神经系统的药物 第12章 中枢神经系统（CNS）药理学概论,第一节CNS的细胞学基础 一、神经元 神经元是构成CNS的基本功能单位，人 脑的神经元总数估计有10101012个。 神经元最主要的功能是传递、处理、整合 信息（包括生物电和生物化学信息）。 典型的神经元由树突、胞体和轴突三个部 分组成。 实现信息传递的关键（中心）部位是神 经元间或神经元与效应器间的联系部分（突触）。,二、神经胶质细胞 神经胶质细胞（neuroglia） 较神经元细胞多出1015倍。 按形态，分为星形胶质细胞（astrocyte）、少突胶质细胞（oligoden-drocyte）和小胶质细胞（micr

2、oglia）。 神经胶质细胞参与CNS的生理功能调节、一些神经精神疾病（如帕金森病、脑卒中、精神分裂症、药物成瘾等）的发生、发展密切相关，已成为药物研发的重要靶标。,三、神经环路 神经元参与神经调节活动是通过不同的神经元组成的各种神经环路（circuit）或通路进行的，通过这些环路对大量繁杂信息进行处理和整合。 （信息传递部位：突触，常见方式：聚合、辐散） CNS存有大量具有短轴突、胞体较小的中间神经元，其数目占神经元总数的99%，这些中间神经元都参与脑内各核团间或核团内局部神经环路的组成。,四、突触与信息传递神经元之间或神经元与效应细胞之间的信息传递主要通过突触进行。突触由突触前组分、突触后

3、组分和突触间隙组分等基本结构构成。 神经递质把信息从突触前神经元传递到突触后神经元。,五、离子通道 神经系统细胞的膜上存在通道，根据调控其开放机制的不同，分为电压门控性和配体门控性通道两类。 电压门控性通道对膜电位的变化作出反应，这些通道大多都集中在神经元轴突启始段（initial segment） 。 配体门控性通道也称作亲离子型受体（IR）,它是受体复合物的重要组成部分。,第二节 中枢神经递质及其受体 神经递质（neurotransmitter） 经典的递质有ACh、NA、DA等 神经调质（neuromodulator） NO、ATP、AA等 神经激素（neurohormone） NPY、

4、脑啡肽等 神经介质（neuromediator，如：cAMP 等 ）， 神经营养因子（neurotrophic factors，如：NGF等）,一、乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach ） 递质：乙酰胆碱，Ach。 胆碱受体（AchR）：N型, IR ; M型14，GPCR。 脑内90%的AchR是M受体，分布于大脑皮层、 海马、纹状体、伏隔核、隔核、缰核、脚间核、 上丘、下丘和顶盖前区等。 大脑M1受体占M受体总数的50%80%。 中枢Ach主要生理功能:调节觉醒、学习、 记忆和运动等，故中枢拟胆碱药具有抗老 年痴呆作用。,二、氨基丁酸 （-butylamino acid ） 氨基丁

5、酸 （GABA）是脑内最重要的抑制性神经递质，由谷氨酸经脱羧酶脱羧而来。脑内有约30的突触以GABA为神经递质。 GABA受体（-受体）分为GABAA和GABAB和GABABc三型。 GABAA型受体属化学（配体）门控离子通道受体（IR快）。,它是镇静、催眠、抗癫痫药的作用靶点。 GABAB受体属G蛋白偶联受体家族成员, （GPCR）。 GABAc受体属递质门控的CL 通道(IR慢)。 GABAA受体由（、和） 5种不同的亚基组成，围绕组成中空的氯离 子通道。（复合型受体） 在亚基上，有苯二氮卓（BZ）作用位 点（或药物作用靶点）。 激动剂：地西泮 diazepam, 氯硝基西泮 chlora

6、zepam.,GABAA 实质是配体门控Cl-离子通道受体,反相激动剂：咔啉（-carboline） 拮抗剂：氟马西尼（flumazonil），它可拮 抗BZ激动剂和反相激动剂的作用。 BZ激动，增强-受体与GABA的亲和力、 增加氯通道的开放频率，增强GABA能神 经元的传递作用，产生抗焦虑、镇静催眠、 抗惊厥等作用。 反相激动剂与BZ结合位点结合则产生抗GABA的作用，可诱发焦虑、惊厥。,三、兴奋性氨基酸谷氨酸 谷氨酸（glutamate，Glu）是CNS的主要兴奋性神经递质。 脑内50以上的突触以Glu为递质。 脑皮层投射到纹状体、丘脑、黑质、红核、楔核、脊髓的纤维，内嗅皮层至海马下脚及

7、海马投射到隔核、斜角带核、伏隔核、新纹状体等核团的投射纤维都是Glu能纤维。,Glu与其受体结合后，可诱发突触后兴奋，产生兴奋性突触后电位（EPSP），它们属配体门控性离子通道受体，IR。 根据对激动剂的选择性，分为三类： N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）能选择性激活的受体称为NMDA受体， IR ； 对氨基羧甲基恶唑丙酸（AMPA）有较高敏感性的受体称为AMPA受体 ，IR ； 对海人藻酸（kainic acid，KA）敏感的受体称为KA受体， IR 。,NMDA受体：激动时，与之偶联的阳离 子通道开放，除Na+、K+通过外，还允许 Ca2+通过，高钙电导是NMDA受体的特点 之一。 它与

8、长时程增强（LTP）、学习记忆等 密切相关，成为研究的焦点。 2.非NMDA受体: 包括AMPA受体及KA 受体，兴奋时，仅允许Na+、K+单价阳离 子进出，引起突触后膜去极化，诱发快速 的EPSP，参与兴奋性突触传递。,3.亲代谢型谷氨酸受体 亲代谢型谷氨酸受体（metabotropic gluta-mate receptors, mGluRs ）通过G蛋白与不同的第二信使系统偶联，改变第二信使的胞内浓度，触发较缓慢的生物学效应。故此称谓，属GPCR。 已克隆出8种不同亚型的mGluRs (mGluRl-mGluR8）, 分为3组： I组:包括mGluR1和mGluR5，通过GP-PLC-I

9、P3 及 DG; II组:包括mGluR2和mGluR3，通过Gi 蛋白与AC偶联; III组:包括mGluR4和mGluR6，7，8，也通过Gi蛋白与AC负性偶联。,四、去甲肾上腺素（noradrenaline, NA） 脑内广泛存在NA及其受体。所有NA受体及其亚型（1A-D,2A-C, 1-3）都是G蛋白耦联性受体（GPCR）。 锂盐抗躁狂作用与其削弱NA（抑制释放、增加灭活，等）作用有关。 三环类抗抑郁药抑制NA和5-HT的再摄取，增强NA和DA的功能。 苯丙胺、可卡因的药理作用也与抑制NA 的摄取相关。,五、多巴胺 多巴胺（dopamine，DA）是脑内重要的神经递质。 DA受体分D

10、1-5亚型，属GPCR。DA神经元在CNS的分布相对集中，投射通路较清晰，支配范围较局限，主要控制情感思维和神经内分泌等。 人类中枢DA通路分为4个系统，他们是中脑-皮层系统、中脑-边缘系统、黑质-纹状体系统和结节-漏斗系统。,中脑-边缘系统主要调控情绪反应， 中脑-皮层系统主要参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控。 I型精神分裂症主要与这两个DA系统功能亢进密切相关，通路中的D2受体功能亢进所致。 抗精神病药物的治疗作用则是通过阻断中脑边缘通路和中脑皮层通路的DA受体而实现的。,六、5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT） 5-HT能神经元与NA能神经元的分布相似

11、， 属GPCR/IR。其转运体抑制药（三环类） 有抑制 5-HT摄取，提高间隙浓度，产生抗 抑郁作用。 5-HT1受体: 又分5个亚型（5-HTlA-1F）, 通过Gi/Go蛋白抑制AC，使cAMP下降。 2. 5-HT2受体: 分5-HT2AC三种亚型, 通过 Gq蛋白激活磷脂酶C，促磷脂酰肌醇代谢。,3. 5-HT3受体: 是唯一的配体门控离子通道受体（属IR） ，激活5-HT3受体引起快速的EPSP。 4. 5-HT4-7受体: 除5-HT5受体外，5-HT4、5-HT6和5-HT7受体的信号转导系统均与Gs/AC偶联，增加胞内的cAMP。,七、组胺（histamine，HA） 组胺受体

12、被分为H1、H2和H3受体，属GPCR。神经元主要位于下丘脑结节乳头核和中脑的网状结构，发出上、下行纤维。 H1受体是G蛋白耦联受体，通过Gq蛋白耦联PLC， 增加IP3和DG。 H2受体与Gs耦联，AC活性升高，cAMP。 H3受体耦联机制不清。,八、神经肽（neuropeptides，NP） 加压素和催产素是最早确定的神经肽 。已发现的脑内神经肽（NP）有几十种，都属GPCR。 大多数神经肽参与突触信息传递，发挥神经递质或神经调质的作用。 神经肽起效慢、降解也较慢，作用时间相对较长。,神经肽受体：人们研究和了解得较深入的多肽类物质受体是初级传入纤维中的P物质受体和脑啡肽的受体。 常用的阿片类镇痛药，它们作用于神经肽或多肽类受体（如 、受体），通过Gi/Go蛋白，抑制AC、Ca2+和K+通道，使cAMP降低、 Ca2+和K+通透性下降，产生镇痛作用