治疗慢性乙型肝炎.ppt

1、贺维力治疗慢性乙型肝炎,1,贺维力(阿德福韦酯,Hepsera),第一个核苷酸类似物 竞争性抑制乙肝病毒聚合酶，终止HBV DNA链的延长 持久抑制乙肝病毒，不易出现耐药 对乙肝病毒野生株和拉米夫定耐药变异株均有活性 口服每日一次，每次一片 10 mg *,*内生肌酐清除率 50 mL/min时需调整剂量,HBsAg 包膜,贺维力,A(n),乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,mRNA,cccDNA,DNA pol,RT,贺维力阻断乙肝病毒复制的多个环节,包裹的前基因 mRNA,RT,RT,RT,部分双链 DNA,RT,乙肝病毒颗粒,肝细胞,贺维力全球核心临床研究,HBeAg阳性(研究 437) H

2、BeAg阴性(研究438),4,至2004年9月，8000多例患者参加了贺维力全球临床研究，贺维力的疗效和安全性在世界范围内得到充分研究,aWilcoxon Rank-Sum 检验,p0.001a,e抗原阴性患者,p0.001a,e抗原阳性患者,PLB,-4,-3,-2,-1,0,PLB,贺维力,周,0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48,-4,-3,-2,-1,0,0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48,log10 copies/mL（中位值）,-0.55,-3.52,-1.35,-3.91,Marcellin et al.,

3、NEJM 2003 Hadziyannis et al., NEJM 2003,贺维力治疗显著抑制乙肝病毒载量,贺维力,贺维力治疗1年后患者血清病毒载量下降约10000倍,HBV DNA,p0.001a,患者 (%),PLB,贺维力,PLB,贺维力,e抗原阳性患者,e抗原阴性患者,p0.001a,Marcellin et al., NEJM 2003 Hadziyannis et al., NEJM 2003,贺维力治疗显著改善肝脏组织学*,*Knodell 炎症坏死评分下降 2 分同时Knodell 纤维化评分无上升定义为改善 Cochran-Mantel-Haenszel检验,贺维力治疗1

4、年后50-60%患者肝脏炎症减轻,患者 (%),Marcellin et al, NEJM 2003, Hadziyannis et al, NEJM 2003,贺维力治疗显著改善肝脏纤维化,贺维力治疗1年80%以上患者肝纤维化得到改善或稳定,贺维力治疗e抗原阳性患者的长期疗效,Marcellin P et al. 2004 AASLD; Abstract 1135,(PCR方法 1000 copies/mL),随着治疗时间的延长，贺维力疗效稳步升高,贺维力治疗e抗原阳性患者的疗效持久性*,* 停止贺维力治疗的时间中位数：55 周 (范围：5-114周) 未持续血清转换的所有患者(n=6) 均

5、为C基因型 发生持续HBeAg血清转换与HBV DNA水平3Log10 拷贝/mL及ALT正常化相关,Chang et al. EASL 2004,贺维力停药1年后仍有90%患者保持疗效,贺维力治疗e抗原阴性患者的长期疗效,* 基线HBV DNA 1000 拷贝/mL 的患者人数=70 （Kaplan Meier 评估） 基线 ALT ULN 的患者人数=64,患者比例,研究周数,68%,71%,79%,HBV DNA 1000 拷贝/mL*,ALT 正常化,3%,73%,78%,88%,0%,Hadziyannis et al., EASL 与 DDW 2004,贺维力长期治疗保持了对疾病稳

6、定、有效控制,贺维力长期治疗e抗原阴性患者的纤维化改善,* 改善定义为下降 1 分 * 恶化定义为上升 1 分,改善*,恶化 *,基线的中位 Ishak 纤维化评分 = 2,N 112 19 12,Hadziyannis et al., EASL 与 DDW 2004,纤维化改善,11%,5%,9%,纤维化恶化,贺维力长期治疗持续改善病情，延缓疾病进展,贺维力治疗的耐药监测,12,48周内无耐药发生 144周内2 (3.1%) 例发生耐药变异 (1 N236T, 1 A181V),a. 最后提供标本为 8/03. ADV治疗中位时间135周(88 179 周),Marcellin et al.

7、 AASLD 2004 abst 1135,对48周和144周所有PCR 检测血清HBV DNA阳性( 1,000copies/mL)的标本进行分析,贺维力长期治疗e抗原阳性患者的耐药性评估,只有3%的e抗原阳性患者贺维力3年治疗出现耐药,贺维力治疗第1年没有出现耐药,贺维力长期治疗HBeAg-患者的耐药性评估,对所有48, 96, 和144周 PCR检测血清HBV DNA为阳性 (1000 copies/mL)的标本进行分析,在48, 96和144周内阿德福韦耐药变异的总发生率分别为0 %, 3.0%和5.9%,0,*包括55例第1年接受安慰剂治疗患者144周的标本,Hadziyannis

8、et al J Hepatol (abst); 2004,只有6%的e抗原阴性患者在贺维力3年治疗中出现耐药,贺维力治疗第1年没有出现耐药,1. Qi et al EASL 2004, Abstract#5；2. Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687,1年,2年,3年,4年,不同抗病毒药物耐药发生率的比较,贺维力耐药变异 (N236T或A181V) 出现晚且发生率低,贺维力治疗耐药罕见，而且出现时间晚,抗病毒药物交叉耐药情况（体外）,LAM ETV LdT FTC 贺维力,V173L L180M A181V A184G S20

9、2I M204I M204V N236T M250V,YMDD突变株的选择可能会影响将来的治疗选择,Yang et al Hepatology 2003;38:705A Lai et al Hepatology 2003; 38:262A Colonno et al 43rd ICAAC; Abst #V-786 Leung et al Hepatology 2001; 34: 349A,贺维力与其它抗病毒药物没有交叉耐药，保留未来治疗选择，使医患双方没有后顾之忧,贺维力抑制YMDD变异患者的血清HBV DNA*,Peters et al., Gastroenterology 2004,- 3

10、.6,*Roche Amplicor Monitor PCR 分析；LLQ：1,000 拷贝/mL 与LAM相比，p0.001,研究461,贺维力有效抑制对拉米夫定耐药的变异乙肝病毒,p=0.001 p=0.004,n=20,n=19,n=19,n=46,n=48,48周结果 (研究461),Study 461: Peters et al., Gastroenterology 2004,贺维力治疗使YMDD变异患者的 ALT正常化, p=0.001 p=0.004,461研究：Peters et al., Gastroenterology 2004,贺维力使拉米夫定耐药患者的病情得到明显改善,患者比例,N236T变异对拉米夫定治疗应答良好,Qi et al. DDW 2004,万一贺维力也出现耐药变异，用贺普丁治疗效果好,贺维力治疗的安全性,20,安慰剂贺维力 (n=228)(n=294) 乏力14%13% 腹痛11%9% 头痛10%9% 恶心8%5% 胃肠胀气4%4% 腹泻4%3% 消化不良2%3%,* 在贺维力治疗组发生率 3%,Chinese proposed PI,治疗48周最常见的不良事件为乏力、头痛、腹泻。 长期治疗不良事件发生率与前48周相似,贺维力治疗不良事件发生率与安慰剂相似,贺维力长期治疗