《循证医学》课件：6﹣病因学及危险因素研究证据的评价

1、病因学及危险因素研究证据的评价,浙江大学公共卫生学院 流行病学与卫生统计学学科 余运贤,单个研究证据的真实性的评价,研究开始的时候： 研究目标人群是什么？ 如何定义人群？ 人群是否选择得当？ 如何分组？研究过程： 研究对象从头到尾处理方法是否一致？ 所有研究对象是否完成研究？ 研究结束： 结局的测量是否合理，盲法或客观？ 结果分析是否得当？,系统评价的真实性,文献的查找是否全面？ 电子资源数据库是否全面？ 是否结合手工检索其它数据库？ 是否联系该领域的专业人员？ 文献发表的语言限制？ 个研究的质量评价？ 研究者是否采用了合适的标准来评价论文的质量？,治疗性研究的真实性评价,研究开始的时候： 病

2、人是否随机分组？ 随机是否隐藏？ 组间基线是否可比？ 研究过程： 病人的随访时间是否足够长，是否完成？ 是否根据随机分组的病人进行分析？ 其它： 在治疗的过程中是否采用盲法？ 除了处理因素外，其他因素的处理在组间是否相等？,病人分组是否随机？,根据观察性研究发现激素替代治疗（HRT）能够降低有冠心病（CAD）病史的绝经后妇女再发CAD风险。 临床实验却发现，HRT没有降低CAD病史的绝经后妇女再发CAD风险。 另有研究发现HRT对原发CAD的预防也是无效的。,观察性研究与实验性研究为什么有区别？,观察性研究中，病人和医生的倾向会导致病人是否接收治疗 例如：并发的其它疾病、其它治疗的使用、个体的

3、信念、疾病或症状的严重程度会影响病人和医生的决定，同时这些因素也会影响结局的结果；如果这些因素在组间不平衡就会得出不同的结论。 实验性研究中采用随机分组，使得这些因素在组与组之间平衡。,随机隐藏,随机隐藏是指临床医生或研究人员不知道下一个病人给予哪一种治疗方案。 避免有意或无意的处理带来的偏倚。 可能将一部分病人排除在ta认为不合适的处理组。 文章经常不会直接提及随机隐藏，但如果是通过电话或其它系统进行随机的，认为分配是隐藏的。,基线是否可比？,随机并非一定均衡，尤其是小样本研究。 基线数据在不同组之间存在差异可能是因为偶然性。 最终的结果是否调整这些不均衡的变量。 同时可以比较调整与不调整结

4、果是否一致。,循证医学实践的五步曲,1、确定拟弄清的问题,人群/病人,干预措施,比较,结局指标,2、全面查找证据,检索策略,电子检索,手工检索,3、严格评价证据,真实性,重要性,实用性,4、做出临床决策,危险明确且巨大：立即脱离,证据有限但有好的备用：使用备用方案,尚无证据：建议进一步研究,5、后效评价、与时俱进,Evidence is never enough,不断更新,终身教育,那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。,Lilienfeld AM.（1920-1984） 约翰.霍普金斯大学 流行病学教授,病因定义,病因性研究基本概念

5、,病因学研究是寻找疾病的病因或治疗措施的副作用、各种病因因素的相互关系以及它们对疾病发生发展的影响。,（暴露因素）,病因学 研究早期,危险因素,不确定,不同程度的因果关系,不良反应的研究实质上也是病因学研究,病因与危险因素的区别,病因学研究是临床上诊断、预防和治疗疾病的基础，因此具有重要的临床意义。 传染病是单因性疾病，而许多慢性非传染病是多因性疾病，如动脉粥样硬化是由多重危险因素(高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和肥胖等)综合作用所致。 危险因素是指那些受其暴露后患病危险性增加的因素。危险因素与病因之间并非是完全的因果关系，它存在一个概率，同时多种危险因素具有相互作用。,病因模型,旧类型 纯动因

6、论 忽视环境因素和机体（宿主）自身的因素 条件论 忽视了机体（宿主）自身的因素 单纯生物医学观点 忽视了心理和社会因素,新类型 生态学模型 流行病学三角 轮状模型 疾病因素模型 病因网模型,病因模型,病因模型,生态学模型 将机体与环境作为一个整体来考虑 分类,流行病学三角,动因,宿主,环境,轮状模型,图10-1 流行病学三角,生 物 环 境,遗传 内核,社 会 环 境,宿主,理 化 环 境,图10-2 轮状模型,社会经济因素,疾病,图10-3 疾病因素模型,疾病因素模型,特点 病因分类操作性强 较强的实践指导意义 没有动因确定的困难 层次 外围的远因-疾病的预防 致病机制的近因-疾病的诊治,疾

7、病因素模型,病因网模型,根据生态学模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，按时间先后联接起来就构成一条病因链，多个形成病因网（web of causation）。,表达清晰具体，系统性强，能很好地阐述复杂的因果关系,因果联接方式,F R,R1,R,F1,F2,F3,F,R2,R3,F1,F2,F3,R3,R2,R1,单因单果,多因单果,单因多果,多因多果,Robert Koch (1843-1910),确定了结核杆菌和霍乱弧菌 1905年诺贝尔生理学或医学奖 确定了水净化在疾病预防过程中的重要性 确定微生物为致病因子时，Robert-Koch提出4条原则：,单因

8、单果,一因多果,吸烟,慢性支气管炎,冠心病,肺癌,多因单果,肺癌,多因多果,肺癌,支气管炎,直接病因和间接病因,结核病 直接病因：结核杆菌 间接病因：居住拥挤、营养不良、遗传因素,证据评价的三个方面,文献按照病因学研究文献评价原则进行评价，判断其设计是否严谨，有无偏倚，结论是否可信，判断预后研究结果的真实性(validity)； 在对文献结论的真实性感到满意后，应对其临床重要性进行评价； 如所得结论既有真实性，又有临床重要意义，则评价它的临床实用性(applicability)，看是否适用于自己的临床病人,对 照 随 机 盲 法 重 复 均 衡,科研设计的五大基本原则,对照的原则,对照的原则是

9、对试验有影响的非研究因素和试验条件均应相同或相近。 在研究设计和试验过程中应从下列四个方面组间均衡性：比较各组间除研究因素外，考虑组间均衡性： (1)研究对象性质相同 (2)试验条件要一致 实验环境 仪器 试剂 (3)研究者或操作者要一致 交叉 随机分配,对照原则：对照种类,空白对照 对照组不施加任何处理措施 标准对照 公认有效的药物、现有的标准方法或常规方法 相互对照 各比较组互为对照 实验对照 在对实验组实施处理因素时必须伴随一个对试验有影响的因素，此因素称为实验因素，对照组必须施加实验因素。举例说明,对照原则：对照种类,自身对照 对照与实验措施在同一实验对象身上实施 安慰剂对照 对照组施

10、加安慰剂 阳性对照 采用已肯定疗效的药物为对照，如标准对照、弱阳性对照 阴性对照 不含研究中处理因素的对照，如空白对照、安慰剂对照、（实验对照） 历史对照 不是实验研究中的对照,随机化原则,保证各组间均衡可比的重要手段 在实验研究中，研究对象有同等的可能被分到比较各组中去 在调查研究中，总体中每个个体有同等的可能被抽到样本中来 随机数字表、随机排列表和计算机产生的随机数,重复原则（样本含量）,意义 样本含量少，抽样误差大，样本含量大，非抽样误差也可能大；组间均衡性、实验结果的可靠性和重现性； 概念 保证研究结论具有一定可靠性的前提条件下，所确定的最少样本含量； 前提条件 允许误差、总体变异、资

11、料类型与设计类型。,盲法原则,单盲、双盲、三盲 盲法的目的是什么？,均衡原则,保证基线组间可比 踢出混杂因素的干扰,统计学关联 因果关联,真实性,狭义的统计学关联（association） 指分类资料的相关 广义的关联 等同于相关，包括分类、等级和计量资料，即是有关联,一、统计学关联,统计学关联,例如，高血清胆固醇是冠心病的危险因素，高血清胆固醇可产生沉积于眼睑的黄色瘤，从而导致黄色瘤与冠心病的继发关联。另外，E与C也可以由于相关（因果方向不明）而产生继发关联。,评价病因学和不良反应研究结果真实性的原则(1),1.病因学或不良反应研究是否采用了论证强度高的研究设计方法 2.试验组和对照组的暴露

12、因素(或治疗措施)、结局的测量方法是否一致？是否采用了盲法 3.观察期是否足够长?结果是否包括了全部纳入的病例 4.病因学和不良反应研究因果效应的先后顺序是否合理,评价病因学和不良反应研究结果真实性的原则(2),5.危险因素和疾病(或不良反应)之间有否剂量-效应关系 6.病因学和不良反应研究结果是否符合流行病学的规律 7.病因致病和不良反应发生的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性 8.病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分,1.病因学和不良反应的研究设计方法,随机对照试验(randomized control trial, RCT),定义：采用随机分配的方法，将符合要求的研究对象分

13、别分配到试验组或对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件下或环境里，同步地进行研究和观察试验效应，并用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评价的试验设计。 特点：可比性好，可主动控制试验干预措施或可能影响研究结果的有关偏倚因素，论证强度佳，属一级设计方案 RCT很少被用于研究可能有害的暴露因素，因为其可行性较差,随机对照试验,问题：心肌梗死后长期用抗心律失常药物治疗是否降低心肌梗死后患者的病死率？ 心肌梗死后的患者随机化分为治疗组和安慰剂对照组，但结果却出人意料地显示：CAST-I试验药物(英卡胺、氟卡胺)治疗组的心律失常病死率、非心律失常病死率和总病死率均高于安慰剂对照组；CAST-II

14、试验药物(莫雷西嗪)治疗组最初2周的治疗也有害处。 这一试验结果戏剧性地改变了临床医师对心肌梗死后复杂室性早搏治疗的态度和措施，是“心律失常治疗的分水岭”。,定义：前瞻性、设有同期对照的研究方法，将被观察人群按其是否接触某危险因素或治疗措施，分为两个群体，随访一定时期后，确定并比较各群体中患病率的差异。 特点：真实性仅次于RCT，但存在自然混杂因素，需测量和报告两个队列的基线特征，并评价其可比性；即使研究者已经证明暴露组和非暴露组研究对象可能的混杂因素具有可比性，或采用统计学对2组混杂因素的不均衡进行了校正，2组结果的差别仍然可能是由于研究者未知的或未测定的预后因素在2组间有明显的分布不均衡所

15、致,队列研究,问题：“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险？”,队列研究,（使用钙通道阻滞剂）,（不使用钙通道阻滞剂）,癌症发病率,P1P0,高血压对癌症发病率的影响,病例-对照研究,定义：是一种设置对照组的回顾性研究方法，对患有某病的病例组和不患有该病的对照组，调查过去或最近有无暴露于某危险因素(或接受某治疗措施)的历史，然后比较两组的暴露情况。 特点：回顾性地收集暴露史，先果后因，由果探因，时间短，省钱省力，对患者无害，受多种偏倚的影响，真实性较差；该方法适用于少见病、不良结果事件的发生率低或事件发生所需的时间长的疾病，时间短，省钱省力，对病人无害,女青年阴道腺癌和母亲妊娠期服用已烯雌酚关系的

16、研究,病例-对照研究实例,美国波士顿妇产科医生Herbst(1970年)报道了1966年至1969年间Vincern纪念医院有7例15岁一22岁女青年患阴道腺癌。,Baston医院另一20岁阴道腺癌病例,7例阴道腺癌病例,+,32名对照,（14）,描述性研究(descriptive study),定义：指根据日常记录资料或通过特殊调查所得到的资料，按照不同地区、不同时间及不同人群特征分组，对一个社区人群疾病或健康状态的分布情况进行简单描述。它主要描述疾病分布的三大特征，即地区分布、时间分布和人群分布。通过比较，初步分析存在分布差异的原因，提出进一步研究方向或初步防治对策。 范畴：横断面研究、个

17、案调查、病例报告和生态学研究，甚至暴发调查都可归属于描述性研究的范畴,横断面研究(cross-sectional study),定义：在一个特定的时间内，即在某一时点或短时间内，通过普查或抽样调查的方法，对特定人群中有关因素与疾病或健康状况的关系进行调查，确定患病率，从而描述这一时间内的疾病分布以及观察某些因素与疾病之间的关系。 特点：属于观察性研究，无事先设立的对照组，疾病与暴露同时存在，只反映某一特定时间人群的疾病与暴露情况,个案调查（case investigation),定义：指对个别发生的病例、病例的家庭及周围环境进行的流行病学调查。病例一般为传染病患者，但也可以是非传染病患者或病因

18、未明疾病的病例。 特点：它的调查数是“l”，可以是一个患者、一个家庭或一个疫源地等。个案调查一般无对照，亦无人群有关变量的资料，不宜用来分析变量与疾病的关系，因而在病因研究方面作用不大。,个案调查实例,1859年冬，德国医生Zenker诊治了一位“伤寒患者”。该患者为20岁的女性，旅馆服务员，圣诞节发病，元旦即卧病不起，1月20日到医院就诊，1周后不治身亡。尸检时Zenker在患者肌肉内发现有许多旋毛虫，他即到该患者工作的旅馆调查。发现该旅馆老板娘亦几乎同时发病。询问得知，1859年12月21日该店曾宰杀过一头猪。Zenker从剩下的猪肉取样检查，发现有许多旋毛虫包囊，进一步调查发现，该旅馆老

19、板和屠宰者后来也发生了同样的疾病。首先发现了人是怎样感染上旋毛虫的，为医学做出了贡献。,定义：是临床上详细地介绍某种罕见病的单个病例或少数病例。借此新出现的或不常见的疾病或疾病不常见的临床表现，能引起医学界的关注，从而可能形成某种新的假设。它是临床医学与流行病学的一个重要连接点。 特点：是识别一种新的疾病或暴露的不良反应的第一个线索，但易发生偏倚，不能用来检验是否存在着真正的联系。,病例报告(case report),病例报告实例,1981年，Gottlieb等报道在1980.l01981.5，在洛杉矶的三个医院收治了5例患一种罕见的卡氏肺囊虫肺炎的年轻男性同性恋者，他们同时伴有巨细胞病毒及白

20、念珠菌粘膜感染。同时，Kien博士等向美国疾病控制中心(CDC)报告在1979.11981.7,他发现26例同性恋男性患卡波济肉瘤，平均39岁。7例卡波济肉瘤患者确诊后发现有严重的感染，6例患有肺炎，4例活检证实为卡氏肺囊虫肺炎。这些报告引起了美国CDC的重视，提出假设并开始监测分析这个问题。很快证实了同性恋者中有发生这种综合征的高度危险。以后的病例报告又提示艾滋病还可在经静脉注射毒品者中及接受输血或血液制品者中经血传播。,试验组和对照组的暴露因素(或治疗措施)、结局的测量方法是否一致?是否采用了盲法？,诊断标难在试验组和对照组间一致 测量结果指标的方法在试验组和对照组间一致 观测方法宜为盲法

21、 “钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险”的队列研究 暴露因素的队列研究,危险因素和疾病之间有无剂量效应关系,定义：指致病效应与有关危险因素的剂量或暴露的时间具有显著的相关性。即当病因可以分级处理时，随着级别的变化可以影响疾病在人群的发病率。 举例：吸烟是否增加患膀胱癌危险的队列研究中发现了吸烟与膀胱癌症的剂量效应关系，随每年吸烟包数的增加，患膀胱癌的相对危险度(RR)也增加。 （1-19包：RR1.13；20一39包：RR5.47)。 出现剂量效应关系时，结果的真实性较高。,病因性研究的结果是否符合流行病学的规律,病因性研究的结果是否在不同研究中呈现一致性,对某危险因素与某种疾病关系的研究，如果

22、在不同地区和时间、不同研究者和不同设计方案的研究中都获得一致结论，则这种病因学的因果效应较可信。 吸烟与肺癌的病因学研究，世界上至少有7次以上的队列研究、30次的病例对照研究得出相似的结论，说明吸烟与肺癌的因果关系较为真实。 钙通道阻滞剂增加患癌症危险的病因学研究，虽然也已有多个队列研究和病例对照研究，但结论不尽一致，说明钙通道阻滞剂与癌症的关系尚不明确。,病因性研究结果的生物学依据是否充分 -关联的合理性,解释与现有理论知识不矛盾（客观评价），如果病因学和不良反应研究揭示的因果关系有生物学的可解释性，则可增加因果联系的证据结果的真实性高。 1747年Lind发现海员的坏血病与食用水果蔬菜有关

23、，百年后才分离出维生素C，最终确定坏血病是维生素C缺乏所致。,根据流行病学、生物学以及相同的证据作出判断,关联的合理性 解释与现有理论知识不矛盾（客观评价） 高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合 研究者的主观评价 吸烟与肺癌的关联，设想化学物质沉积在呼吸系统上引起癌变,真实性,不同等级研究设计的证据 因果效应的强度 证据的一致性，特别是高质量研究的一致性 从前瞻性研究所示的时间顺序 梯度关系-通过暴露的剂量或时间来显示 根据流行病学、生物学以及雷同的证据作出判断,病因性证据的临床重要性,定义：研究证据的临床重要性是指研究结果本身是否具有临床价值。 评价指

24、标： 1、暴露因素与结果之间的联系强度如何； 2、危险度的精确度如何,因果相关性强度的指标,1、相对危险度（RR）,2、比值比（OR ）,RR或OR的临床意义,3、归因危险度（attributable risk，AR）,为病因暴露组的发病率减去非暴露组的发病率所得的差值，表明这一部分患者之发病，是排除了对照组本身发病率之后，为被研究的病因引起疾病的净效应。,AR=a/(a+b)-c/(c+d),4、NNT（number needs to treat）,表示暴露于病因或危险因素后多少个对象才发生1例患者,例：一观测高胆固醇血症致冠心病的病因学的队列研究,高胆固醇血症患者 1000例,血胆固醇正常

25、者 1000例,纳入标准： 他们的年龄都规定在35岁以上； 两队列的对象在性别与年龄分布上均无统计学的显著性差异。 所有对象入组时经诊断证明未患冠心病；,结果,RR= p1/ p0=a/(a+b)c/(c+d)= 8.7%2.5%=3.5 AR=a/(a+b)-c/(c+d)=8.7%-2.5%=6.2%,NNT=1/AR=16,（表示高胆固醇血症在5年中每16人就发生一例冠心病患者）,结论,高胆固醇血症确系冠心病发病的危险因素,5、NNH （number need to harm）,NNH指发生一例不良反应所需治疗的患者数（该治疗措施被怀疑与不良反应的发生有关） 例：钙通道阻滞剂与癌症关系的

26、队列研究 该研究收集了美国3个地区71岁以上未患癌症的老年队列，分为服用钙通道阻滞剂组和未服用钙通道阻滞剂组。随访3.7年，在服用钙通道阻滞剂的451例患者(1549人年)中，发生47例癌症，几乎包括所有类型的癌症。两组的癌症发病率分别为3.03和2.17，相对危险度为1.4。 AR= P1 - P0 =3.03%-2.17%=0.86% NNH=1/AR=116,危险度的精确度,计算RR或OR的95可信区间,总体参数 （）,RR或OR的95可信区间如果范围较狭小，下限和上限值不包括1.0，则其精确度高，有统计学意义。,因果效应的强度,关联的强度越大，同弱关联相比，该关联为因果的可能性就越大

27、一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因素与疾病的关联将更强 弱的关联更可能是未识别的偏倚所致 无论何种科研设计类型，衡量因果效应的强度是通过量化指标来实现的。 OR RR AR AR%,吸烟对肺癌和心血管疾病的效应,RR:10.8 vs 1.7 吸烟对肺癌的危险性心血管疾病 AR:125.1/10万 vs 43.8/10万 吸烟引起心血管的死亡率肺癌 AR%:90.7% vs 42.5% 吸烟对肺癌的贡献90%，对心血管的贡献42.5% RR具有病因学的意义，AR和AR%具有疾病预防和公共卫生的意义,实用性（1）,1、患者特征是否与文献中的研究对象特征相符 比较文献中研究对象和患者的人口学特征

28、及病理生理学等指标 我的病人是否与研究中所研究的病人具有相似的病情、年龄、种族，以及其他重要的因素?如果相似，则研究结果适用于我的临床病人。,适用性（2）,2、我的病人是否应该终止暴露 至少需要考虑以下3方面的问题： 该研究的论证强度如何； 继续让患者暴露于该因素的危险性有多大； 减少或中止暴露的不利后果是什么 分析RR或OR、NNH或NNT值；或从亚组中获取信息 如果暴露因素产生有害作用的可能性和程度都很大，作出临床决策很简单。CAST试验中恩卡尼或氟卡尼增加死亡的证据来自RCT，因此结果可信。由于仅仅治疗21例患者就会导致1例死亡，因此该试验的结果一公布，临床医师无疑会对心肌梗死后 患者停

29、止使用Ic类抗心律失常药物。,适用性（3）,3、确定你的患者的喜好和希望解决的问题 坚持利大干弊的原则，同时请患者参与治疗决策 例：晚期肺癌患者的治疗方案的选择： 1）手术+化疗+放疗 2）手术+化疗 3）化疗 4）放疗 5）不治疗,病因危险因素分析与评价对循证诊治的重要性,根据真实性的病因证据采用特异性干预 HIV与AIDS 乙肝病毒与肝炎,常用的因果推断标准,关联的时间顺序 关联的强度 关联的可重复性 关联的合理性 剂量-反应关系 暴露与疾病分布的一致性 研究的因果论证强度,不同结果的重要性,阳性的真实性证据 阳性的真实性证据，则可用于指导预防决策。如：HBV导致肝癌，则开展了HB疫苗的预

30、防接种和加强HB的早诊早治以改善预后，预防肝癌。 阴性的真实性证据 当研究否定了可以病因/危险因素致病的因果效应时，则有利于及时调整错误的防治决策。如：随机对照试验，证实了更年期妇女补充雌激素，对预防心脑血管疾病无效，因而可否定这一预防措施。,Study design (1): a parallel-group, randomized, controlled trial involving adult medical and surgical patients admitted to the ICUs of 42 hospitals: 38 academic tertiary care hos

31、pitals and 4 community hospitals, Australia, New Zealand, and Canada. Eligible patients were those expected to require treatment in the ICU on 3 or more consecutive days Intensive: 81108 mg /dl (4.56.0 mmol/L) Conventional: =180 mg/dl (=10.0 mmol /l),Finfer S, et al. Intensive versus conventional gl

32、ucose control in critically ill patients. N Engl J Med. 2009 Mar 26;360(13):1283-97.,Study design(2),Randomization was stratified according to type of admission (operative or nonoperative) and region (Australia and New Zealand or North America). The treatment assignments were concealed before randomization, but subsequently, clinical staff were aware of them. Control of blood glucose: insulin