药物化学第六章镇痛药物.ppt

1、,第六章 镇痛药Analgesics,疼痛,作用于身体的伤害性刺激，在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状 剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，引起血压降低，呼吸衰竭、甚至导致休克而危及生命。,镇痛药：,对痛觉中枢选择性的抑制，使疼痛减轻或消除的一类药物。 不影响意识、触觉、听觉 不干扰神经冲动的传导。,镇痛药,吗啡类（麻醉性）镇痛药联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 药品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉（易被滥用） 用药后极短时间，可产生“毒瘾”（成瘾性） 大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制）,按作用机制分类,吗啡类镇痛药与阿片受

2、体作用 * 阿片受体激动剂 吗啡 美沙酮 * 阿片受体拮抗剂 纳洛酮 * 阿片受体部分激动剂 纳洛啡 * 阿片受体部分拮抗剂,激动剂、拮抗剂、部分激动剂的概念,实验：将一片平滑肌放入能暂时存活的溶液中 加入药物1(乙酰胆碱)，平滑肌收缩。药物1激动剂 加入药物，平滑肌不收缩，再加入药物1，平滑肌仍完全收缩。药物无活性物 加入药物，平滑肌不收缩，再加入药物1，平滑肌仍不收缩。药物拮抗剂 加入药物，平滑肌不完全收缩，再加入药物1，平滑肌收缩不增强。药物部分激动剂,镇痛药按来源分类,吗啡生物碱及其衍生物 合成镇痛药 内源性阿片样镇痛物质,一. 吗啡生物碱及其衍生物,阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果实的浆

3、汁,具有镇痛止咳作用，为最早应用的镇痛药。,阿片中含生物碱至少25种，其中吗啡的含量最高(20%)，为主要镇痛成分。 吗啡在1804年提前得到纯品，1847年确定分子式，1927年阐明化学结构，1952年完全全合成， 1968年完成绝对构型的研究，1970年后，逐渐揭示出作用机制。,盐酸吗啡(Morphine Hydrochloride),化学名：17-甲基-3-羟基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃- 6-醇 盐酸盐三水合物,Morphine的结构特点:,五环并合, 含部分氢化的菲环（A、B、C环）, 哌啶环（D），呋喃环（E），有固定的编号. 有5个手性碳: 5R、6S、9R、13S、1

4、4R，有旋光性。 天然Morphine为左旋体， Morphine右旋体无镇痛作用。 5, 6, 14位的H与9, 13 位的乙胺链呈顺式, 4, 5位的氧桥与乙胺链呈反式,理化性质,1、性状: Morphine Hydrocloride为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末。无臭。 遇光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。,2、酸碱性,Morphine为两性化合物: 酚羟基(酸性) 叔胺基(碱性) 药用盐酸盐,3、还原性:,Morphine Hydrochloride的水溶液在中性和碱性下易被氧化. 含酚及氮杂环光照下在空气中被氧化,应避光密闭保存 配制注射剂应注意:最适p

5、H 35, 充入N2 , 加抗氧剂,吗啡,伪吗啡,N-氧化吗啡,4、脱水重排：,Morphine 在酸性中加热，脱水重排阿扑吗啡(Apomorphine):,阿扑吗啡,邻醌化合物 （红色）,阿扑吗啡（Apomorphine),多巴胺受体激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，临床上用作催吐剂。,5、颜色鉴别反应,Morphine Hydrochloride的颜色鉴别反应: 与中性FeCl3试液反应蓝色 与甲醛硫酸试液反应蓝紫色 (Marquis反应) 与钼硫酸试液反应紫色蓝色绿色 (Frohde反应),6、限量检查:,原料中产生: 可待因 蒂巴因 罌粟酸 储存中产生: 伪吗啡 N-氧化吗啡,可待因,蒂巴

6、因,罌粟酸,体内代谢,口服，胃肠道易吸收，但肝脏有首过效应，生物利用度低，常皮下注射。 肝脏代谢:,葡萄糖醛酸结合,排出,游离体排出,去甲基吗啡， 活性低， 毒性大,Morphine的作用机制,阿片受体分为、和四种 Morphine是、三种受体的激动剂 作用强度 ,阿片受体的兴奋效应,吗啡结构改造药物,3-OH， 6-OH，7,8， 17-N甲基,可待因(Codeine),镇痛药和镇咳药 临床上用其磷酸盐，常含有一个半分子的水。 适用于中度疼痛，临床主要用于中枢性镇咳药。,氢吗啡酮(Hydromorphone),吗啡结构C环改造，往往可增强活性。 7、8位双键氢化，6位羟基氧化成酮称为氢吗啡酮

7、，镇痛作用为吗啡的35倍。更易成瘾被定为禁用的毒品。,埃托啡(Etorphine),6位甲基化，7,8 位双键还原，6,14位引入双键，7位引入烷基侧链。 高效镇痛药用于野生动物的捕捉。,盐酸纳洛酮（Naloxone Hydrochloride),6位氧化成酮，14位羟基，7,8 还原，17位引入烯丙基。 吗啡受体的纯的拮抗剂（17位引入烯丙基或小环甲基）。 研究阿片受体功能的重要工具药，吗啡类药物中毒的解毒剂。,吗啡的构效关系,二. 合成镇痛药:,结构类型: * 开链氨基酮类: 美沙酮 * 苯基哌啶类: 哌替啶 芬太尼安那度尔 * 苯吗喃类: 喷他佐辛 * 吗啡喃类: 左啡诺 * 其他类:

8、奈福泮,合成镇痛药的分类,开链氨基酮类,苯基哌啶类,吗啡烃类,苯吗喃类,4,5-氧桥除去,“保留”A,D环,保留A,D环,除去E,C环,开链氨基酮类: 美沙酮 (Methadone Hydrochloride),化学名：4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐（6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hepatanone hydrochloride),药用外消旋体 (左旋体活性右旋体),理化性质,1. 无色结晶或白色结晶性粉末; 无臭,味苦.易溶于醇和氯仿,溶于水,不溶于醚和甘油. 2. 药用外消旋体 (左旋体活性右旋体). 3. Methadone Hydroc

9、hloride 水溶液光照易氧化: 溶液变成棕色, pH改变, 旋光率降低.,4. 鉴别反应:,羰基位阻大,但叔胺可与生物碱沉 淀反应: 水溶液与苦味酸产生沉淀 水溶液与甲基橙试液产生黄色沉淀,体内代谢,主要代谢途径: N-氧化、N-去甲基、苯环羟化、 羰基氧化、 羰基还原。,临床用途,Methadone为开链化合物，但羰基碳原子带部分正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲核性，可形成与Morphine 的哌啶环相似的构象。 为阿片受体激动剂 镇痛 吗啡、哌替啶，可 用于各种疼痛， 镇咳。 成瘾性小，但毒性较大，有效、中毒剂量接近，安全度小，很少用于疼痛。 临床上主要用于海洛因戒除的替代疗法。,合

10、成,苯基哌啶类:盐酸哌替啶(PethidinHydrochloride),又名：度冷丁 相当于Morphine A、D环类似物 酯键，苯环空间位阻的影响，水解倾向相对不易,理化性质,常温下在空气中稳定 容易吸潮，应密闭保存,制成的片剂吸潮后易变黄 (1)酸性 水溶液的pH4.55.5 与碳酸钠溶液作用，析出游离碱 油状物 干燥后成黄色或淡黄色固体，mp.3031,理化性质,(2)水解性 水解性（酯）在酸催化下容易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏,临床用途,阿片受体激动剂，镇痛为吗啡的1/10。 成瘾性 吗啡 常用于分娩痛(起效快，作用时间短，对新生儿的呼吸抑制小）,芬太尼(Fent

11、anyl),本品为强效的镇痛药，镇痛作用比吗啡强100倍，临床上用于手术后的止痛和癌症的镇痛，亦用于麻醉给药。,苯吗喃类: 喷他佐辛(Pentazocine),又名：镇痛新,() - 1,2,3,4,5,6 -六氢 - 6,11 - 二甲基 - 3 - (3 - 甲基 -2 - 丁烯基) - 2,6 - 甲撑 - 3 - 苯并吖辛因 - 8 - 醇,理化性质,1.硫酸溶液遇三氯化铁显色 2.盐酸溶液使高锰酸钾褪色,体内代谢,CH2OH,COOH,临床用途,苯吗喃类三环化合物 第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药 阿片受体部分激动剂，大剂量时轻度拮抗吗啡作用 主要用于镇痛, 为吗啡的1/3,

12、镇痛药的结构特征,平坦的芳环结构 有一个碱性中心 能在生理pH条件下大部分电离为阳离子， 碱性中心和平坦结构在同一平面 含有哌啶或类似哌啶的空间结构 而烃基部分在立体构型中，应突出在平面的前方,吗啡及其类似物的结构特征,三点结合受体图象,平坦的芳环结构,有一个碱性中心,含有哌啶或类似哌啶的空间结构,阴离子结合部位,相适应的平坦区,与哌啶环相适应的空穴,设想中的吗啡受体的模式图象:三点结合,阴离子结合部位,X,与芳香环相适应的平坦区,与哌啶环相适应的空穴,电荷中心,三点结合受体图象四点结合、五点结合. 激动剂拮抗剂:,纳洛啡,纳洛酮,三、内源性阿片样镇痛物质:,脑啡肽,在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生吗啡样作用 现已发现与吗啡相似的肽类物质有20多种，统称