第8章病因与病因推断

1、2020/9/15,1,第 8 章 病因与病因推断,Chapter 8 Causes and Causal Inference,2020/9/15,2,Contents,概述 病因研究方法 因果推断的逻辑方法 病因推断,2020/9/15,3,第 1 节 概 述Section 1 Introduction,2020/9/15,4,例8-1,2006 年 3 月至 5 月，N 市 D 镇陆续出现 5 例奇特发病死亡事件。5 例死者的共同临床经过是突然发病，表现为胸闷、心悸、烦躁、四肢乏力、不能行走甚至不能站立、口吐白沫、呼吸窘迫、衰竭、死亡。死者间隔10天，其中男2、女3，年龄714岁，分属两个

2、有血亲关系的家庭,问题,疾病的流行学特征 发病与死亡的原因 如何防范,三间分布（时间、地区、人群）,突发事件；疑为中毒,救治受害者；加强农药管理；健康心理教育,2020/9/15,5,案例8-1 反应停事件,20 世纪 60 年代 澳大利亚、加拿大、日本等28个国家 海豹肢畸形胎儿12000 余例,问题,如何探讨海豹肢畸胎的原因/病因,2020/9/15,6,海豹肢畸胎的病因推断,描述性研究,横断面研究畸胎患病率及其影响因素,主要危险因素 反应停用药史,提出假设 反应停可能是病因,比较病例组与对照组的反应停用药率 计算OR;统计学关联,比较反应停组与非反应停组的畸胎发生率 计算RR；因果关联,

3、干预性实验,禁售 反应停,关联的强度、时序性、重复性、合理性及因果论证强度等,确定病因 反应停是病因,畸胎率 明显下降,证实假设 反应停可能是病因,病例对照研究,检验假设1 反应停可能是病因,队列研究,检验假设2 反应停可能是病因,2020/9/15,7,病因（cause of disease） 能使人群发病概率升高的因素 当其中某个或多个因素不存在时，人群发病概率就会下降 流行病学中的病因又称为危险因素（risk factor） 充分病因与必需病因,一、病因的定义,2020/9/15,8,宿主因素,环境因素,先天因素 congenital factors,后天因素 acquired fact

4、ors,遗传基因、染色体、性别差异等,免疫状况、年龄、发育、营养状况、心理行为特征等,生物因素 biological factors,物理因素 physical factors,化学因素 chemical factors,社会因素 social factors,二、病因分类,2020/9/15,9,二、病因分类,2020/9/15,10,三、病因模型,用途 用简洁的概念关系模式图表达病因与疾病间的关系 提供因果关系的思维框架 描述各方面因果关系的路径,2020/9/15,11,1. 三角模型 triangle model,疾病的发生是宿主、环境、病因共同作用的结果,(一) 生态学模型,2020

5、/9/15,12,2. 轮状模型 wheel model,核心是宿主，其中的遗传物质有重要作用 轮子表示环境，包括生物、理化和社会环境 强调宿主与环境的密切关系,(一) 生态学模型,2020/9/15,13,外围远因：流行病学危险因素 致病机制近因：基础或临床医学病因,(二) 疾病因素模型 model of disease factors,社会经济因素,生物学因素,其他环境因素,心理行为因素,医疗保健因素,医学生物学因素,疾病,致病机制近因,外围远因,2020/9/15,14,(三) 病因网模型 model of causation web,多病因学说 疾病的发生是各种因素共同作用的结果 致病

6、因素与疾病 病因链 多个病因链交错 病因网 提供病因与疾病因果关系的完整路径,2020/9/15,15,根据不同病因所在病因链上的位置分类,远端病因 （distal cause）,中间病因 （intermediate cause）,病 因,(三)病因网模型 (model of causation web) cont.,2020/9/15,16,图9-4 常见慢性病的病因链,远端病因,中间病因,近端病因,疾 病,- 全球化 - 城市化 - 人口老龄化 ,- 高血压 - 高血糖 - 超重/肥胖 ,- 合理膳食 - 少体力活动 - 吸烟 ,- 冠心病 - 糖尿病 - 肿瘤 ,(三)病因网模型 (mo

7、del of causation web) cont.,2020/9/15,17,图9-5 肝癌发病的病因链和病因网模型示意图,2020/9/15,18,多因素病因理论的实际意义 大多数疾病由多因素所致 相应的防控措施也应该是综合性的 针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节采取措施，就可能降低疾病发生率,(三)病因网模型 (model of causation web) cont.,2020/9/15,19,四、病因间的关系与因果联系方式,(一) 病因间的关系 1. 相加作用 联合作用的总效应等于多种病因分别作用的总和 AB A B，如刺激性与窒息性有害气体对人体的相加作用 2. 协同作用

8、联合作用的总效应大于多种病因分别作用的总和 AB A B，如铅与酒对人体的协同作用 3. 拮抗作用 联合作用的总效应小于多种病因分别作用的总和 AB A B，如某些农药之间的拮抗作用 4. 独立作用 各种病因作用的靶器官不同，所引发的生物效应互不干扰，其联合作用表现为各自的效应,2020/9/15,20,因果联系方式,多因多病,多种因素引起 多种疾病的发生,一因一病,一种因素仅引起一种疾病的发生,多因一病,多种因素导致 一种疾病的发生,一因多病,一种因素可以引起几种疾病的发生,四、病因间的关系与因果联系方式,(二) 因果联系方式,2020/9/15,21,(一) 充分病因（sufficient

9、 cause） 1. 最低限度导致疾病发生的一系列条件、因素和事件 2. 某因素存在时可能导致某病发生的概率增加 3. 该病发生时并非一定具有该因素 病原体数量、机体免疫和营养状况等（充分病因）可增加结核杆菌引发结核病的概率 消除或控制充分病因的意义 对于尚未找到必需病因的慢性非传染性疾病，消除或控制重要的充分病因，可降低其发病率,五、充分病因与必需病因,充分 病因,促发,疾病,2020/9/15,22,(二) 必需病因（necessary cause） 1. 某疾病必不可少的因素 2. 缺乏该因素就不会发生该种疾病 结核病必然有结核杆菌 3. 该因素的存在，并一定导致疾病的发生 结核杆菌感染

10、未必都发生结核病 消除或控制必需病因的意义 对于有确切必要病因的疾病（天花、麻疹等），针对其病因采取有效措施就可预防该病的发生,五、充分病因与必需病因,必需 病因,探寻,疾病,2020/9/15,23,【知识点8-1】,病因 任何能使人群发病概率升高的因素，包括理化因素、生物因素与社会因素 病因模型 用简洁的概念关系图来表达因果关系的概念模型 生态学模型、疾病因素模型、病因网模型,2020/9/15,24,【知识点8-2】,充分病因 有此因素存在，必定导致疾病发生的病因 必需病因 有相应疾病发生，以前必定有该病因存在,2020/9/15,25,第2节 病因研究方法Section 2 Cause

11、 Study Methods,2020/9/15,26,一、描述性研究,病因研究的起点 现况研究横断面研究（普查、抽样调查） 疾病监测 生态学研究 描述疾病“三间”分布特征 时间、地区、人群 提出病因假设,2020/9/15,27,二、分析性研究,检验假设第一步 病例对照研究 比较病例组与对照组危险因素的暴露率 尤其适用于罕见病(患病率较低的疾病)的病因研究 以 OR 值估计相对危险度 可确定统计学关联的存在，不能确定因果关联 检验假设第二步 队列研究 比较暴露组与非暴露组的发病率（或死亡率） 适用于多发病，不适用于少发病的病因研究 计算RR值反映相对危险度 可确定因果关联及其联系强度,202

12、0/9/15,28,三、实验性研究,临床试验、现场试验、社区干预试验 证实假设 基于病例对照研究和队列研究对病因假设的初步检验 主动性 人为施加干预措施 随机性 随机分组试验组和对照组 均衡性 两组间除干预措施不同外，其他条件尽可能相同,2020/9/15,29,病因研究的步骤（小结）,2020/9/15,30,第3节 因果推断的逻辑方法Section 3 Logical Methods of Causal Inference,2020/9/15,31,形成病因假设和验证假设常用的推理方法,假设演绎法 Mill准则（消除归纳法） 概率性推广的归纳统计推理,2020/9/15,32,一、假设演绎

13、法,第一步 演绎推理（假设H 证据E） 假设H：乙肝病毒HBV持续感染导致原发性肝癌 证据E1：肝癌病例组HBV感染率对照组 E2：HBV感染队列肝癌发生率非感染组 E3：控制HBV感染后肝癌发生率降低 第二步 归纳推理（证据E 假设H） 如果E1、E2、E3成立，则归纳支持假设H的概率增加 E1：采用病例对照研究检验 E2：采用队列研究检验 E3：采用实验性研究验证,推理,支持,2020/9/15,33,二、Mill准则,求同法 求异法 同异并用法 共变法 剩余法/排除法,2020/9/15,34,1. 求同法 method of agreement,在不同事件中寻求共同点，是辨别某事件必要

14、条件的方法 事件(病例,A) 有关（暴露）因素 A，B，C a，b，c A，D，E a，d，e A，F，G a，f，g 举例 AIDS，男性同性恋 体液传播HIV，肛交 AIDS，静脉吸毒 体液传播HIV，共用针头 AIDS，接受血制品 体液传播HIV，血液污染 体液传播HIV是AIDS的必要条件,因素a是疾病A的必要条件,2020/9/15,35,2. 求异法 method of difference,在相似事件之间寻求不同点，是辨别某事件充分条件的方法 事件(对照,非A) 有关（暴露）因素 B，C a不出现，b，c D，E a不出现，d，e F，G a不出现，f，g 举例 如在全部非AID

15、S患者（对照，非A）发现无HIV感染标记（a不出现），表明HIV是AIDS的充分条件,因素a是疾病A的充分条件,2020/9/15,36,3. 同异并用法joint method of agreement and difference,求同法和求异法并用 甲 求同部分 均有a 并且 乙 求异部分 均无a 举例 宫颈癌病例中均有或相当部分有人类疱疹病毒II型感染标志 非宫颈癌病例中均无或相当部分无人类疱疹病毒II型感染标志 人类疱疹病毒II型是宫颈癌的必要且充分条件,因素a是疾病A的必要且充分条件,2020/9/15,37,4. 共变法method of concomitant variatio

16、n,因素出现频率和强度的变化引起疾病相应的变化 事件(效应,A) 有关（暴露）因素 A1，B，C a1，b，c A2，D，E a2，d，e A3，F，G a3，f，g 举例 随着饮酒量的增加，肝癌的比值比（OR）或相对危险度（RR）也增加，即呈共变或剂量-反应关系，从而支持因果联系,因素a是疾病A的影响因素,2020/9/15,38,5. 剩余法/排除法 method of exclusion,通过对假设的排除而建立假设的方法 复合结局事件 有关（暴露）因素 A，B，C a，b，c B b C c 剩余因素 a 是疾病 A 的影响因素 举例 上海桑毛虫皮炎流行，排除了工厂废气、植物花粉、吸血节

17、肢动物及其他毒蛾后，剩余桑毒蛾蚴虫桑毛虫，推测桑毛虫可能是该病的致病因素,2020/9/15,39,【知识点8-3】,假设演绎法又称为反推理法或解释归纳法，最早由Hershel提出。其推理形式为 (1) 因为假设H，所以推出证据（演绎推理） (2) 因为获得证据E，所以反推假设H成立（归纳推理）,2020/9/15,40,【知识点8-4】,Mill 准则是由哲学家 Mill 总结出来的，他提出科学实践四法，后人将同异并用法单列，形成科学实验五法 求同法 求异法 同异并用法 共变法 剩余法/排除法,2020/9/15,41,第 4 节 病因推断Section 4 Causal Inference

18、,2020/9/15,42,案例8-2,自1988年1月19日起，历时四个月 上海甲肝疫情骤然上升，数日内发病数成倍增长 共发生甲肝近29万例,问题,如何探讨甲肝大流行事件的原因/病因,2020/9/15,43,上海甲肝大流行事件的病因推断,病因推断,描述性研究,横断面研究 三间分布特征,分析性研究,比较病例组与对照组的近期各种食物率 计算OR;统计学关联,比较食用毛蚶组与未食用毛蚶组的甲肝罹患率 计算RR；因果关联,关联的强度、时序性、合理性、重复性及论证强度等,确定病因 病因:被污染毛蚶,时间分布-数日内发病数成倍增长,暴发,经水传播 经食物传播,地区分布-与供水管网不一致,排除经水传播

19、假设经食物传播,提出假设 可疑病因:被污染食物,检验假设1 可疑病因:被污染毛蚶,队列研究,检验假设2 可疑病因:被污染毛蚶,病例对照研究,2020/9/15,44,一、因素与疾病关联判断,病因推断 确定所观察到的关联是否为因果关联的过程 因素与疾病关联方式的判断 因果关联的推断标准 关联 两个或两个以上事件或变量间有无关系 统计学关联 因果关联 非因果关联,2020/9/15,45,两事物关联的形式（关联分类谱）,关联,因果关联,间接因果关联(间接病因),直接因果关联(直接病因),非因果关联,偶然关联（随机误差）,统计学关联,描述性研究,病例对照研究,队列研究,实验性研究,2020/9/15

20、,46,一、因素与疾病关联判断(一) 统计学关联 statistical association,概念 因素与疾病之间的相关性有统计学意义 意义 病因（暴露E）与疾病D存在统计学关联，只说明E与D的关联排除了偶然性（随机误差）的干扰，并不一定存在因果关联,2020/9/15,47,一、因素与疾病关联判断(二) 因果关联 causal association,概念 指一定的原因产生相应的结果 前提条件 排除虚假关联和间接关联 形式 单因单果 单因多果 多因单果 多因多果,2020/9/15,48,一、因素与疾病关联判断(三) 非因果关联 non-causal association,虚假关联（s

21、purious association） 也称人为关联，指两事件间本来不存在统计学关联，但由于在研究过程中的某些偏倚或机遇，使两者间表现出统计学关联 常见原因 无对照、对照组选择不当、观察指标不客观、样本代表性不强 举例 对照选择不当喝咖啡与冠心病有关的虚假关联,2020/9/15,49,继发关联 secondary association 也称间接关联，指两事件间本来不存在统计学关联，但由于两事件的发生都与另一因素有关，使两者间表现出统计学关联 常见原因 混杂偏倚 举例,一、因素与疾病关联判断(三) 非因果关联 non-causal association,年龄,癌症,白发,间接关联,202

22、0/9/15,50,因果关联推断进程,暴露E与疾病D （提出假设）,有无统计学关联 （排除偶然）,有无偏倚 （排除虚假）,有无时间先后 （前因后果）,小结,2020/9/15,51,二、因果推断的标准（Hill标准）,2020/9/15,52,(一) 关联的时序性,二、因果推断的标准,指因与果出现的时间顺序 怀疑病因X疾病Y，则X必须发生于Y之前 病因判断中唯一要求必备的条件，即必须满足的标准 现况研究、病例对照研究 难以判断或确定前因后果的时间顺序 队列研究、实验研究 可确定前因后果的时间顺序,2020/9/15,53,疾病与暴露因素之间关联程度的大小 因果推断的重要标准 病例对照研究 比值

23、比OR：病例组与对照组暴露比值之比（比值比） 队列研究 相对危险度RR：暴露组与非暴露组发病率之比 关联强度越大，则因果关联的可能性越大,二、因果推断的标准,(二) 关联的强度,2020/9/15,54,(三) 关联的可重复性,在不同条件下重现相同的关联结果 在不同人群、地区和时间由不同研究者用不同研究方法进行研究均可获得一致性的结论 因果推断的重要标准 重复次数越多，因果推断说服力越强 可重复性：实验性研究观察性研究,二、因果推断的标准,2020/9/15,55,(四) 关联的特异性,病因与疾病有严格的对应关系 某种因素只能引起某病 某病只能由某因素引起 只适用于传染病 传染病常为“单因单果” 不适用于慢性非传染性疾病 慢性非传染性疾病多为“多因单果”、“多因多果”,二、因果推断的标准,2020/9/15,56,(五) 剂量反应关系,暴露剂量与疾病频率间存在相关性 随着某因素暴露剂量的增加，人群中某疾病的发病率随之增加，因果关联强度增大，表明该因素与该疾病间存在剂量反应关系 因果推断的重要标准 举例 听力丧失的发生率随着噪声暴露水平和时间的变化而变化,二、因