抗菌药物概论

1、第三十八章 抗菌药物概论,郑州大学药理学教研室,Introduction to antibacterial drugs,一、基本概念及常用术语,化学治疗( chemotherapy)： 病原体（细菌及其他微生 物、寄生虫和 恶性肿瘤细胞）所致疾病的 药物治疗，简称化疗。,化学治疗学（化疗学， chemotherapeutics)：研究药 物、病原体和机体之间相互作用规律的一 门学科。,化学治疗药物(chemotherapeutic drugs)：用于治疗病 原体所致疾病的药物，简称化疗药。 包括：a.抗微生物药 抗菌药物 抗真菌药物 抗病毒药物 b.抗寄生虫药 c.抗肿瘤药,抗微生物药(ant

2、imicrobial drugs): 用于治疗病原微生 物感染性疾病的药物,能抑制或杀灭病原微 生物，包括抗菌药、抗真菌药和抗病毒药。,抗菌药物（antibacterial drugs）：是指对病原菌具 有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。,人工合成抗菌药 抗生素 ( antibiotics):由微生物（细菌、真菌、放线菌属）产生的，能杀灭或抑制其他微生物生长的物质。包括天然和人工半合成两类。,6、抗菌谱(antibacterial spectrum)：药物的抗菌范围。 窄谱抗菌药: 抗菌范围小,仅作用于一种或一属细菌。 广谱抗菌药: 抗菌范围广，不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次

3、体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。 抗菌谱是抗菌药物临床选药的基础,7、抗菌活性(antibacterial activity)：是指抗菌药抑制或 杀灭细菌的能力。 评价指标(体外活性表达方式)： 最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC): 能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration,MBC): 能够杀灭培养基中细菌生长的最低浓度。,抑菌药(bacteriostatic drugs): 仅能抑制细菌的生长繁 殖而无杀灭作用的药物。 如：四环素、红霉素、磺胺类等。 杀菌药

4、(bactericidal drugs): 既能抑制细菌的生长繁 殖,又能杀灭细菌的药物。 如：青霉素、链霉素等。,10. 化疗指数（ chemotherapeutic index，CI）： 概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物 的半数有效量（ED50）的比值，即： CI = LD50 / ED50。 意义：是评价化疗药安全性的指标； 化疗指数越大，表明 疗效越高，毒性越低， 用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。,11. 抗菌后效应（postantibiotic effect，PAE)：抗菌药在 撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍 受到持久抑制的效应。通常以时间（小时） 表示

5、。 12. 首次接触效应(first expose effect):是指抗菌药物在首次 接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或 连续与细菌接触，并不明显的增强或再次出 现这种明显的效应，需间隔相当时间后才会 起作用，这种现象称首次接触效应。 如：氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。,13. 耐药性（抗药性，resistance): 是指病原体或肿瘤细 胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或 消失的现象。 交叉耐药性 注意：与耐受性相区别 耐药性的分类： 固有耐药性：基于药物作用机制的一种内在耐药性。 绿脓杆菌对氨苄西林，肠道G-杆菌对青霉素、 厌氧菌对氨基糖苷类药物的耐药。 获得耐药性：某种细

6、菌对抗菌药不具有固有耐药性，其耐药基因 是后天获得的，大多由质粒介导，但亦可由染色体 介导。如金葡菌对青霉素的耐药。 使用抗菌药是形成获得耐药性的重要原因之一， 也是临床应用的严重问题,三、抗菌药物的分类 根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通常分为： （一）-内酰胺类抗生素 （二）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 （三）氨基糖苷类抗生素 （四）四环素类及氯霉素类抗生素 （五）人工合成抗菌药 （六）抗真菌药与抗病毒药 （七）抗结核病及抗麻风病药,第三十九章 -内酰胺类抗生素 （-lactam antibiotics）,系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素,青霉素类,头孢菌素类,其他

7、：非典型-内酰胺类、 -内酰胺酶抑制剂,共同点：,1、结构相似 2、高效低毒 3、抗菌机制、耐药机制相似,第一节 抗菌作用及细菌耐药性,一、抗菌作用,1、机制,作用于靶蛋白青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins, PBPs)，抑制粘肽合成酶和转肽酶，阻碍细菌细胞壁得合成。,自溶酶的抑制物分解,PBPs根据分子量大小不同分为两类： 大分子量：具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞壁合成 小分子量：羧肽酶活性，与细胞分裂和维持形态有关 其数目、种类、分子大小及亲和力因细菌菌种不同而有差异 如大肠杆菌6种、流感杆菌8个,N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶

8、转肽酶 N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物,抑制细菌细胞壁的合成 ,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,磷霉素,环丝氨酸 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,万古霉素,触发细菌自溶酶活性,触发细菌自溶酶活性,自溶酶的抑制物分解,自溶酶活化,细菌溶解,2、影响抗菌作用因素,药物透过G+菌胞壁或G-菌外膜的难易,第一道穿透屏障,对-内酰胺酶的稳定性,第二道酶水解屏障,对PBPs的亲和性,二、耐药机制,1、 -内酰胺酶的水解机制 内酰胺酶使内酰胺环裂开，失去抗菌活性。,-内酰胺酶,-内酰胺酶,-内酰胺酶,-内酰胺环是抗菌活性所必需 耐药性的产生：-内酰胺酶,2、 -内酰胺酶与药物结合 牵制机

9、制（trapping mechanism) 、陷阱机制,3、靶位PBPs的变化 结构改变或合成量增加或产生新的PBPs。,MRSA双重耐药,4、细菌胞壁或外膜通透性的改变 改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构性质使结合力降低，减少porin的数量甚至使之消失。,5、细菌缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药,6、增强药物外排 细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。细菌可通过此跨膜蛋白主动外排药物，从而形成低水平的非特异性、多重性耐药。 如大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌,第二节 青霉素类（penicillins

10、）,包括,天然青霉素,半合成青霉素,侧链 R-CO-,基本结构,主核 6-氨基青霉烷酸,抗菌谱和药理特性,(6-APA) 活性,A环（噻唑环） B环（-内酰胺环） 侧链：R-CO-组成,一、天然青霉素,青霉素是从青霉菌培养液中提制的一种抗生素。 青霉素的发现者是英国细菌学家弗莱明。 A.Fleming(6.8.1881 11.3.1955) 二战期间拯救了许多感染患者的生命。,Alexander Fleming,青霉素G penicillin G,又名苄青霉素 benzyl penicillin,抗菌效价用单位（U）表示： 1U青霉素0.625g钾盐0.6g钠盐活性 1mg青霉素钾盐和钠盐分别

11、等于1598和1670单位,理化性质 为不稳定有机酸，常用其钠盐或 钾盐。 水溶液极不稳定。,一、天然青霉素 青霉菌培养液中提得： X、F、G、K,体内过程,吸收：,不耐酸 ，po少,im迅速而完全，30min达高峰,常规采用im或ivgtt、iv,分布：主要分布于细胞外液,不易透过血脑屏障,代谢：几乎不被代谢,排泄：几乎全部以原形经肾排出,肾小管分泌为主(90%),t1/2 0.51h，有效浓度维持46h，作用时间短,为延长作用时间可采用：,合用丙磺舒,应用难溶制剂 普鲁卡因青霉素、苄星青霉素,抗菌作用 青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用； 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生

12、素。,1、抗菌谱,G+球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、敏感金葡菌、 草绿色链球菌、表皮葡萄球菌,G-球菌：脑膜炎双球菌、敏感淋球菌,G+杆菌 ：产气荚膜梭菌、白喉杆菌、破伤风梭菌、炭疽杆菌 乳酸杆菌,螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体,放线菌：牛放线杆菌,对大多数的G-杆菌作用弱，对真菌、病毒、原虫、立克次体无效,G-杆菌：（极少数）流感杆菌、百日咳鲍特菌,2、抗菌特点,高浓度杀菌，低浓度抑菌,对G+菌作用远大于G-菌,对增殖期细菌作用远大于静止期 （增殖期杀菌剂）,毒性小 对哺乳类动物毒性极低,作用不受脓液影响,G+菌,G-菌,2、敏感葡萄球菌感染：敏感金葡菌引起的疖、痈、败血症等,

13、3、肺炎球菌感染引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管炎,流脑：SD和青霉素均为首选,5、 G+杆菌感染,白喉、破伤风、气性坏疽、炭疽首选 但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；,6、螺旋体病 早期、大剂量,7、放线菌感染 大剂量、长疗程,临床应用 敏感菌感染的首选药,1、链球菌感染,A组、B组溶血性链球菌感染的首选药,草绿色链球菌所致心内膜炎-首选,4、脑膜炎萘瑟菌、淋病萘瑟菌感染,不良反应,1、过敏反应 allergic reaction 为青霉素使用的突出问题,临床表现,轻者：皮肤过敏反应、血清病样反应。用后12周出现,严重者：过敏性休克，数秒至20分钟内发生，胸闷、 呼吸困难，冷汗、发绀、血压下降

14、，昏迷等。,机制,青霉素及其降解产物作为半抗原，可与制剂中杂质蛋白或人体内蛋白质结合成为全抗原，刺激机体产生抗体，当再次接触青霉素，Ag与Ab反应，引起变态反应。,过敏性休克的防治措施：,认真掌握适应症，避免滥用和局部用药,询问过敏史,避免过分饥饿时注射，注射后观察半小时,初次用药、停药3天、更换批号,注射液现用现配，新鲜配制。,作皮试（阳性者禁用）,药品：肾上腺素、糖皮质激素等,器械,做好急救准备：,抢救方法：立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.51.0 mg。 严重者应稀释后缓慢静脉推注或滴注，必要 时加用糖皮质激素和抗组织胺药。同时还应 进行对症治疗 。,首选,2、赫氏反应 Herxhei

15、mer reaction （治疗矛盾、治疗加重反应）,用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理 ：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）大量病原体被杀灭后释放的物质（内毒素）所 引起,3. 其他 局部刺激、青霉素脑病、高血钾、高血钠等,二、半合成青霉素,（一）耐酸青霉素类 （二）耐酶青霉素类 （三）广谱青霉素类 （四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 （五）主要作用于G-菌的青霉素,青霉素V (penicillinV),非奈西林 (phenethicillin),特点：耐酸、可口服，不耐酶,窄谱，青霉素,抗菌强度peni ，不宜用于严重感染,主要

16、用于G+球菌轻度感染、恢复期的巩固治疗和防止复发的预防用药。,（一）耐酸青霉素类苯氧青霉素类,（二） 耐酶青霉素类 甲氧西林(methicillin,新青霉素) 苯唑西林(oxacillin,新青霉素) 萘夫西林(nafcillin,新青霉素) 双氯西林(dicloxacillin) 氯唑西林(cloxacillin) 氟氯西林(flucloxacillin) 特点：耐酸，可口服和注射(除甲氧西林不耐酸外) 耐酶 窄谱青霉素G，活性青霉素G， 对甲型链球菌和肺炎球菌效果好 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染， 对耐药金葡菌的效力，双氯西林作用最强 MRSA 所有-内酰胺类耐药,（三）广谱青霉素类

17、氨苄西林（ampicillin）、阿莫西林（amoxycillin） 匹氨西林（pivampicillin） 共同特点： 广谱，G 均有效； 耐酸性好，口服吸收好； 不耐酶，对耐药金葡菌无效； 与青霉素有交叉过敏。,氨苄西林： 除肠球菌外，对 G+penicillin ， 对G-杆菌较强，对绿脓杆菌无效、对耐药金葡菌无效。 主要用于伤寒，副伤寒，脑膜炎，敏感菌所致呼吸道、 尿道及胆道感染。,阿莫西林： po吸收快而完全，F90% 对肺炎球菌、肠球菌、沙门菌属、幽门螺杆菌的 杀菌作用氨苄西林 主要用于伤寒，呼吸道、尿道、胆道感染； 也用于慢性活动性胃炎和消化性溃疡的治疗。,（四）抗铜绿假单胞菌广

18、谱青霉素 羧苄西林（carbenicillin） 磺苄西林（sulbenicillin） 替卡西林（ticarcillin） 呋苄西林（furbenicillin） 哌拉西林（piperacillin） 阿洛西林（azlocillin） 美洛西林（ mezlocillin） 特点： 广谱：对大多数G-杆菌有效，可用于G-杆菌所致的呼吸道、 胆道及泌尿道感染；对铜绿假单胞菌作用强，主要用于铜绿 假单胞菌所致 的感染如烧伤创面感染 。 不耐酸，po吸收差。 不耐酶，对耐青霉素金葡菌无效。,（五）主要作用于G-菌的青霉素类 美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫

19、西林（temocillin） 特点： 1. 对G-杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效 2. 抑菌药，与作用于其他PBPs的抗菌药合用可提高疗效。,小 结 各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性 天然青霉素：不耐酸不耐酶 耐酸青霉素类：耐酸不耐酶 耐酶青霉素类：耐酸（除甲氧西林）耐酶 广谱青霉素类：耐酸不耐酶 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：不耐酸不耐酶,第三节 头孢菌素类,一、概述、分类,广谱半合成抗生素，在其母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)上接以不同侧链而成,特点： 1、抗菌谱广 2、抗菌力强 3、对-内酰胺酶稳定 4、毒性低、过敏反应少,分类：据抗菌谱、抗菌强度、对 -内酰胺酶稳定性和肾毒性等 分

20、四代：,第一代： 头孢噻吩(cephalothin,先锋) 头孢唑林(cefazolin,先锋) 头孢拉定(cefradine,先锋) 头孢氨苄(cephalexin,先锋),第二代： 头孢孟多(cefemandole) 头孢呋辛(cefuroxime) 头孢克洛(cefaclor) 头孢尼西(cefonicid),第三代： 头孢噻肟(cefotaxime) 头孢曲松(ceftriaxone) 头孢他定(ceftazidime) 头孢哌酮(cefoperazone),第四代： 头孢匹罗(cefpirome)头孢吡肟(cefepime)头孢利定(cefolidin),二、抗菌作用及机制 1、抗菌

21、谱广：G+菌敏感，多数G-菌极敏感 第一代和第二代对G+菌作用较强，对G-菌含 铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效； 第三代和第四代对G-菌作用较强 2、抗菌活性强，与青霉素、氨基苷类抗生素之间有协同抗 菌作用。 3、抗菌机制与青霉素相似： 与细菌细胞膜上的PBPs结合 粘肽的形成 阻碍细胞壁合成 杀菌药 4、与青霉素之间有部分交叉耐药。,（-）,三、各代头孢菌素的作用特点,第一代,第二代,第三代,耐酶,对金葡菌产生的稳定对其他各种不稳定,各种均稳定比第一代强,各种均较高稳定,G+菌,强,与第一代相似/略弱,比第二代弱,G-菌,明显增强,比第二代强,厌O2菌,部分有效,较强,铜绿假单胞菌,无效,

22、无效,较强,肾毒性,有一定,较小,基本无毒,透过血脑屏障,不易,头孢呋辛可通过,可通过,第四代,高度稳定,增强第二代,差,无效,更强,强,强,无毒,可通过,第一代：主要用于治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致 的轻、中度感染。 第二代：用于一般的G-杆菌感染，主要用于治疗大肠杆菌、克 雷伯菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致的肺炎、 胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染。 第三代：主要用于重症耐药G-杆菌感染，用于尿路感染以及危 及生命的败血症、脑膜炎及肺炎等严重感染。能控制 严重铜绿假单胞菌感染。 第四代：用于第三代耐药的细菌感染。,四、临床应用,五、不良反应： 1. 过敏反应：过敏性休克罕

23、见，与青霉素有交叉过敏(5%10%) 2. 肾毒性：第一代多见 注意：避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等 3. 胃肠道反应(po)、静脉炎 4. 出血倾向：头孢孟多、头孢哌酮引起低凝血酶原症和血小板 减少；防治：Vit K 5. 二重感染：偶见，第三、四代 6. 中枢神经系统反应：大剂量 7. “醉酒样”反应：与乙醇同用,化学结构： -内酰胺环 杂环 药物分类： （一）头霉素类 （二）氧头孢烯类 （三）碳青霉烯类 （四）单环 -内酰胺类抗生素 （五） -内酰胺酶抑制剂,第四节 其他-内酰胺类抗生素,（一）头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin） 头霉素C衍生物,1、抗菌谱广，对G均有较强作用，对厌氧菌高敏， 对铜绿假单孢菌无效； 2、耐酶：对 -内酰胺酶高度稳定性； 3、用于治疗需氧菌和厌氧菌所致的盆腔、腹腔及妇科混合感染。,（二）氧头孢烯类 拉氧头