AML中国诊疗指南-难治复发部分PPT参考幻灯片

1、急性髓系白血病(复发难治部分) 诊疗指南,1,AML复发的诊断标准,NCCN 2011AML复发定义为： 完全缓解后外周血重新出现白血病细胞 或 骨髓原始细胞5%（除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等） 或 髓外出现白血病细胞浸润,2,难治性AML诊断标准,难治性AML诊断标准： 标准方案诱导化疗2个疗程未获完全缓解 第1次完全缓解后6个月内复发者 第1次完全缓解后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者 2次或2次以上复发者 髓外白血病持续存在,3,难治性白血病的主要原因,白血病细胞耐药,化疗前即存在的耐药,反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药,原发耐药,继发耐药,4,难治性白血病的治疗原则

2、包括： 使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案 中、大剂量的阿糖胞苷组成的联合方案 造血干细胞移植(HSCT) 使用耐药逆转剂* 新的靶向治疗药物或生物治疗等*,*由于疗效有限或尚处于试验阶段，暂均归为临床研究方法,复发、难治AML的治疗原则,5,复发、难治AML的治疗方案,使用与原方案无交叉耐药的新药组成的化疗方案或加大药物剂量 如将柔红霉素(DNR)换为去甲氧柔红霉素(IDA)、阿克拉霉素(Acla)或米托蒽醌(Mitox)，或加用原治疗方案中未用过的药物如高三尖杉酯碱(HHT)、氟达拉滨(Flu)、足叶乙甙(VP-16)、吖啶类(AMSA)药物或联合三种化疗药物等。 中、大剂量阿糖胞苷(A

3、ra-C)联合一线药物或联合新药 预激方案 改变治疗策略，利用粒细胞集落刺激因子使处于G0/G1期的细胞进入增值期，有利于化疗药物将其杀灭。 选择化疗方案时应考虑患者的年龄、全身状况以及早、晚期（6个月）复发*等因素。,*早期复发以6个月为标准，NCCN2011指南早期复发定义为12个月内。 所有年轻的复发难治性白血病患者，CR后应尽早进行异基因HSCT。,6,年龄 60岁,年龄 60岁,复发、难治AML治疗标准流程图,确诊为复发、难治性AML,中、大剂量Ara-C联合IDA/Mitox/Acla/VP-16等 FLAG方案 HHTAra-C蒽环类药物 预激方案, 新药研究 可再次使用原先有效

4、的方案，如IDA + Ara-C等,临床研究 积极的支持治疗 预激方案 可再次使用原先有效的方案,早期复发,晚期复发,早期复发,晚期复发,7,复发、难治AML治疗方案举例,1. 含中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)的方案： Ara-C 1-3g/m2 q12h d1,3,5,7联合IDA10 mg/m2d2,4,6 或DNR 45mg/m2或Mitox或VP-16 或Ara-C 2-3g/ m2 q12h，d1-6 2. FLAG方案 阿糖胞苷(Ara-C) +氟达拉滨(Flu)+G-CSF(GM-CSF) Flu 30mg/m2, 第15天； Ara-C 1-2g/m2，Flu用后4小时使用，

5、第15天，静脉滴注3小时。 G-CSF（GM-CSF）200g/ m2/d，第05天； 3. CAG方案 阿克拉霉素(Acla) +阿糖胞苷(Ara-C) + G-CSF(GM-CSF) 阿克拉霉素(Acla) 20 mg/d，第1 4天#； 阿糖胞苷(Ara-C) 20mg/m2, 分两次皮下注射，第1-14天。 G-CSF（GM-CSF）150g，q12h，第1 14天； 4. HAA方案 高三尖杉酯碱(HHT) +阿糖胞苷(Ara-C) +阿克拉霉素(Acla) 高三尖杉酯碱(HHT) 2mg/m2/d，第17天（或HHT 2mg/m2/d，bid，第1 3天）； 阿糖胞苷(Ara-C)

6、 100-200mg/m2/d，第17天； 阿克拉霉素(Acla) 20mg/d，第17天。,可以延长到78天,可以延长到7 8天,8,复发、难治AML治疗方案举例,5. HAD方案 高三尖杉酯碱(HHT) +阿糖胞苷(Ara-C)+柔红霉素 (DNR) 高三尖杉酯碱(HHT) 2mg/m2/d，第17天； 阿糖胞苷(Ara-C) 100-200mg/m2/d，第17天； 柔红霉素 (DNR) 40mg/m2/d，第13天。 6. ME方案 米托蒽醌(Mitox)+足叶乙甙(VP-16) 米托蒽醌（Mitox） 10mg/m2 d1-5； 足叶乙甙(VP-16) 100mg/ m2 d1-5,

7、9,重组化疗方案治疗疗效,IDA-FLAG： de la Rubia J, et al. Leuk Res 2002; 26(8):725-730. M. Montillo et al. / Leukemia Research 33 (2009) 10721078 CAG方案： 日本及中国临床应用经验,10,FLAIRG方案治疗复发难治AML,Montillo M, et al. Leuk Res 2009; 33(8):1072-1078.,患者根据性别、年龄、首次CR持续时间、疾病状态、骨髓原始细胞比例、细胞异常和Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)状态分层,研究目的： 评估含IDA, G-

8、CSF, ATRA 及氟达拉滨 15mg/m2 bid, 联合ARA-C 1g/m2 (FLAIRG 方案)， 是否可提高预后较差的复发难治AML患者的完全缓解率,11,FLAIRG方案治疗复发难治AML：CR率,总CR率：69.2%,Montillo M, et al. Leuk Res 2009; 33(8):1072-1078.,12,FLAIRG方案：不同细胞遗传学风险患者的CR率,Montillo M, et al. Leuk Res 2009; 33(8):1072-1078.,细胞遗传学 风险,13,FLAIRG方案治疗复发难治AML：DFS,Montillo M, et al.

9、 Leuk Res 2009; 33(8):1072-1078.,14,FLAIRG方案治疗复发难治AML：RFS,Montillo M, et al. Leuk Res 2009; 33(8):1072-1078.,15,FLAIRG方案治疗复发难治AML：OS,中位随访11个月,Montillo M, et al. Leuk Res 2009; 33(8):1072-1078.,16,FLAIRG方案：毒性反应,Montillo M, et al. Leuk Res 2009; 33(8):1072-1078.,17,FLAIRG方案：骨髓抑制时间,Montillo M, et al. L

10、euk Res 2009; 33(8):1072-1078.,18,FLAIRG方案：研究结论,FLAIRG方案对复发难治AML患者有良好效果 完全缓解率达69.2%，预后不良患者CR为45.5% 骨髓抑制时间和毒性反应可控，为患者的后续治疗(强化或骨髓移植)建立基础 善唯达在化疗方案中的角色 相对柔红霉素，善唯达对多药耐药细胞株的活性更强 心脏毒性更小,Montillo M, et al. Leuk Res 2009; 33(8):1072-1078.,19,善唯达：对多药耐药细胞作用更强,Berman E, et al. Blood 1992; 79:3267-3273.,CEM：淋巴细胞

11、药敏细胞株；CEM-VBL：淋巴细胞耐药细胞株 HL-60：髓细胞药敏细胞株；HL-60/RV+：髓细胞耐药细胞株,20,相对柔红霉素，善唯达更能有效进入耐药株细胞内,+M：细胞在培养基中培养1小时； M：细胞在新鲜培养基中清洗再悬浮； +V：细胞在含维拉帕米的培养基中培养1小时V：细胞在含有维拉帕米的新鲜培养基中清洗再悬浮,Berman E, et al. Blood 1992; 79:3267-3273.,21,西班牙研究：FLAG-IDA方案,de la Rubia J, et al. Leuk Res 2002; 26(8):725-730.,22,患者基线特征,de la Rubia

12、 J, et al. Leuk Res 2002; 26(8):725-730.,23,FLAG-IDA方案：CR率,de la Rubia J, et al. Leuk Res 2002; 26(8):725-730.,24,FLAG-IDA方案：OS,de la Rubia J, et al. Leuk Res 2002; 26(8):725-730.,25,FLAG-IDA方案：至造血功能恢复时间,de la Rubia J, et al. Leuk Res 2002; 26(8):725-730.,26,FLAG-IDA方案：非血液学毒性反应,de la Rubia J, et al.

13、 Leuk Res 2002; 26(8):725-730.,研究结论： 对于高危髓系恶性白血病患者，FLAG-IDA方案具有良好的抗白血病活性，且毒性反应可耐受,27,日本应用CAG方案治疗复发难治AML应用经验,Yamada报道CAG方案治疗18例复发性AML取得83%CR后， 多个小规模临床实验验证CAG方案应用于难治性AML， CR达62%86%； 生存期中位数817个月 其毒副作用小，仅有轻至中度的骨髓抑制 对复发AML的治疗效果最好，CR可达到86%，中位生存时间17个月，在CR后复发者行CAG方案仍能再次缓解，无耐药性； 老年AML疗效次之，CR达62.5%，中位生存时间11个月， 继发AML的CR为44.4%，中位生存时间17个月； 原发耐药性AML疗效最差，在接受治疗的8例患者中仅1例获CR,Yamada K, et al; Leukamia，1995，9(1):10-14.,28,在我国，经CAG临床治疗协作组2001年6月2004年2月对257例患者研究，发现CAG方案有以下临床特点： （1）对FAB分类M0疗效差，白血病细胞分化越后疗效越好 （2）CAG方案使用过程中没有发生对该方案耐药病例，即使CAG诱导缓解后复发，该方案仍然有效； （3）对骨髓移植后复发病例CAG方案可取得较好疗效； （4）有较长的骨髓抑制期，较常规化疗严重；髓