CLASSIC幻灯片-2药理机制和药代学特点.ppt

1、前言 药理机制和药代学特点 临床降压特点 不良反应 靶器官保护作用 循证证据 临床应用建议,第二部分,钙拮抗剂(CCB)的分代,类别第一代 第二代 新活性成分和/或 新活性成分 新剂型 二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平贝尼地平氨氯地平 (动脉 心脏)尼卡地平SR/GITS依拉地平拉西地平 非洛地平ER美尼地平 尼卡地平SR尼伐地平 尼莫地平 尼索地平 尼群地平 硫氮卓酮类地尔硫卓地尔硫卓SR (动脉 = 心脏) 苯烷基胺维拉帕米维拉帕米 SR (动脉 心脏)加洛帕米,第三代,(特异性),Zanchetti, 1997,缩略语: ER = 缓释; GITS = 胃肠道治疗系统; SR = 持续释放,D

2、HP类钙拮抗剂长效制剂的进展,类 型 缓释剂型 控释剂型 长作用药物,药物特点 按一级速率释放，释药量先多，随后为非恒速释放 按零级速率，始终恒速释放 药物自身半衰期长 膜介导作用,代表药物 硝苯地平缓释片 非洛地平缓释片 硝苯地平控释片 氨氯地平 拉西地平,短效药物导致血压剧烈波动,最佳治疗范围,mmHg,-30,-20,-10,0,第27天第28天,短效药物,长效药物,副作用,血压反跳,0,4,8,12,16,20,0,4,8,12,16,0,20,硝苯地平相关研究表明：DHP整体反射效应的速率依赖性不仅出现在首次给药,Meredith PA, et al. Journal of Hype

3、rtension 2004, 22:16411648,血药浓度,心率变化,血压变化,给药,缓慢持续给药法,快速给药法,给药,(bpm),(ng/ml),(mmHg),血药浓度突然变化导致血压和心率快速上升,理想药物,缓释剂与食物同服,副作用增加,血压控制作用减弱,血药浓度,食物,胃肠道动力,PH值,患者依从性,缓释剂的药代动力学 易受胃肠道环境的影响,影响缓释剂药代动力学 的可能因素,Chien YW.1989;Arnold RJG,Kaniecki DJ.1993;Robinson DH,Mauger Jw.1991,缓释制剂的药代动力学易受多种因素影响 个体差异增大,1980s,辉瑞设在英

4、国的研发中心的数名化学家与生物学家以硝苯地平为模板及对照药物，参考了所有其它各种CCB类药物(尼卡地平,非洛地平,地尔硫卓等)的化学,生理学优点特性, 进行了分子构造的改良与测试。 研究目的:寻找一种比现有CCB药物更为亲水、更为长效、有更高生物利用度、而且从代谢角度更为稳定的CCB。 氨氯地平以近100%的生物利用度, 30小时的半衰期, 良好的亲脂、亲水性能, 高达25L/Kg的表观分布容积全面胜出。,Arrowsmith J, et al. J Med Chem. 1986;29:1696-1702,氨氯地平的问世,R = 2ClC6H4 X = NH2 n = 2,氨氯地平,硝苯地平,

5、氨氯地平,带正电荷的氨基侧链,非洛地平,苯磺酸氨氯地平分子结构独特,Clive Rosendorff ,et al. Circulation. 2007;115;2761-2788,“ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”,AHA Scientific Statement: 不同CCB差别很大,苯磺酸氨氯地平药代动力学独具优势,Norvasc USPI Adlat CC USPI 拜新同中国产品说明书 PLENDIL (felodipine) USPI,苯磺酸氨氯地平药代动力学曲线,Williams

6、 DM, et al. J Clin Pharmacol. 1988; 28: 990-994,N=12,口服药物后的时间(小时),血药浓度(ng/ml),苯磺酸氨氯地平真正分子长效,FaulknerJK, et al. J Arzneim.-forsch./ Drug Res. 1989 Jul;39(7):799-801,N=12,药代动力学特性与胶囊剂型无关,血药浓度,口服20mg药物后的时间(小时),服用胶囊,服用溶液,(ng/ml),苯磺酸氨氯地平吸收不受饮食影响,FaulknerJK, et al. J Arzneim.-forsch./ Drug Res. 1989 Jul;39

7、(7):799-801,N=12,血药浓度,口服10mg药物后的时间(小时),空腹服用,餐后服用,(ng/ml),AUC/Cmax与剂量呈线性正相关,Williams DM, et al. J Clin Pharmacol. 1988; 28: 990-994,N=12,苯磺酸氨氯地平剂量(mg),N=12,Cmax (ng/ml),苯磺酸氨氯地平剂量(mg),AUC 0-72h (ng*hr/ml),Abernethy DR. J Cardiovasc Pharmacol. 1991;17 Suppl 1:S4-7,Cmax (ng/ml) (服药第一天),T1/2 (h) (服药最后一剂)

8、,CrCl (ml/min),CrCl (ml/min),苯磺酸氨氯地平药代动力学不受肾功能下降影响,苯磺酸氨氯地平不被透析清除,氨氯地平药物浓度(ng/ml),进行血液透析的肾衰患者使用氨氯地平无需调整剂量,同期透析液药物浓度,同期血药浓度,G. Kungys, et al. Eur J Clin Pharmacol (2003) 59: 291295,与硝苯地平控释片比较,Ueda S, et al. Br J Clin Pharmacol. 1993 Dec;36(6):561-6,N=9,苯磺酸氨氯地平5mg,硝苯地平控释片60mg,氨氯地平血药浓度,(ng/ml),(ng/ml),硝

9、苯地平血药浓度,服药后的时间(小时),与非洛地平缓释片比较,苯磺酸氨氯地平5mg,非洛地平缓释片10mg,氨氯地平血药浓度,(ng/ml),(ng/ml),非洛地平血药浓度,时间(小时),Bainbridge AD, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1993;45(5):425-30,苯磺酸氨氯地平作用机制,苯磺酸氨氯地平的化学结构,氨氯地平与细胞膜的作用受电荷平衡影响,NORVASC US PI.,Jose L. Palma-Gamiz, et al. Cardiology. 1997; 88(suppl 1): 39-46,氨氯地平血管选择性强,氨氯地平起效和缓,

10、氨氯地平抑制Ca诱导的大鼠主动脉收缩研究,Burges RA, et al. Am J Cardiol. 1989; 64:10 I-20 I,抑制收缩的控制率(%),1nM,3nM,10nM,对照,1nM,3nM,10nM,对照,时间(小时),时间(小时),氨氯地平作用持久,Burges RA, et al. Am J Cardiol. 1989; 64:10 I-20 I,氨氯地平降低自发高血压大鼠血压作用研究,收缩压变化比例(%),0 mg/Kg,1 mg/Kg,3 mg/Kg,10 mg/Kg,0 mg/Kg,1 mg/Kg,3 mg/Kg,10 mg/Kg,给药后时间(小时),给药后

11、时间(小时),在同等条件下比较3种长效CCB的T/P比值 苯磺酸氨氯地平的T/P比值高于硝苯地平控释片和非洛地平缓释片,Lefebvre J, et al. Can J Cardiol. 1998 May;14(5):682-8,苯磺酸氨氯地平T/P值最高,硝苯地平控释片60mg 苯磺酸氨氯地平10mg 非洛地平缓释片10mg,DBP,SBP,DBP,SBP,DBP,SBP,T/P比值,苯磺酸氨氯地平100%患者T/P比值50%，这一分布规律说明它在普遍人群中拥有降压平稳性,100%患者T/P比值50%,72%患者T/P比值50%,硝苯地平控释片,Zannad F et al. Am J Hy

12、pertens 1996; 9:633-643 Zanchetti A Journal of Hypertension 1994;12(Suppl8):S97-S106,苯磺酸氨氯地平T/P人群分布值高,苯磺酸氨氯地平,Scholz H, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 1997;10: 869-72,硝苯地平,Vd(l/Kg),氨氯地平,非洛地平,苯磺酸氨氯地平组织分布容积最高,尼群地平,地尔硫卓,苯磺酸氨氯地平迄今未见药物相互作用报道,美国说明书相关数据,未发现,国内说明书相关数据,苯磺酸氨氯地平迄今未见药物相互作用报道,未发现,Zhang XP, et al.

13、 Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2002; 39: 208-214,苯磺酸安氯地平：左旋右旋的消旋体,氨氯地平不同对映体作用不同,苯磺酸氨氯地平,左旋氨氯地平,右旋氨氯地平,阻断L型钙离子通道,促进内源NO释放,降压,保护血管内皮功能,Zhang XP, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2002; 39: 208-214 Nikolaus Marx. Diab Vasc Dis Res. 2007;4(2): 82-3,减少心血管事件,苯磺酸氨氯地平刺激NO释放机制示意图,Mason RP, et al. Ar