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1、1,药 学 导 论,第七讲 现代药学学科的发展 浙江大学 药学院,2,第七讲 现代药学学科的发展,第一节 药物化学 第二节 药理学 第三节 药剂学 第四节 药物分析学 第五节 天然药物化学、药用植物学与生药学 第六节 临床药学 第七节 药物经济学,3,第七讲 现代药学学科的发展第一节 药物化学,一、药物化学定义 pharmaceutical chemistry/Medicinal chemistry 设计、合成药用活性成分的一门科学 主要任务 发现、设计和鉴定新药，确定药物的化学结构， 研究药物化学结构与理化性质的关系， 研究药物的化学合成原理、合成路线和生产工艺， 研究药物的化学结构与生物活

2、性之间的关系 构效关系（structure-acitivity relaction, SAR）,4,第七讲 现代药学学科的发展第一节 药物化学,研究目的 发现和创制新的、安全有效的药物 目前各世界大约有近2000种化学原料（活性成份），制成几千种药物制剂供临床使用。 100多年艰苦努力的结果,5,第七讲 现代药学学科的发展第一节 药物化学,二、药物化学的合成方法发展 全合成方法和半合成方法 全合成方法是指已知药物化学结构，利用小分子物质，在各种物理化学条件下，一步一步将药物“拼装”而成。 20世纪大部分人工合成的药物均用全合成的方法制得,6,第七讲 现代药学学科的发展第一节 药物化学,1910

3、1928年 28种局麻药； 1935年以后的10年间 上百种磺胺药 1930年代 维生素B1、维生素A、甾体的母核 40年代50年代 香木鳖碱、青霉素、利血平,7,第七讲 现代药学学科的发展第一节 药物化学,1965年美国著名化学家伍德沃德（R.B.Woodward） 带领研究人员用11年时间， 合成异常复杂的具有螯合结构的维生素B12 60年代 胰岛素实现了人工全合成,8,第七讲 现代药学学科的发展第一节 药物化学,全合成方法到达顶峰 尽管许多药物原料不需要合成生产 但表示药物化学的成熟水平 “任意拼装一个已知化学结构的药物” 局限 生物大分子的立体结构难以合成 步骤多 方法复杂,9,第七讲

4、 现代药学学科的发展第一节 药物化学,药物半合成方法取得的成就 甾体激素的合成 从植物中提取出皂甙元作为甾体母核，在此基础上用12个简单的化学合成步骤就将其转化为激素 第二代、第三代抗生素的合成 羟氨苄青霉素、苯唑青霉素、头孢唑啉、头孢甘氨酸等药物均为先发酵生产，得到母体结构再进行23步化学合成等结构改造过程，得到目的化合物。,10,第七讲 现代药学学科的发展第一节 药物化学,三、研究思路的发展过程 随机筛选 原理： 发现一个有希望的化合物（先导化合物） 结构改造，合成出一系列衍生物 研究化学分子与机体的相互作用，寻找作用受体，最后发现若干个可供临床试验的化合物。 局限 如抗肿瘤药物，共筛选了

5、80万个化合物，仅有40个用于临床。其命中率为二万分之一。,11,第七讲 现代药学学科的发展第一节 药物化学,三、研究思路的发展过程 定向/合理分子药物设计 原理： 分子生物学、医学、遗传学及酶学等生命科学和医学的研究，揭示出酶、受体、离子通道、核酸、遗传物质等功能物质的结构和作用原理。 参照内源性配体或天然底物的结构特征来定向设计分子结构，从而发现选择性作用于以上这些“靶”位的新药。 优势大大减少了盲目性，命中率非常高。,12,第七讲 现代药学学科的发展第一节 药物化学,实例 1953年生物化学研究发现核酸合成抑制剂 6-疏基嘌呤 从肿瘤的分裂代谢机理出发，发现一大批干扰核酸DNA生物合成、

6、阻止癌细胞分裂的药物：甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶等。,13,第七讲 现代药学学科的发展第一节 药物化学,1965年 发现心绞痛发作与心脏的-肾上腺素活性过高相关，合成出与异丙肾上腺素结构类似的衍生物普萘洛尔，准确地找到了一类-肾上腺素阻滞剂新药。目前全世界研制的该类阻滞剂多达30余种。,14,第七讲 现代药学学科的发展第一节 药物化学,1975年 研制成功H2-受体拮抗剂 西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁 几代抗胃溃疡新药的发展,15,第七讲 现代药学学科的发展,第二节 药理学,16,第七讲 现代药学学科的发展第二节 药理学,一、药理学（pharmacology）定义 研究药物与机体相互作用规律和原理

7、 药理学的任务 阐明药物对机体的作用以及防治疾病作用机制 阐明药物与受体，包括酶、核酸等的相互作用 研究药物在体内发挥药效、体内代谢的过程,17,第七讲 现代药学学科的发展第二节 药理学,药理学在研究开发新药中作用 所有被研究的活性成分都需 药效试验、毒理试验 体内药动学试验,18,第七讲 现代药学学科的发展第二节 药理学,药理学研究的方法 在严格的控制条件下， 在生物体的整体、器官、组织 细胞和分子水平上观察研究,19,第七讲 现代药学学科的发展第二节 药理学,二、药理学发展成就之一 受体（receptor）研究 100年前设想：药物是与体内细胞上的“受体”相结合发挥作用。受体的存在一再得到

8、证实。 受体学说成为20世纪药理学的核心理论 受体种类的发现、受体与细胞之间的效应和传递、 受体与疾病之间的关系、受体激动剂和拮抗剂的研究,20,第七讲 现代药学学科的发展第二节 药理学,受体作用机理 少数激素类受体在细胞浆内 大多数受体嵌在细胞膜上 它可以识别能与之结合的底物，一旦与底物结合后，就会启动细胞功能性的变化，如开启细胞膜上的离子通道，或者激活特殊的酶，从而导致细胞生理变化产生效应。 现在已从电子显微镜下观察到一些纯化的受体 采用生物技术方法得到某些受体的纯品,21,第七讲 现代药学学科的发展第二节 药理学,三、药理学重要作用 药理学在受体、离子通道、酶、信息传递物质上的每一次成功

9、发现，都会导致疾病发病机理发现和重大类别药物的发现。 药物发现的新模式 经典药物的发现模式 化合物药理效应筛选 作用机制受体确认 新的药物发现模式 受体研究先导化合物新药发现,22,第七讲 现代药学学科的发展第二节 药理学,药理学在20世纪的发展 在研究层次上 深入向微观发展 在宏观层面上 拓展分化出许多分支学科 与分子生物学、分子免疫学交叉 产生了分子药理学、免疫药理学等学科。,23,第七讲 现代药学学科的发展,第三节 药剂学,24,第七讲 现代药学学科的发展第三节 药剂学,一、药剂学（pharmaceutics）定义 综合性技术科学 研究药物剂型和制剂的设计理论、处方工艺、生产技术、质量控

10、制和制剂的合理应用，提供安全、有效、稳定、方便的药品。,25,第七讲 现代药学学科的发展第三节 药剂学,药剂学分支与交叉学科 临床学科、物理化学、 材料学科、机械、化工学科、工业技术类学科 药剂学属于药物开发的下游阶段，与其他科学技术结合紧密性和依附性较强。,26,第七讲 现代药学学科的发展第三节 药剂学,二、药剂学研究的主要任务 确定剂型、设计处方、选择制备工艺和生产设备，最终生产出质量合格的药品。 药剂学要解决制剂在生产、储存过程中的稳定性问题、在体内的有效性问题。 药物的剂型不同，给药途径不同，药物在体内的吸收不同，因此药效也不相同。,27,第七讲 现代药学学科的发展第三节 药剂学,生物

11、药剂学（biopharmacentics） 研究药物剂型因素和生理因素 与药效之间关系的科学。 药物动力学（pharmacokinetics） 研究药物制剂在体内吸收、分布、 代谢与排泄过程。,28,第七讲 现代药学学科的发展第三节 药剂学,三、药物制剂学的发展 现代药剂学发展阶段 40年代的工艺药剂学阶段 50年代的物理药剂学阶段 6070年代的生物药剂学阶段 80年代的临床药剂学阶段 90年代开始的新型“给药系统”阶段 （drug delivery system, DDS）,29,第七讲 现代药学学科的发展第三节 药剂学,药物剂型类型 常用 片剂、散剂、颗粒剂、注射剂、 软膏剂、栓剂、气雾

12、剂等 新的 药物传递系统（DDS） 速释制剂、缓释制剂、 控制释放制剂、经皮给药制剂、 鼻腔、口腔、粘膜给药剂型、 纳米粒制剂、微球制剂、脂质体制剂 目前该类制剂品种已达300余种，销售额约占全部制剂的20%左右。,30,第七讲 现代药学学科的发展,第四节 药物分析学,31,第七讲 现代药学学科的发展第四节 药物分析学,药物分析（pharmacentical analysis）定义 一门应用性学科 研究鉴定药物的化学组成 和测定药物组分含量的原理与方法 在生产、经营、贮存、使用各个环节 分析检验药品质量 药物分析的常规任务 鉴别药品真伪 检查杂质限度 测定药品含量,32,第七讲 现代药学学科的

13、发展第四节 药物分析学,现代药物分析 进行体内药物分析 研究药物在体内吸收、分布、消除的过程及药物的代谢产物。 从体内过程分析药物的安全性与有效性。,33,第七讲 现代药学学科的发展第四节 药物分析学,药物分析学提供了方法与手段 药物化学中药物分子结构的确定 药剂学中制剂的质量检查控制标准 天然药物有效成分的分离、 提取和鉴别测定 药物分析的常用方法 化学分析法 仪器分析法,34,第七讲 现代药学学科的发展,第五节 天然药物化学、药用植物学与生药学,35,第七讲 现代药学学科的发展第五节 天然药物化学、药用植物学与生药学,一、天然药物化学 运用现代科学理论与方法，研究天然药物中活性成份的一门科

14、学。 研究的内容 各类天然药物生理活性成分的结构 物理化学性质、 提取分离方法 结构测定、 组分测定等,36,第七讲 现代药学学科的发展第五节 天然药物化学、药用植物学与生药学,19世纪发展 提取分离十几种有效成分 测定了它们的生理活性 但化学分子结构并不清楚,37,第七讲 现代药学学科的发展第五节 天然药物化学、药用植物学与生药学,20世纪上半叶发展现状 由于成分含量较低以及分析测定技术和仪器的限制，新发现的天然药物有效成分不多； 对已知有效成分化学结构的测定与确认； 许多植物来源的重要药物相继用人工方法制得。,38,第七讲 现代药学学科的发展第五节 天然药物化学、药用植物学与生药学,用人工

15、方法合成天然药物成就 在20世纪30年代 维生素C、维生素K； 在4050年代 奎宁、马钱子碱、秋水仙碱、 麦角新碱 青霉素 各种甾体激素 一般只有在天然药物资源有限，提取分离工艺复杂、费用更高的情况下，化学家才会考虑用人工方法合成天然药物。,39,第七讲 现代药学学科的发展第五节 天然药物化学、药用植物学与生药学,20世纪下半叶发展 上市药品中约四分之一来自于天然药物 抗疟药 青蒿素 抗肝炎药 黄芩甙、葫芦素、齐墩果酸、 垂盆草甙、五味子醇； 抗癌药 小檗胺、喜树碱、鬼臼素、 紫杉醇、长春碱、三尖杉酯； 心血管药 丹参、葛根、川芎、乌头、 丹参、银杏等,40,第七讲 现代药学学科的发展第五节

16、 天然药物化学、药用植物学与生药学,在创新药物研究中的作用 以天然药物活性成分为先导化合物，进行其衍生物的合成研究 青蒿素 相继研究出青蒿素醚等四个衍生物 紫杉醇 从1971年首次分离得到后，30年来，科学家又从该属植物中分离出100余种化学成份，具有紫杉醇三环二萜基本骨架的成分超过60种，并发现多个化合物同样具有抗癌活性。 但现在真正搞清有效成分单体结构的品种不多,41,第七讲 现代药学学科的发展第五节 天然药物化学、药用植物学与生药学,现代高新分离、分析技术的应用 天然药物中的化学成分 结构异常复杂 各种成分混杂 难以分离 过去公认为难以分离的成分得以分离 薄层分析（TLC）、气相色谱（G

17、C）、 高效液相色谱（HPLC）等 天然产物化学结构鉴定技术 核磁共振（NMR）、质谱（MS） X线单晶衍射、计算机技术等,42,第七讲 现代药学学科的发展第五节 天然药物化学、药用植物学与生药学,二、药用植物学与生药学 天然药物化学的生物学基础学科 药用植物学与生药学 发掘天然药物资源、 鉴定原生药物的学科 生药材的真伪质量鉴别 体系化、规范化、标准化,43,第七讲 现代药学学科的发展第五节 天然药物化学、药用植物学与生药学,生药学和药用植物学在中国尤其得到重视 50年来 我国组织了三次全国规模的药用资源调查： 药用植物5000余种， 药用动物2000余种 矿物上百种。 出版国家中药志、药用

18、植物志、生物图鉴、民族药志等一大批书籍，基本摸清了我国药用资源的状况。,44,第七讲 现代药学学科的发展,第六节 临床药学,45,第七讲 现代药学学科的发展第六节 临床药学,一、临床药学的定义 以病人为对象，研究药物及其剂型与肌体相互作用和应用规律的综合性学科。 用药效学、药动学、生物药剂学、药理学、经济学等参数指标来定量描述药物在吸收、分布、代谢等过程，研究具体病人的合理用药，以确保用药的安全、有效、经济。 20世纪60年代兴起,46,第七讲 现代药学学科的发展第六节 临床药学,二、临床药学的内容和任务 1.临床药动学与临床药效学 内容 通过病人血药浓度、尿药浓度等体药浓度测定，研究药物在病

19、人体内吸收、分布、代谢和排泄的量变规律，分析和预测药物效应与浓度之间的关系。,47,第七讲 现代药学学科的发展第六节 临床药学,任务 确定或调整具体患者的给药方案； 确定药物的治疗窗口和中毒浓度，对药效和不良反应作出定量的解释； 预报药物代谢环节的相互作用； 判断剂型间的生物等效性，为选择剂型提供依据。,48,第七讲 现代药学学科的发展第六节 临床药学,2. 治疗药物监测（therapeutic drug monitoring ,TDM) 临床药学的重要内容，提高药物的有效性和安全性,49,第七讲 现代药学学科的发展第六节 临床药学,目前迫切需要开展TDM的7种类型 治疗窗口狭窄的药物，如狄高

20、辛、奎尼丁； 剂量小毒性大的药物，如狄高辛、利多卡因、某些抗生素； 个体差异大的药物，如苯妥因、卡马西平、精神病药品； 需要长期使用的药品，如抗高血压药物、免疫抑制剂；,50,第七讲 现代药学学科的发展第六节 临床药学,大剂量化疗药物； 患者同时接受多种药物治疗，有中毒危险时； 当患有胃肠道、肝脏、肾脏等疾病，有可能影响药物吸收、分布、代谢功能时，均需开展TDM。,51,第七讲 现代药学学科的发展第六节 临床药学,3. 药物相互作用和不良反应监测 内容和任务 群体监测： 体外药物理化性质分析、个案报告、外观症状观察、病案资料汇集。 个体监测： 体内药物检测、药物在体内相互作用分析、药物过量或中

21、毒诊治。,52,第七讲 现代药学学科的发展第六节 临床药学,4. 药物经济学与药物利用评价 药物经济学将经济学原理和方法应用于评价临床药物利用过程，为药品资源的优化配置、新药研发、临床药学服务、合理用药、药政管理和医疗保险提供科学的信息基础和决策依据。,53,第七讲 现代药学学科的发展第六节 临床药学,药物利用评价 对某一特定药物的市场、供给、处方及其使用进行统计分析，并评价药物治疗效果，研究药物使用引起的医药、社会和经济后果，以及各种因素对药物使用的影响。以期在临床和消费环节指导合理用药，提高治疗质量和降低费用，获得最大的社会效益和经济效益。,54,第七讲 现代药学学科的发展第六节 临床药学

22、,药物经济学与药物利用评价研究特点 从个体用药发展到整体用药模式的研究，不但涉及医院处方用药，还涉及药物在社会市场中的配置方向。,55,第七讲 现代药学学科的发展第六节 临床药学,5. 药学监护 药学使用发展的三个阶段： 传统的药物调配使用 临床药学 药学监护,56,第七讲 现代药学学科的发展第六节 临床药学,药学监护于20世纪80年代兴起，强调 药师对用药者的生命质量直接负责，以有利于改善患者身心健康为目标，承担监督、保护用药安全有效的社会责任。 药师与患者个体之间的一种契约关系，解决患者与药物相关的问题，包括用药决定、药品选择、给药方法、药物疗效、不良反应、经济利益、生命质量等各方面的咨询

23、服务。,57,第七讲 现代药学学科的发展第六节 临床药学,药学监护产生的背景 第一，药源性疾病日益增多，引起巨大的社会反响，迫切需要药学监测。 第二，医药费用过度增大，引起全世界关注。据美国学者统计，在美国2000余种药品中，有重要价值者占5%、有一般作用者占15%，基本无治疗价值者占80%。据1992年数据，中国前15位畅销药品占全部销售额的43%，其中抗感染药品有9种，营养药品3种。迫切需要完善制度，落实责任，改变现状。,58,第七讲 现代药学学科的发展第六节 临床药学,第三，临床药学深化发展，为药学监护提供了科学和技术支持。 第四，医疗制度改革，要建立公平、合法、高效、低耗的卫生管理体制，要实现“以病人为中心”的服务模式，为