斯沃治疗革兰阳性球菌的相关研究1.ppt

1、外毒素+PVL杀白细胞毒素球菌导致感染组织内浓度很重要健康人群+患者中的数据文献复习+病例综述报道（适应症）,组织专题,BSI专题,CRBSI与BSI菌血症概念分清，严谨性！ CRBSI的流行病学 CRBSI疗效评价标准？ CRBSI斯沃文献解读 菌血症说明书中有适应症 CRBSI发生率低 组织+血中的浓度很重要,导管相关性血流感染CRBSI,斯沃治疗导管相关感染的疗效与对照组相当； 不良事件的发生率和严重度相似 死亡率失衡仅表现在非革兰阳性菌亚组；而在斯沃抗菌谱所针对革兰阳性菌，斯沃并不增加死亡率，甚至在金葡菌菌血症中有降低死亡率的趋势 斯沃并不能治疗革兰阴性菌感染，如果怀疑革兰阴性菌感染，

2、应及时使用强效足量的抗革兰阴性菌药物,CID 2009:48(15,Jan).203,斯沃说明书修改,注意事项-警告 部分 一项利奈唑胺对比万古霉素/双氯西林/苯唑西林治疗血管内导管相关感染的重症患者的开放性研究中，发现两组死亡率的不均衡利奈唑胺组死亡率为78/363 (21.5%)，对照组为 58/363 (16.0%)；比值比为1.426, 95% 可信区间为 0.970, 2.098。其因果关系尚未确定，病死率的不均衡主要发生于革兰阴性菌感染、革兰阴性菌和革兰阳性菌混合感染或基线未分离到病原菌的利奈唑胺组患者，在单纯革兰阳性菌感染的患者中未发现死亡率的不均衡。 利奈唑胺未被批准且不应用于

3、治疗导管相关血流感染或插管部位感染的患者。 利奈唑胺对革兰阴性病原体没有临床疗效，不适用于治疗革兰阴性菌感染。如确诊或疑诊合并革兰阴性菌病原体感染，立即开始针对性的抗革兰阴性菌治疗十分重要,主要概念,血流感染 是指细菌、真菌等病原微生物所致血液感染，血培养可获阳性结果，因此，也统称为血行感染或血流感染（bloodstream infection，BSI） 包括： 菌血症（bacteremia）：指循环血液中存在活体细菌，其诊断依据主要为阳性血培养。在国外文献中，常与败血症通用 败血症（Septicemia）：以往泛指血中存在微生物或其毒素，这一命名不够准确歧义较多容易造成概念混乱，为此学术界建

4、议不再使用这一名词 导管相关血流感染（CRBSI） 临床定义为留置血管内导管患者发生血流感染，经过仔细分析病情，排除其他感染源，并且导管尖端培养出与血流感染一致的致病菌。 导管相关感染分为局部感染和全身感染，包括插管部位感染和导管相关血流感染 按照导管插入血管的分类：分为外周静脉导管，中心静脉导管，动脉导管。医院内发生的血流感染大多数与使用中心静脉导管相关，,导管相关血流感染诊断标准,留置血管内导管患者，同时具备以下条件，方可诊断导管相关血流感染： 至少一份经皮穿刺抽取血液培养为阳性，证实存在菌血症/真菌血症 同时伴有感染症状（例如发热、寒战、低血压等） 除血管内导管外，无其他明确感染灶 CR

5、BSI诊断成立还需满足以下某一条件： 导管半定量细菌培养阳性（15菌落形成单位（CFU）/catheter segment），同时从导管培养出的细菌与外周血培养结果一致（种属和药敏结果） 定量培养阳性（102 CFU/catheter segment catheter），同时从导管培养出的细菌与外周血培养结果一致（种属和药敏结果） 从中心静脉导管、外周静脉同时抽血送细菌定量培养，二者细菌浓度比例超过51 同时从中心静脉导管、外周静脉抽血送细菌培养，中心静脉导管所取血样培养出现阳性的时间比外周血早2个小时以上。,血培养阳性未必是导管相关血流感染，血培养阴性基本可以排除导管相关血流感染。,导管相关

6、性血流感染CRBSI,CRBSI: 致病菌,Hammarskjold F, Wallen G, Malmvall BE. Central venous catheter infections at a county hospital in Sweden: a prospective analysis of colonization, incidence of infection and risk factors. Acta Anesthesiol Scand 2006; 50: 451-460,CRBSI: 致病菌,导管相关性血流感染CRBSI,1 斯沃血清中浓度高于MIC,90,2 斯沃组织

7、高浓度是否可以更好控制感染源头,斯沃治疗导管相关性血流感染CRBSI新选择,Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.,一项由25名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃600mg，po，q12h, 给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度,斯沃独特的PDT 金黄色葡萄球菌MIC,12h,斯沃优势：血清浓度金葡菌MIC,90,万古霉素肺上皮细胞浓度与血清浓度,复杂性皮肤/皮肤组织感染及导管相关性血流感染：利奈唑胺3期研究,Wilcox MH et al. Clinical Infectiou

8、s Diseases 2009; 48:20312.,本幻灯片内容全部出自于Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312. 若需全文或有其它需求请发送邮件至,背景介绍,血管内装置是导致患者发生院内血流感染最重要的因素 导管相关血流感染(CRBSIs)可导致患者死亡、延长入住ICU时间、增加医疗费用等 CRBSIs相关病死率达41% 入住ICU时间延长至22天 患者医疗费用增加至56000美元 万古霉素是治疗MRSA感染的标准方案，但其治疗CRBSI的相关研究仍较少 利奈唑胺对葡萄球菌、肠球菌及其它G+菌(包括对万古霉素

9、耐药菌株)保持良好的抗菌活性，因此被认为可用于治疗CRBSI 分析比较利奈唑胺与万古霉素治疗CRBSI的疗效,Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.,研究简介,自2002年5月至2005年5月进行的开放性、多中心、随机、对照研究 患者筛选标准 入选标准： 中心静脉、肺动脉或动脉插管超过3天，且怀疑存在导管相关性感染者(症状及体征作为疑似感染的参考依据) 排除标准： 不能拨除导管以进行培养 由菌血症导致血管内及其它感染 固定于血管内装置的感染 存在禁忌症 研究开始前72小时内接受过有效的抗菌治疗,Wilcox M

10、H et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.,治疗方案,利奈唑胺组： 600mg q12h ，治疗7-28天；首剂静脉给药，随后改为相同剂量口服用药 对照组： 万古霉素 1g q12h ，治疗7-28天，根据患者肾功能情况随时调整剂量 对甲氧西林敏感菌株可用苯唑西林 2g iv或双氯西林 500mg po 每6小时给药一次以替换万古霉素治疗 疑似G-菌感染患者：使用氨曲南或阿米卡星 确诊为厌氧G-菌、真菌、病毒感染，则根据药敏结果及当地治疗指南给予相应治疗,Wilcox MH et al. Clinical Infectious D

11、iseases 2009; 48:20312.,主要评价标准,MME-1及ME-2患者进行微生物学评价： MME-1：G+菌所致复杂性皮肤软组织感染(cSSSI)且留置导管患者 ME-2：导管相关血流感染患者(CRBSI) CRBSI：外周血培养阳性，且与导管血、管尖、插管部位渗出液检出病原体相同 评价标准： 成功：根据临床结果证实或推测病原体被清除 失败：根据临床结果证实或推测病原体仍持续存在，且微生物学结果丢失或因缺乏疗效而换用非研究用抗菌药物,Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.,次要评价标准,研究结束

12、时的临床结果 成功：治愈(症状和体征消失)，或在治疗结束时病情得到改善(症状和体征适度缓解且无须使用抗菌药物) 失败：临床症状和体征持续存在或有所进展，或新出现临床感染征象,Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.,研究评估人群流量图,Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.,ITT (n=363),ITT (n=363),入选患者(n=739),利奈唑胺(n=368),对照组(n=367),数据不准确(n=4),ITT (n=36

13、3),未接受研究所用抗菌药物,(n=5),(n=4),MITT (n=269),MITT (n=257),非G+菌感染患者,(n=94),(n=106),ME-1 (n=193),ME-1 (n=189),不符合6项评估标准,(n=76),(n=68),MME-1 (n=164),MME-1 (n=151),管尖仅分离到CoNS或病原体不相同,(n=29),(n=38),ME-2 (n=95),ME-2 (n=74),外周血及导管所分离到病原体不相同,(n=69),(n=77),患者分组,接受治疗者,培养阳性者,可评估人群,cSSSI,CRBSI,cSSSI：复杂性皮肤软组织感染；CRBSI：

14、导管相关血流感染； ITT：意向评估人群；MITT：修正意向评估人群； ME：微生物学可评估人群；MME：修正微生物学可评估人群； CoNS：凝固酶阴性葡萄球菌。,ITT (n=363),接受治疗者,患者基本特征,两组患者基本特征类似：约90%的患者使用中心静脉插管，插管时间平均为10天,Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.,患者基本特征,Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.,ITT人群基础微生物学检测结果,Wilcox M

15、H et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.,金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌最主要的致病菌 研究中未出现对利奈唑胺及万古霉素两种药物耐药的菌株,Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.,ITT患者死亡率研究结果,MITT人群治愈时的死亡率： 利奈唑胺组为10.4%(28/269) ，对照组为10.1%(26/257) CRBSI人群，利奈唑胺组中1例患者死亡，对照组中3例患者死亡 ITT人群治疗后84天死亡率： 利奈唑胺组为21.5%(78/363

16、) ，对照组为16.0%(58/363),Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.,Kaplan-Meier生存率曲线分析,Kaplan-Meier生存曲线显示：利奈唑胺组患者生存率低于对照组,Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.,此研究的评价标准包括微生物学评价及临床疗效评价，并未包括病死率的比较；此外，利奈唑胺是仅针对G+菌感染的抗菌药物；因此，若仅评价利奈唑胺治疗G+菌所致导管相关感染的疗效，其结果又将如何？,？,对于本研

17、究的思考,由G+菌所致导管相关感染患者,ITT (n=363),入选患者(n=739),利奈唑胺(n=368),对照组(n=367),数据不准确(n=4),ITT (n=363),未接受研究所用抗菌药物,(n=5),(n=4),MITT (n=269),MITT (n=257),非G+菌感染患者,(n=94),(n=106),ME-1 (n=193),ME-1 (n=189),不符合6项评估标准,(n=76),(n=68),MME-1 (n=164),MME-1 (n=151),管尖仅分离到CoNS或病原体不相同,(n=29),(n=38),ME-2 (n=95),ME-2 (n=74),外周

18、血及导管所分离到病原体不相同,(n=69),(n=77),患者分组,接受治疗者,培养阳性者,可评估人群,cSSSI,CRBSI,cSSSI：复杂性皮肤软组织感染；CRBSI：导管相关血流感染； ITT：意向评估人群；MITT：修正意向评估人群； ME：微生物学可评估人群；MME：修正微生物学可评估人群； CoNS：凝固酶阴性葡萄球菌。,cSSSI,CRBSI,MME-1 (n=164),ME-2 (n=95),MME-1 (n=151),ME-2 (n=74),Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.,不同患者微

19、生物学结果,Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.,微生物学结果显示：利奈唑胺与对照组疗效相当,不同患者临床疗效(1),Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.,利奈唑胺治疗cSSSI(尤其是MRSA感染所致)的临床有效率优于对照组,不同患者临床疗效(2),利奈唑胺治疗血流感染(尤其是MRSA感染所致)的临床有效率优于对照组,Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 4

20、8:20312.,研究结果显示：利奈唑胺治疗G+菌(尤其是MRSA)所致cSSSI及血流感染的临床有效率及微生物学有效率与对照组相当，甚至更优,利奈唑胺治疗G+菌所致感染的患者生存率,Kaplan-Meier生存曲线显示：利奈唑胺治疗G+菌所致感染时的患者生存率高于对照组,Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.,不良事件 (1),Wilcox MH et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:20312.,不良事件 (2),Wilcox MH et al. Clin

21、ical Infectious Diseases 2009; 48:20312.,利奈唑胺治疗G+菌感染的疗效及患者生存率均优于对照组 利奈唑胺不良反应发生率与对照组相当,利奈唑胺是治疗G+菌所致皮肤/软组织及导管相关性血流感染的理想选择之一,展望,开放性研究可能导致结果存在一定偏差 主要评价标准为微生物学评价，但当未获得培养结果时，则以临床疗效替代微生物学评价,期待一项更为严谨、可靠的研究以证实利奈唑胺治疗导管相关感染的疗效！,血小板问题,当用药剂量最高达600mg q12h、疗程最长达28天时，利奈唑胺与血小板减少相关 可逆的 一过性 发生率斯沃组 11:1609-16.,异常值定义： 基

22、线值正常患者：血红蛋白和血小板计数75正常值下限；绝对中性粒细胞计数50正常值下限 基线值异常患者：血红蛋白75基线值；血小板计数75基线值；绝对中性粒细胞计数50基线值,*对照组：万古霉素、头孢曲松、头孢泊肟、克拉霉素、苯唑西林/双氯西林,2周后，斯沃与对照组对血小板的影响（2.4% Vs 1.5%）无统计学意义,Mosbys Drug Consult - 15th Ed. (2005),利奈唑胺是可逆的非选择性单胺氧化酶抑制剂 合用肾上腺素能药物具有潜在相互作用 酪胺剂量超过100mg升压显著加强 陈年乳酪/发酵过或风干的肉类 泡菜/酱油/生啤/红酒 长时间贮存或不适当冷藏富含蛋白质的食物

23、酪胺均会增加 能可逆性增强伪麻黄碱和苯丙胺的升压作用 5-羟色胺类药物 I 期、II期、III期和IV期临床研究中，未见利奈唑胺与5-羟色胺类药物合用引起5-羟色胺综合征的报道 接受利奈唑胺治疗的患者如同时给予5-羟色胺类药物应严密监测5-羟色胺综合征的症状和体征,斯沃独特的药代特性-代谢M,利奈唑胺作为抑菌剂用于粒缺患者是否是适当？,指南推荐意见,存在持续感染征象或符合初始抗G+菌治疗标准(如：使用中心静脉导管)的粒缺患者，指南推荐有效抗G+菌感染治疗(如：万古霉素) 由于疗效欠佳，因此不对粒缺患者推荐使用抑菌剂治疗；且传统观点认为使用抑菌剂治疗时，患者应具有良好的免疫功能以保证有效清除致病

24、菌,Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2009;7(4): 415-422,利奈唑胺是第一个噁唑烷酮类新型抑菌药物 有效抑制细菌蛋白合成 对肠球菌及葡萄球菌具有良好的抗菌活性 良好的PD/PK特性 用于治疗G+菌(特别是对其它抗菌药物耐药菌株)导致的重度感染 众多研究证实利奈唑胺可有效治疗非粒缺患者的G+菌感染，但其是否可用于治疗粒缺患者G+菌感染仍存在争议,Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2009;7(4): 415-422,汇总分析13篇关于利奈唑胺治疗粒缺患者G+菌感染的文献，以期研究其疗效,13篇入选文献概况,文献数量(篇),前瞻对照研究,前瞻队列研究,回顾性研究,病例报告,2篇前瞻对照研究中包括1篇随机、双盲、前瞻性、对照研究,Expert Rev. Anti Infect. Ther