唐教授-进行性肌营养不良PMD-PPT参考课件

1、进行性肌营养不良（PMD）,唐北沙 中南大学湘雅医院 医学遗传学国家重点实验室,1,概 述,一组遗传性肌肉变性病 （progressive muscular dystrophy，PMD） 临床以缓慢进行性加重的对称性肌无力和肌萎缩为特征，可累及肢体和头面部肌肉，少数可累及心肌，无感觉障碍 根据遗传方式、发病年龄、萎缩肌肉的分布、有无肌肉假性肥大、病程及预后，可分为不同的临床类型 大多有家族史,2,分 类,假肥大型肌营养不良症 Duchenne型肌营养不良症 (DMD) Becker型肌营养不良症 (BMD) 面肩肱型肌营养不良（FSHD） 肢带型肌营养不良（LGMD） Emery-Dreifu

2、ss肌营养不良（EDMD） 眼咽型肌营养不良（OPMD） 眼型肌营养不良（ocular muscular dystrophy） 远端型肌营养不良(distal muscular dystrophy) 先天性肌营养不良（CMD）,3,分 类,按照遗传方式可分为 X性连锁隐性遗传型 常染色体显性遗传型 常染色体隐性遗传型,4,PMD的病因及发病机制极为复杂，遗传因素（病理基因）所引起的一系列酶及生化改变在发病中起主导作用 在肌细胞膜外基质、跨膜区、细胞膜内面以及细胞核膜上有许多蛋白，基因变异可导致编码蛋白的缺陷，由于不同的蛋白在肌细胞结构中所起的作用不完全相同，导致不同类型的肌营养不良 近年来多数

3、学者认同该病的细胞膜学说，肌细胞遗传变性使细胞膜即肌纤维膜结构和功能发生改变 细胞膜尤其是膜蛋白研究已成为验证DMD膜假说的重要手段,病因及发病机制,5,目前对DMD和BMD致病基因的编码蛋白dystrophin蛋白(即抗肌萎缩蛋白) 研究较多，dystrophin位于Xp21，是目前人类发现的最大的基因，长度约24003000kb，约79个外显子，编码3685个氨基酸，组成dystrophin蛋白，分子量427KD Dystrophin蛋白位于骨骼肌和心肌细胞膜内面，为细胞骨架蛋白，具有抗机械牵拉作用，dystrophin与细胞膜内面、跨细胞膜区以及细胞膜外区的多种蛋白紧密结合，相互关联，在

4、细胞膜内外组成一个整体，维系细胞膜内外的物质交换和联系，保护细胞膜结构完整和稳定 Dystrophin基因缺陷导致肌细胞膜上dystrophin蛋白缺乏或减少，使肌细胞膜不稳定而引起肌细胞坏死和功能丧失 如dystrophin蛋白完全缺乏，产生DMD表现；如仅为量的减少，则为BMD,病因及发病机制,6,近来又发现一种utrophin蛋白，其序列的80与dystrophin相同，位于第6号染色体，正常者该蛋白位于神经肌接头处，而在PMD患者中则移至细胞膜,病因及发病机制,7,病 理,PMD的肌肉基本病理改变为肌纤维坏死和再生，肌膜核内移，肌细胞萎缩与代偿性增大相嵌分布 肥大肌细胞横纹消失，光镜下

5、呈玻璃样变 坏死肌细胞出现空泡增多、絮样和颗粒变性及吞噬现象 肌细胞间质内可见大量脂肪和结缔组织增生 肌活检组化检查见dystrophin缺失或异常,8,根据dystrophin的空间结构变化和功能丧失的程度不同，分为两种类型： （1）Duchenne型肌营养不良症（DMD） 又叫杜兴肌营养不良症，是最常见的X性连锁隐性遗传性肌病 由Duchenne（1868）首先描述，发病率约为13500活男婴 无地理或种族间明显差异,临床表现,9,女性为基因携带者，所生男孩约50发病，女孩患病者罕见 有些携带者可有肢体无力、腓肠肌肥大、血清CK增高等临床表现 患儿多有明确家族性，另有13患儿由新的基因突变

6、所致病,临床表现,10,患儿均为男性，多在35岁发病 起病隐袭，首发症状多为行走慢，容易跌倒 肌无力自躯干和四肢近端开始缓慢进展，下肢重与上肢 鸭步，患者骨盆带肌无力，肌张力减低，由于髂腰肌和股四头肌无力，而登楼及蹲位站立困难，进而腰椎前凸，骨盆带肌无力致行走时向两侧摇摆,临床表现,11,Gower征（攀登起立征）： 由于腹肌和髂腰肌的无力，患儿仰卧站立时，必须先转为俯卧位，然后以双手支撑双足背、膝部等处顺次攀附，方能起立,翼状肩胛： 肩胛带肌同时受累，举臂无力，因前锯肌斜方肌无力，不能固定肩胛内缘，使肩胛游离呈翼状支于背部，当双臂前推时尤为明显,假性肥大： 90患儿双侧腓肠肌假性肥大，是因萎

7、缩肌纤维周围均被脂肪和结缔组织充填，故体积增大而肌力减弱，触之坚硬,临床表现,12,四肢近端肌萎缩明显，假性肥大以腓肠肌最常见，也可见于臂肌、三角肌、冈下肌等 可见轻度面肌无力，发音、吞咽、眼肌运动不受累 脚尖走路而跟腱挛缩，912岁时常不能行走，要坐轮椅 多数患儿心肌受累，少数患儿心肌受损严重可产生充血性心衰 约20岁时患者出现呼吸道症状，晚期病情加重需呼吸机支持 约13患儿智力发育迟缓 一般无消化道症状，少见的并发症为急性胃扩张,临床表现,13,EMG为典型肌源性损害，血清肌酸磷肌酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、GOT、GPT和醛缩酶等可增高，尤其是CK显著增高，可达正常者的50倍以上

8、尿中肌酸增加，肌酐减少 心电图多数异常，如V导联RS波幅增加，左前导联Q波深而窄 本型的病情是PMD中最严重的，其严重程度与患儿家族中遗传代数成反比，即家族中受累代数越多，病情越轻，最重的是散发病例，预后不良 患者多在2530 岁以前死于呼吸道感染、心力衰竭或消耗性疾病,临床表现,14,由Becker（1957）首先报告 病率较低，约为DMD的十分之一，约为1/20,000，具有DMD必有的特征，如X连锁遗传、腓肠肌肥大、近端肢体无力、血清CK增高，EMG和肌肉病理呈肌病表现等 与DMD不同点是发病年龄较晚（常在12岁以后），病情进展慢（病程可达25年以上，20岁以后仍能行走），多不伴有心肌受

9、累或仅轻度受累，预后较好，又称良性型 抗肌萎缩蛋白基因多为整码缺失突变，骨骼肌膜中的抗肌萎缩蛋白表达量减少,临床表现 （BMD）,15,是最常见的常染色体显性遗传肌病，也有极少数散发病例 基因定位于常染色体4q35，其致病基因尚未克隆 具有几乎完全的外显性，所有FSHD患者都在4q35区域存在3.3kb重复片段的缺失，正常人该片段重复11150次，而FSHD通常少于11次 这种基因重复片段的缺失并不直接破坏任何可识别的基因，而是使染色体端粒更接近着丝点，间接的增加相邻基因的表达 在细胞核内染色质不适当的相互作用可能是致病原因之一，但确切发病机制仍不清楚,临床表现 （FSHD）,16,发病年龄自

10、儿童期至中年不等，以青春期为多，男女均可罹患 早期症状为面部表情肌无力和萎缩，如眼睑闭合无力，吹哨、鼓腮困难等，“斧头脸”为侵犯面肌出现特殊的肌病面容 逐渐侵犯肩胛带、三角肌、肱二头肌、肱三头肌和胸大肌的上半部，偶可见三角肌和腓肠肌的假性肥大 口轮匝肌假性肥大可使口唇显得增厚而微噘，下肢胫前肌、腓骨肌也常受累而表现远端无力,临床表现 （FSHD）,17,一般不伴心肌损害，病变可向躯干和骨盆肌蔓延，病情进展缓慢，一般不影响正常寿命，少数患者因病情严重而需坐轮椅 部分病例合并渗出性视网膜炎和神经性听力下降 EMG为肌源性损害，肌肉活检表现肌病特征，但组织学改变较轻 血清CK、LDH等可正常或轻度增

11、高，EEG正常,临床表现 （FSHD）,18,是一组临床表现和遗传特点不同的异质性肌病，分为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传两大类型，称为LGMD1和LGMD2 根据致病基因和缺陷蛋白又分为若干亚型，分别命名为LGMD1A、1B、1C和2A、2B、2C等 LGMD主要与一大组肌膜蛋白和近膜蛋白的缺陷有关，如、-肌聚糖之间相互连结，组成跨肌膜复合体，并与-dystroglycan和dystrophin相互作用 基因突变导致相应肌聚糖亚单位不正确表达或不适当装配，影响肌膜的稳定性，产生LGMD2D、2E、2C、2F，LGMD2A和2B的缺陷蛋白分别为calpain3和dysferlin，LGMD

12、1A、1B、1C的缺陷蛋白分别为myotilin、laminin2和caveolin3等,临床表现 （LGMD）,19,儿童、青少年或成人期发病，多在1020岁，男女均可患病 病变主要累及肢体近端，首发症状常为骨盆带肌肉萎缩 ，腰椎前凸，上楼困难，步态呈鸭步，下肢近端无力，上楼或从座位站起困难，膝腱反射较踝反射消失等 病情进展可逐渐出现肩胛带肌肉受累萎缩，抬臂困难，出现翼状肩胛 头面部肌肉一般不受累，有时可伴腓肠肌假性肥大 病情进展缓慢，平均于发病后20年左右丧失行动能力 EMG和肌活检均显示肌原性损害，CK、LDH等血清肌酶常显著增高，但通常低于DMD型的水平，ECG正常,临床表现 （LGM

13、D）,20,主要是性连锁隐性遗传，少数可为常染色体显性或隐性遗传，分别称为EDMD1、EDMD2和EDMD3型 X连锁隐性遗传（EDMD1型），基因定位于Xq28，编码蛋白Emerin，Emerin是锚定于骨骼肌、心肌和平滑肌核膜内表面的核被膜蛋白，主要功能是在肌肉收缩过程中对抗机械性压力以稳定核膜 Emerin基因突变形式包括点突变、小片段缺失和无义突变等 常染色体显性遗传（EDMD2和3型），基因为LMNA，定位于Iq11-23，编码核纤层蛋白LMNA A/C， LMNA是核膜的组成部分，定位于核膜板层，在DNA复制、染色体构建、核孔复合体的空间构形、细胞核发育等方面起作用，已经报道LMN

14、A基因30多种不同的突变形式,临床表现 （EDMD）,21,5岁前起病，受累肌肉呈肱腓型，上肢以肱二头肌和肱三头肌为主，下肢则以腓骨肌和胫前肌，后期累及肩胛肌、胸带肌及骨盆带肌 肌无力或轻或重，没有腓肠肌肥大 该病最主要特点是早期出现严重的关节挛缩，累及颈椎、肘、 踝、腰椎等关节，使患者出现特殊的行走姿势 另一个特点是心脏受累早，表现严重的传导阻滞，心动过缓，心房纤颤，需要安装起搏器 疾病缓慢进展，常因心脏病死亡,临床表现 （EDMD）,22,Taylor（1915）首先报道，1962年Vector教授等对Taylor报道的病例后代进行了肌电图和肌肉活检，证实其为肌源性损害，称为眼咽型肌营养不

15、良症，临床较少见，常染色体显性或隐性遗传，也有散发病例 目前发现OPMD的致病基因仅有一种PABPN1基因(14q11.2-q13)，该基因的第一外显子中 (GCN)n重复序列的扩增是引起OPMD的原因 正常人(GCN)n重复10次以内，而OPMD则重复11次或以上，研究表明，重复11次的家系呈隐性遗传，而超过12次重复的家系则呈显性遗传,临床表现 （OPMD）,23,青年和成年发病，多在45岁以后 首发症状为上睑下垂和眼球运动障碍，双侧对称 逐步出现轻度面肌力弱，咬肌无力和萎缩，吞咽困难，构音不清，CK正常或轻度升高,临床表现 （OPMD）,24,Gower（1902）首先报告，根据遗传方式

16、、基因定位、临床肌萎缩以手肌、胫前肌为主，还是腓肠肌为主等将远端型肌营养不良又分为多个亚型，在40岁前起病的Welander型、Markesberry-Grigg-Udd型，在40岁以后起病的Nonaka型、Miyoshi型和Laing型 通常1060岁之间起病，自肢端开始，主要影响手部和小腿肌肉，但较少见,临床表现（Distal MD）,25,KilohNevin型 慢性进行性核性眼肌麻痹 较为罕见，于青壮年起病 病变主要侵犯眼外肌，易误诊为MG,临床表现（OMD）,26,属常染色体隐性遗传，1960年由日本学者福山首先提出，包括一类出生时或出生几个月内出现肌无力和肌张力低，可伴有不同程度中

17、枢神经系统受累的一大组疾病 主要临床表现为脊柱后突，肌张力下降，常伴发髋关节脱位，近端关节挛缩，斜颈，而远端关节表现出惊人的松弛，弹性过度增高,临床表现（CMD）,27,福山型（Fukuyama type），本型的主要特点为进行性肌营养不良伴广泛的神经系统先天畸形，为常染色体隐性遗传，基因定位于9q31-33，编码蛋白为Fukutin 非福山型指除福山型以外的其它类型先天型肌营养不良，主要包括多种亚型 Merosin缺乏症，欧美多见，为常染色体隐性遗传，基因定位在6q22-23，患儿多在出生时或出生后6个月内发病，表现为肌力、肌张力低下，关节挛缩，面肌和呼吸肌受累，无眼部症状，没有或仅有轻微的

18、精神发育迟滞 肌-眼-脑病，特点为先天性肌营养不良伴神经系统先天畸形，本型为常染色体隐性遗传，临床表现与福山型比较，眼部症状明显,临床表现（CMD）,28,Walker-Warburg综合征，特点为先天性肌营养不良伴无脑回畸形或称滑脑症、小脑和视网膜异常，为常染色体隐性遗传，基因定位不清，患儿多在9个月内死亡 先天性肌营养不良合并脊柱强直综合征，为常染色体隐性遗传，基因定位于1p35-36，由Dubowitz首先报告，主要特点为肌张力低下，颈肌和呼吸肌受累明显， Ullrich病又称先天性无张力性硬化性肌营养不良症，由Ullrich于1930年首先报告，主要临床特点为自幼肢体无张力，肢体细长，

19、躯干肌挛缩，本病进展极其缓慢，几乎不影响寿命,临床表现（CMD）,29,诊断及鉴别诊断,根据典型病史、遗传方式、阳性家族史、肌肉萎缩无力 分布特点，结合血清肌酶升高，肌电图呈肌源性改变，肌 肉活检病理为肌营养不良或肌源性改变的特征，多数肌营 养不良症可临床诊断 进一步确诊或具体分型诊断需要用抗缺陷蛋白的特异性 抗体进行肌肉组织免疫组化染色以及基因分析,30,诊 断,血清肌酶检验，包括CK、LDH等，DMD患者CK升高显著，可达正常值的20100倍以上，BMD时可升高520倍，LGMD和远端型肌病患者肌酶轻到中度升高，FSHD患者肌酶可正常或轻度增高 肌电图：肌电图呈现典型肌源性改变的特征，在疾病不同阶段，肌电图改变也可有变化 肌肉活检病理，肌营养不良肌肉组织病理表现为肌纤维变性、坏死，可见不透明纤维和肌纤维再生，可见肌纤维肥大，间质中结缔组织和脂肪组织增生，DMD不同阶段病理改变也不相同，在疾病晚期以结缔组织增生为主BMD的病理改变较DMD轻，LGMD可出现可出现分裂纤维和涡状纤维,31,诊 断,