病理生理学课件：肿瘤

1、1,肿瘤(Tumor),病理生理学,2,肿瘤发生发展的概述 肿瘤病因学 肿瘤发生的分子机制 肿瘤侵袭与转移 肿瘤诊断与防治的病理生理学基础,3,第一节 肿瘤发生发展的概述,肿瘤发生的多阶段性 分为启动、促进、进展和转移等阶段,4,肿瘤的克隆源性和肿瘤异质性 肿瘤克隆源性：单克隆起源？还是多克隆起源？ 肿瘤的异质性（heterogeneity）：指肿瘤发生发展过程中产生在形态、核型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵袭和转移能力以及药物敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿瘤细胞亚群,克隆（clone）：是指单个细胞经无性繁殖而形成具有相同基因型的细胞群体,5,在肿瘤组织中存在的少数未分化、

2、具有干细胞特性的肿瘤细胞 无限自我更新能力 高度增殖能力和高致瘤性 多种分化潜能 耐药性和肿瘤复发 肿瘤转移,ABC转运蛋白,肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）,(ATP- binding cassette transportors),6,一个复杂的综合系统，多种细胞包括成纤维细胞、血管和淋巴管内皮细胞、炎症细胞、巨噬细胞、免疫细胞、脂肪细胞、胶质细胞以及平滑肌细胞等及其产生的各种因子组成了肿瘤生态系统,肿瘤微环境,7,第二节 肿瘤病因学,环境因素（8090 ） 化学致癌因素 物理致癌因素 生物致癌因素 机体因素 遗传、免疫、 内分泌、代谢、精神神经等因素,8,一、化学致癌

3、因素（chemical carcinogen）,共同特点 化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应 不同化学致癌物同时或先后作用于机体可出现累积、协同或拮抗等不同效应 化学致癌物所造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子代细胞 大多数化学致癌物为间接致癌物（indirect carcinogen），少数化学致癌物为直接致癌物（direct carcinogen),9,1、芳烷化剂（aralkylating agents） 以多环芳烃类（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH）为代表，是由多个苯环缩合而成的碳氢化合物，属于间接致癌物,（一）按化学结构分类,PAH

4、,解毒反应,活化反应,数量最多、分布最广 对人类健康威胁最大,10,广泛存在于汽车废气、香烟烟雾、 厨房油烟、 焦油、煤烟、 沥青、工业废气、及薰烤食物中 皮肤癌、肺癌、食道癌和胃癌等,苯并（a）芘 -大气致癌物的代表,11,2、芳基异羟肟胺类（arylhydroxylamines） 以芳香胺（aromatic amines，AA）和芳香酰胺为代表，是一类含有苯环与氮原子的化合物，属于间接致癌物,从泌尿道排出,P-450,12,广泛存在于各种染料、杀虫剂、除草剂、塑料和橡胶之中 易诱发泌尿系统的癌症（膀胱癌、输尿管癌、肾癌）,13,3、烷化剂（alkylating agents） （1）以亚硝

5、胺类（nitrosamines，NA）为代表 亚硝胺：间接致癌物 亚硝酰胺：直接致癌物,活化反应,亚硝酰胺,亚硝胺,P-450,14,广泛存在于咸腌制品，隔夜菜和酸菜，反复烧开的水，食品添加剂（防腐剂） 可致食管癌、胃癌、肝癌等多器官肿瘤,火腿乳酸饮料,15,（2）黄曲霉毒素（Aflatoxin，AF） 二氢呋喃香豆素的衍生物 致癌强度大：毒性比亚硝胺强75倍，比砒霜强68倍 致癌范围广 可诱发多种癌：肝癌，以及胃癌、肾癌、泪腺癌、直肠癌、乳腺癌，卵巢及小肠等部位的肿瘤，还可出现畸胎 间接致癌物：在微粒体混合功能氧化酶系的作用下AFB1发生脱甲基、羟化及环氧化反应主要代谢产物为AFM1、AFP

6、1、AFQ1和AFB1-2，3-环氧化物,16,黄曲霉毒素是黄曲霉菌和寄生曲霉菌的代谢产物，在湿热地区食品和饲料中出现机率最高，如花生、玉米，大米、小麦、豆类、坚果类、肉类、乳及乳制品、水产品等,17,（3）氯乙烯（ C2H3Cl ） 用于生产聚氯乙烯（PVC）的单体 间接致癌物：C2H3ClC2H3ClO（氯乙醛） 洗印照片、产品包装、药品装管、家用器具以及其他许多塑料制品的生产中 肝脏、脑、肾、肺和淋巴系统的肿瘤,18,（4）苯 可作为油墨、人造革、黏胶和油漆的溶剂、萃取剂或稀释剂;也可作有机化学合成中常用的原料，用来制造农药、塑料、洗涤剂等 间接致癌物：苯氧化苯氢醌或邻苯二酚 白血病，恶

7、性淋巴瘤,19,（5）丁二烯 制造合成橡胶（丁苯橡胶、顺丁橡胶、丁腈橡胶、氯丁橡胶、ABS树脂）；生产绵纶-66、己二腈和聚氯乙烯增塑剂癸二酸的重要原料 间接致癌物：丁二烯1,2-环氧丁烯和二环氧丁烷 肺癌,高温油烟,20,（6）其他直接烷化剂 芥子气：肺癌为主的呼吸道肿瘤 氯甲醚类：肺癌 环氧乙烷 ：肺癌 硫酸二乙酯：用作食用香精、香水香精和皂用香精 ；用作种子的诱变剂，用来培育新的品种,21,4、有机氯、有机磷及有机氮农药 有机氯主要诱发肝癌 有机磷可致乳腺和卵巢癌 有机氮与淋巴癌有关,防范 “高危季节”和“高危蔬菜”,22,5、无机化合物（inorganic componds） 可通过职

8、业性暴露、环境污染或食物摄入等途径进入人体 砷：肺癌、皮肤癌 铬：肺癌 镍：肺癌、鼻腔癌 镉：前列腺癌、肺癌、乳腺癌,23,（二）化学致癌物作用机制,终致癌物易与核酸和蛋白质等细胞生物大分子发生共价结合、形成加合物或交联分子而造成损伤,24,1、DNA损伤 DNA加合物的形成 鸟嘌呤是最常见受到攻击的部位 DNA损伤还可发生在DNA分子的磷酸核糖骨架上,25,和癌基因和抑癌基因的作用（见后） 诱导表观遗传学改变 DNA甲基化、组蛋白转录后修饰（即组蛋白甲基化，乙酰化，磷酸化和ATP依赖性的染色质结构修饰）,26,DNA修复与化学致癌,27,2、蛋白质加合物的形成 化学致癌物与蛋白质的结合是其转

9、运所必需的，使致癌物更易接近细胞内的遗传物质 胞浆蛋白的改变可以影响细胞核内遗传物质的活性 某些蛋白质，特别是核蛋白在细胞的生长、增殖和分化的调控方面起重要作用 参与形成加合物的蛋白质：血红蛋白，血清白蛋白，组蛋白,28,二、物理致癌因素,主要为辐射（电离辐射、非电离辐射） 特点： 致癌的潜伏期很长；癌的发病率较低 接触或暴露的时间、频率和剂量与癌症发生风险有关 致癌原因比较明确，防护措施容易收效,29,（一）物理致癌因素的种类,电离辐射 包括粒子、粒子、质子、中子、X射线、射线等、 核工业系统、农业照射、医学诊断治疗等,30,非电离辐射 紫外线（ultraviolet，UV） 近紫外线UVA

10、，远紫外线UVB 皮肤癌 大气臭氧层的破坏日益加重是主要原因 长期的热辐射 电磁场,异物 纤维性（如石棉纤维、玻璃纤维）-肺癌或胸膜间皮瘤 非纤维性（如金属粉末、晶体硅等） 机械性刺激,32,（二）物理致癌机制,33,三、生物致癌因素,病毒 真菌及其产物 寄生虫及其产物,34,1、DNA肿瘤病毒 Epstein-Bar病毒（EBV） 伯基特（ Burkitts ）淋巴瘤、鼻咽癌、免疫缺陷患者（如HIV感染患者）中的B-细胞淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkins disease) 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）

11、人原发性肝细胞癌 人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV） HPV-6和HPV-11：生殖道和喉等部位的乳头状瘤 HPV16、18：宫颈原位癌和浸润癌、皮肤癌、喉乳头状瘤,（一）病毒感染,35,DNA肿瘤病毒的致癌机制 大多数DNA肿瘤病毒没有细胞同源基因 病毒基因整合到宿主的DNA中并且作为细胞的基因加以表达，产生的转化蛋白（具有活化细胞癌基因、灭活抑癌基因、或影响细胞信号转导而发挥致癌作用）,36,2、RNA肿瘤病毒 人T细胞白血病病毒-1（human T cell leukemia virus-1，HTLV-1）和人T细胞白血病病毒-2（HTLV-2） 成人T

12、细胞白血病（adult T cell leukemia，ATL） 能通过输血、性接触、胎盘和哺乳、共用针头等途径传播 HTLV的感染有比较明显的家庭聚集现象 艾滋病病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV ） Kaposis肉瘤和非霍奇金淋巴瘤,37,RNA肿瘤病毒的致癌机制 急性转化病毒：本身含癌基因。病毒感染细胞后，以病毒RNA为模板在逆转录酶(reverse transcriptase)催化下合成DNA，然后整合到宿主DNA中并表达，导致细胞转化 慢性转化病毒：本身不含癌基因。逆转录后插入宿主细胞DNA的原癌基因附近，引起原癌基因激活和过度表达，使宿主细胞转

13、化,38,幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP） 胃粘膜相关性淋巴瘤 胃腺癌 寄生虫 非洲疟原虫：非洲伯基特淋巴瘤 埃及血吸虫：膀胱癌 真菌 黄曲霉毒素 杂色曲霉素,（二）其他生物致癌因素,39,四、机体因素,1、遗传因素 肿瘤发生具有家族聚集性 肿瘤遗传易感性（tumor genetic susceptibility）：指由于存在某种遗传变异，包括生殖细胞突变（germline mutation）或基因多态性改变（polymorphic variant）的个体，在相同条件下更易发生肿瘤的倾向性 肿瘤遗传易感性由肿瘤易感基因（tumor susceptibility gen

14、e）决定,40,2、免疫因素 3、内分泌和代谢因素 雌激素与乳腺癌、子宫内膜癌有关 雄激素与前列腺癌有关 超重或肥胖增加了肿瘤发生率及死亡率 3、精神神经因素,41,第四节 肿瘤发生的分子机制,癌基因激活或过度表达 抑癌基因失活或丢失 DNA修复基因缺失或功能丧失 代谢酶基因多态性 表观遗传调控,42,一、癌基因（oncogene）,（一）癌基因的定义和种类 定义：存在于细胞或病毒基因组中的一类在一定条件下能使正常细胞发生恶性转化的核苷酸序列 种类 细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc） 病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）,43,1、细胞癌基因（cel

15、lular oncogene，c-onc） 是细胞中固有的正常基因，不仅没有致癌作用，其产物是正常细胞增殖、分化、以及死亡等过程的调控蛋白，是个体发育、组织再生及创伤愈合等所必需 只有在外界因素如化学致癌物、射线、病毒等作用下，原癌基因发生改变才成为具有致癌性的癌基因 又称为原癌基因（protooncogene，proto-onc）,44,2、病毒癌基因（viral oncogene，v-onc） RNA病毒癌基因：逆转录病毒从宿主细胞基因组中获得的，并经过拼接、截断和复杂重组而整合于病毒基因组中的具有致癌作用的一段序列 DNA病毒癌基因并不一定在细胞基因组中有同源类似物，其引起细胞转化的作用

16、机制与RNA病毒癌基因不同,45,禽肉瘤病毒基因组结构,46,47,（二）原癌基因的分类和生理功能,48,细胞外生长因子,跨膜的生长因子受体,细胞内信号传导体,核内转录因子,49,1、基因突变（gene mutation ） 如碱基置换、缺失、插入等,（三）原癌基因活化的机制,50,最典型的是各种ras基因的点突变激活,51,2、染色体易位（translocation） 原癌基因表达失控： 原癌基因与另一基因形成融合基因，产生融合蛋白,52,原癌基因表达失控：如t（8：14）易位使c-myc表达失控 产生融合蛋白：如t(9:22)易位，产生一个致癌的p210蛋白,53,3、基因扩增 （ampl

17、ification） 基因拷贝数增加:如：c-myc、ras、raf-1、N-myc 伴有染色体结构异常：如双微体（double minutes，DMs）和染色体均染区（homogenously staining regions，HSRs）,54,4、DNA低去甲基化（ DNA hypo/demethylation ） DNA甲基化与基因表达成反比 ：如H-ras、c-myc大量表达,5区的CpG岛,55,5、病毒激活 某些不含v-onc的弱转化逆转录病毒，在整合到宿主基因组时，病毒基因组所携带的LTR（含较强的启动子和增强子）插入到原癌基因附近,冗长末端重复序列（long terminal

18、repeat，LTR）,56,（四）几个重要细胞癌基因,57,二、抑癌基因（tumor suppressor gene）,（一）抑癌基因的概念 抑癌基因，是细胞内正常基因，其产物在细胞增殖及分化过程中起着重要的负调控作用,58,（二）抑癌基因的功能,作为转录因子或细胞周期调控因子，抑制细胞增殖、促进细胞分化 参与DNA损伤修复、维持DNA遗传稳定性 产物位于细胞膜，行使细胞粘附分子样功能 产物与细胞骨架蛋白相连，参与细胞运动和信号转导 编码GTP酶活化蛋白或磷酸酶，降低癌基因产物活性,59,1、点突变 P53基因的点突变存在于50以上的肿瘤 突变热点（hot-spot）：不同类型的肿瘤有其特定

19、的突变点 突变的抑癌基因半衰期更长 两种突变方式：纯合突变、显性负突变,（三）抑癌基因的失活机制,60,2、等位基因丢失（allelic loss） 纯合性丢失（loss of homozygosity）：两个等位基因均发生丢失 杂合性丢失（loss of heterozygosity）：呈杂合状态的基因位点上一个等位基因位点的丢失,61,3、与癌基因产物的结合 4、高甲基化,62,（四）几种重要的抑癌基因,63,视网膜母细胞瘤蛋白（Retinoblastoma protein，Rb) 抑制E2F的转录活性 主要表现为等位基因丢失和突变失活 儿童视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、膀胱癌、软组织肉瘤、小细

20、胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、以及卵巢癌等多种肿瘤,64,P53基因 生理功能：DNA损伤时，导致G1期阻滞，以有利于基因修复；DNA损伤无法修复时，P53能促进细胞凋亡,65,导致P53蛋白结构和功能改变的主要机制 基因突变（含生殖细胞突变） 等位基因丢失 高甲基化 细胞癌基因产物（如MDM2）和病毒癌基因产物（如HPV的E6及腺病毒的E1B）与之结合等,66,DNA损伤的后果 DNA损伤修复过程 DNA损伤的感受、信号的传递、损伤的修复、以及终止四个步骤,三、DNA修复基因,67,（一）DNA损伤类型,碱基损伤 包括碱基转换、颠换、缺失、插入、烷化及碱基脱落等 主要由化学致癌物引起，紫

21、外线引起的嘧啶二聚体和DNA交联也属此类 染色体结构异常 包括DNA单链断裂（SSB）和DNA双链断裂（DSB） 可由电离辐射（X线和放射性同位素）以及亚硝胺类等化学物质引起,68,（二）DNA修复类型,切除修复：包括碱基切除修复（base excision repair，BER）和核苷酸切除修复（nucleotide excision repair，NER） 错配修复 链断裂修复：包括同源重组修复（homologous recombination repair，HR）和非同源末端连接（non-homologous end joining，NHEJ） 其它DNA修复系统：如光复活修复、跨损伤修

22、复,69,（三）DNA修复基因与肿瘤易感性,切除修复基因（excision repair cross complementing，ERCC） 包括ERCC18等成员 参与了核苷酸切除修复通路（NER） 着色性干皮病（xeroderma pigmentosa，XP）,70,核苷酸切除修复通路（NER）,71,错配修复基因（Mismatch repair，MMR） 错配修复的主要参与者 已克隆了人MMR基因10余个 MSH2和MLH1突变占所有检测到突变的90 %以上 遗传性非息肉性结肠癌,72,乳癌遗传相关基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA） 维持

23、基因组稳定性，特别是在DNA双链断裂的同源重组修复（HR）和非同源末端连接（NHEJ）中具有重要作用 家族性乳腺癌和卵巢癌,73,四、代谢酶基因,间接致癌物的代谢转化,化学致癌物,机体,相反应 （phase reaction）,相反应 （phase reaction）,氧化反应 （oxidation）,还原反应 （reduction）,水解反应 (hydrolysis）,与谷胱甘肽结合,与葡萄糖醛酸结合,与硫酸结合,74,I相代谢酶 细胞色素P450（cytochrome P450, CYP450s） II相代谢酶 环氧物水解酶 谷胱甘肽转硫酶 N-乙酰基转移酶 硫转移酶 UDP-葡萄糖醛酸基

24、转移酶,75,微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应类型 羟化反应 脱烷基反应 环氧化反应 脱硫反应 脱卤反应 醇氧化反应 脱氨反应,76,第三节肿瘤侵袭与转移,77,侵袭(invasion)是指恶性肿瘤细胞侵犯和破坏周围正常组织的生长方式，是恶性肿瘤细胞转移的基础 转移(metastasis)是指恶性肿瘤细胞脱离原发部位，侵入淋巴管、血管或体腔等，迁移到远处特定组织器官中继续增殖生长，并形成与原发肿瘤性质相同的转移瘤的全过程,78,一、肿瘤侵袭与转移的基本过程,癌细胞脱离原发灶 穿过基底膜和间质侵袭局部组织 进入淋巴管或血管转移 在远处器官组织生长形成转移癌,79,二、肿瘤侵袭与转移的相关机制,

25、肿瘤侵袭过程中细胞粘附分子的改变 细胞外基质的降解促进了肿瘤的转移 细胞运动因子增强肿瘤的转移 蛋白激酶系统促进肿瘤的转移,80,细胞外基质（ （extracellular matrix，ECM） 蛋白聚糖（proteoglycan） 结构蛋白：胶原和弹性蛋白（elastin） 粘着蛋白：纤粘连蛋白（fibronectin）和层粘联蛋白（laminin）,81,细胞粘附分子(cell adhesion molecules，CAMs) 由细胞合成并分布于细胞表面或分泌至细胞外基质（ECM），可介导细胞之间以及细胞与ECM之间选择性粘附的一类蛋白分子,（一）肿瘤侵袭过程中细胞粘附分子的改变,82,

26、钙粘素（cadherins）：E-钙粘素介导上皮恶性肿瘤发生淋巴结转移 免疫球蛋白超家族（Ig-superfamily）：参与细胞间粘附反应 选择素（selectins）：识别相应的寡糖基团，介导肿瘤细胞与白细胞（ L ）、血小板（ P ）及血管内皮（E）间的粘附 整合素（integrins）：介导细胞与ECM间选择性粘附,83,CD44 分布在血液细胞和上皮细胞的跨膜糖蛋白分子，是ECM中的透明质酸及其它一些糖蛋白在细胞膜上的受体 参与细胞之间以及细胞与ECM之间的特异性粘附过程,84,（二）细胞外基质的降解促进了肿瘤的转移,基质金属蛋白酶类（matrix metallo proteinases，MMPs） 食管癌和胰腺癌主要含有MMP1、MMP2和MMP3 MMP-9在胃癌及肠癌等很多恶性肿瘤中均高表达,85,纤维蛋白溶酶原激活因子（plasminogen activator，PA） 尿激酶型（uPA）比组织型（tPA）更为重要,86,（三）细胞运动因子